1、,药物化学,第五章 抗精神失常药物和神经退行性疾病治疗药物,antipsychotic drugs and treatmentforneurodegenerativediseases,学习目标,掌握抗精神病药的主要类型，吩噻嗪类药物的构效关系；抗精神病药物氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氯普塞吨、舒必利、氯氮平、洛沙平、氟哌啶醇、奥氮平的结构、性质、药理作用；抗抑郁药的主要类型，丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀的结构及药理作用。熟悉丁酰苯类药物和三环类抗抑郁药的构效关系；西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀的结构及药理作用；抗老年痴呆临床主要使用药物和作用机制。多奈哌齐的结构性质和主要用途。抗帕金森病药的分
2、类，左旋多巴、罗匹尼罗，苄丝肼，卡别多巴的结构、性质和药理作用。,精神失常（psychiatric disorders）,精神失常由多种原因引起的以精神活动障碍为特征的一类疾病治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药。根据药物的适应证可分为抗精神病药物（antipsychotic drugs）、抗抑郁药物（antidepressant drugs）、抗躁狂药物（antimanic drugs）、抗焦虑药物（antianxiety drugs）。神经退行性疾病也是精神失常的一种主要形式，包括阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD） 和帕金森病（Parkinsons disease，
3、PD）。,第一节 抗精神病药物,抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症（schizophrenia），也称抗精神分裂症药。特点：对精神活动具有较强的选择性抑制作用，在不影响意识清醒的条件下，能有效地控制精神病人激动、敌意、好斗、以及改善妄想、幻想、思维或者错觉错乱，使患者适应社会生活。,抗精神病药物分类,化学结构分为六类：吩噻嗪类：硫杂蒽类：丁酰苯类：苯甲酰胺类：二苯并二氮zaozi001类：其他类药物,一、吩噻嗪类抗精神病药物,氯丙嗪（chlorpromazine）是第一个用于 治疗 精神分裂症的药物，它是在抗组胺药异丙嗪（promethazine）的构效关系研究过程中发现得到的，是吩噻嗪类抗精
4、神病药物的典型代表。,吩噻嗪类结构 盐酸氯丙嗪,吩噻嗪类理化性质,本类药物母核吩噻嗪环极易被氧化剂氧化变色，并随着取代基不同，所显颜色会有所差异。此性质可用于本类药物的鉴别。,部分病人用药后，在强光照射下发生严重的光化毒反应，如皮肤产生红疹。由于吩噻嗪在光照下分解，发生氧化反应，产生的自由基与体内的蛋白质结合引发过敏反应。因此，服用本类药物的病人减少户外活动，避免阳光直接照射。,光化毒反应,吩噻嗪类作用机制,主要通过与多巴胺竞争多巴胺受体从而阻断了中脑-皮质通路和中脑-边缘通路起到抗精神病作用。1964年 Cordon等提出多巴胺受体由ABC三部分组成：,口服易吸收，不规则，个体差异大，吸收速
5、度受胃内食物的影响。肌内注射的生物利用度是口服的410倍。脂溶性高，易透过血脑屏障，脑内浓度为血浆浓度的10倍血浆蛋白结合率为90%以上，半衰期约为1020小时。主要代谢在肝脏经微粒体代谢酶氧化，代谢过程较为复杂 可检测到的代谢物至少有几十种以上，其中某些具有生物活性。原药及其代谢物主要分布在脑内，也可以通过胎盘屏障进入胎血循环。,吩噻嗪类体内吸收和代谢,吩噻嗪类构效关系,盐酸氯丙嗪（chlorpromazine hydrochloride）,化学名为N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐（2-chloro-N,N-dimethyl-10H- phenothiazine-10
6、-propanamine hydrochloride），又名冬眠灵（wintermine）。本品为白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有引湿性。极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。mp.194198，游离碱pKa 9.3 。,盐酸氯丙嗪理化性质,白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有引湿性。极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。游离碱pKa 9.3 。mp.194198，水溶液遇硝酸溶液被氧化显红色，渐变为淡黄色。,盐酸氯丙嗪理化性质,本品注射液在日光作用下变质：pH往往下降。在空气或日光中放置，渐变为红棕色。 因为分子中的吩噻嗪母核极易被氧化。防止其氧化变质措施：
7、制备本品注射液时，加入抗氧化剂均可阻止变色。 对氢醌、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠（保险粉） Vc,作用机制和体内代谢过程吩噻嗪类一致,作用机制,具有镇静、抗精神病、镇吐、降低体温；-肾上腺素能受体及M-胆碱能受体阻断、抗组织胺、影响内分泌等作用；临床用于控制精神分裂症或其它精神病的躁动、紧张不安、幻觉、妄想等症状；治疗各种原因引起的呕吐；亦用于低温麻醉及人工冬眠；与镇痛药合用治疗癌症晚期病人的剧痛。,盐酸氯丙嗪药理作用,会引起结节-漏斗通路和黑质-纹状体通路的阻断，导致内分泌作用血液中的催乳素增高，促皮质素减少，垂体生长素减少以及锥体外系综合症导致的运动不能、静坐不能、肌肉张力障碍等问题。同时阻
8、断受体和M受体，引起体位性低血压、体温下降和口干、便秘、视力模糊等不良反应。本品药后应静卧12小时，血压过低者可静脉滴注去甲肾上腺素，禁用肾上腺素。长期大量应用本品可出现锥体外系反应和内分泌紊乱等。,盐酸氯丙嗪不良反应,根据生物电子等排原理，用碳原子替换吩噻嗪母核上的10位氮原子，并通过双键与碱性侧链相连，得到硫杂蒽类抗精神病药物。药物的特点：是分子结构中存在双键；有顺式（Z）和反式（E）两种异构体；顺式的作用比反式强7倍，可能是顺式异构体与多巴胺分子有较好的重叠所致。,二、硫杂蒽类抗精神病药物,氯普噻吨(chlorprothixene) 替沃噻吨(thiochizene),常用的硫杂蒽类抗精
9、神病药物,用于精神分裂症、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症。口服13小时达血药峰值。肌注后作用时间12小时以上。在肝内代谢，半衰期约为30小时，大部分经肾脏排泄。,用于急慢性精神分裂症的淡漠、孤独、主动性减退等症状。也用于焦虑性神经官能症。尚有镇吐及轻微的降压和解痉作用。,珠氯噻醇(zuclopenthixol) 氟哌噻吨(flupenthixol),硫杂蒽类抗精神病药,用于有焦虑和幻觉症状的精神病、青春期痴呆、躁狂及焦虑周期性精神病。口服后36小时达血药峰值，绝对生物利用度为25，在肝、肺、肠、肾中浓度高，在大脑浓度低，半衰期为20小时，在肝脏代谢 。,作用比氯普噻吨强48倍，镇静作用较弱，
10、具有抗焦虑、抗抑郁作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。禁用于躁狂症病人 。,特点：具有吗啡样活性外，还具有氯丙嗪样的作用。为了消除吗啡样活性，同时提高氯丙嗪样的作用，进行了一系列的结构改造，发现具有较强抗精神病作用的丁酰苯类。氟哌啶醇（haloperidol）是本类最早应用于临床的药物。,三、丁酰苯类抗精神病药,丁酰苯类构效关系,化学名为1-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮 （4- 4-(4-chlorophenyl)- 4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone），又名
11、氟哌啶苯，卤吡醇。本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。溶于氯仿，略溶于乙醇，微溶于乙醚，几乎不溶于水。mp.149153，pKa 8.3。,氟哌啶醇（haloperidol）,室温避光条件下稳定，受光照射颜色加深。105干燥时，发生部分降解，可能是脱水产物。氟哌啶醇可与乳糖中的杂质5-羟甲基-2-糠醛发生反应，影响其片剂的稳定性。片剂处方中避免使用乳糖。,氟哌啶醇理化性质,本品的抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体及促进脑内多巴胺的转化有关。对外周自主神经系统无明显作用，抗肾上腺素作用较弱，无抗组胺作用。,氟哌啶醇药理作用,口服吸收快，血浆蛋白结合率约92%，有首过效应，生物利用度为40%
12、70%，口服2-6小时血药浓度达峰值，半衰期为21小时。在肝脏内广泛被代谢，仅1%的药物以原形由尿排出。主要代谢途径由CYP3A4催化发生羰基还原反应、氧化性N-脱烷基反应、脱水反应、羟基与葡萄糖醛酸结合反应等，活性代谢物为羰基还原反应所产生的代谢物。,氟哌啶醇吸收与代谢,主要用途：用于精神分裂症、焦虑性神经官能症、呕吐及顽固性呃逆等。与哌替啶(pethidine)合用可增强其镇痛作用。不良反应：锥体外系反应较常见，有致畸作用用药注意：剂量个体化，长期用药者应注意观察迟发性运动障碍的早期症状，禁止突然停药，以免出现迟发性运动障碍。 本品可致畸，并可从乳汁中分泌，孕妇及哺乳期妇女禁用。,氟哌啶醇
13、主要用途,对丁酰苯类抗精神病药物的结构改造过程中得到二苯丁基哌啶类抗精神病药物该类药物特点：对位有氟原子取代的苯基替换丁酰苯类分子结构中的酮基部分。可阻断多巴胺受体又可拮抗钙离子通道。为长效抗精神病药物，适用于各种精神分裂症，对急性、慢性、幻觉、妄想等症状，疗效较好 。,二苯丁基哌啶类,二苯丁基哌啶类抗精神病药,匹莫齐特pimozide 氟斯必林fluspirilene 五氟利多penfluridol,对急性精神分裂有效。口服后一半被吸收，有明显的首过代谢。.,本品用于治疗各种精神分裂症。口服吸收缓慢，2472小时达血药峰值。吸收后贮存于脂肪组织，释放缓慢，逐渐透入脑组织。,本品为微晶悬浮注射
14、剂，注射后可维持一周，1-10mg/周。,在对局麻药普鲁卡因胺的结构改造中发现了苯甲酰胺类抗精神病药物。该类药物可选择性地阻断多巴胺受体，具有作用强而副作用小的优点，可用于精神分裂症和顽固性呕吐的对症治疗。,四、苯甲酰胺类药物,舒必利sulpiride 硫必利tiapride 瑞莫必利remoxipride 奈莫必利nemonapride,常用的苯甲酰胺类抗精神病药物,用于精神分裂症紧张型和偏执型。,用于治疗舞蹈病、抽动-秽语综合症、老年性精神病、急慢性酒精中毒等。,用于急、慢性精神分裂症和以妄想、幻觉和思维紊乱为主要症状的其他精神病。,能改善幻觉和妄想等症状，作用与氟哌啶醇相似，比氯丙嗪强。
15、,抗精神病药物的毒副作用： 锥体外系反应和迟发性运动障碍等。氯氮平（clozapine）具有较好的抗精神病作用，且锥体外系反应及迟发性运动障碍等毒副作用较轻，表明抗精神病作用与锥体外系副作用是可以分开的。氯氮平作用机制与经典的抗精神病药物不同。在氯氮平的启示下发现了非典型的二苯并二氮zaozi001类抗精神病药物。,五、二苯并二氮zaozi001类药物,非典型的其他抗精神病药物特点：对5-HT2及多巴胺DA2受体有拮抗的作用，疗效高，没有或者较少的锥体外系反应，迟发性运动障碍等毒副作用较轻。,六、其他类药物,利培酮risperidone 阿立哌唑aripiprazole 齐拉西酮ziprasi
16、done,代表药物,用于急性和慢性精神分裂症。代谢物9-羟基-利培酮作用与本品相似。,第三代非典型抗精神病药物，用于精神分裂症。,为非典型抗精神病药，结构与吩噻嗪类或丁酞苯类不同。能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。,主要临床特征：情绪异常低落，与正常情绪低落的区别在于程度和性质上超过正常的界限，常有强烈的自杀倾向，也伴随有自主神经和躯体症状。,第二节 抗抑郁药物,去甲肾上腺素再摄取抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，单胺氧化酶抑制剂，5-羟色胺与去甲肾上腺素重摄取抑制剂等。,抗抑郁药分类,三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressants，TCAs）结构特点：具有一
17、个二苯并氮杂zaozi001母环和一个具有叔胺或仲胺的碱性侧链。主要作用机制：通过选择性抑制中枢神经突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强中枢神经系统去甲肾上腺素的功能，从而起到抗抑郁的作用。,去甲肾上腺素再摄取抑制剂,去甲肾上腺素再摄取抑制剂,第二节 抗抑郁药物,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,单胺氧化酶抑制剂,5-羟色胺与去甲肾上腺素重摄取抑制剂,去甲肾上腺素再摄取抑制剂（noradrenaline-reuptake inhibitors）多为三环类化合物，或称三环类抗抑郁药特点：具有一个二苯并氮杂zaozi001母环和一个具有叔胺或仲胺的碱性侧链。通过选择性抑制中枢神经突触前膜对去甲肾上腺素
18、的再摄取，增强中枢神经系统去甲肾上腺素的功能，从而起到抗抑郁的作用。,一、去甲肾上腺素再摄取抑制剂,氯米帕明 (clomipramine) 曲米帕明(trimipramine) 阿米替林(amitriptyline) 阿莫沙平(amoxapine),常用的三环类抗抑郁药物,三环类药物构效关系,盐酸丙咪嗪（imipramine hydrochloride）,化学名N,N-二甲基-10,11-二氢-3-氯-5H-二苯并b,f氮杂zaozi001-5-丙胺盐酸盐 。白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，mp.170175。易溶于水、乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚。其游离碱的pKa为9.5。遇光渐变色，应避光贮存
19、。,盐酸丙咪嗪代谢及药理作用,易从胃肠道吸收，在肝脏中代谢，经去甲基生成主要的活性代谢产物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪可进一步发生氧化代谢生成2-羟基代谢物而失活，最后与葡萄糖醛酸结合经尿排出体外。治疗血药浓度95ng/ml，半衰期为620小时，70%代谢物由尿排出，22%由粪便排泄。,本品用于内源性抑郁症、反应性抑郁症及更年期抑郁症，尤以情感性障碍抑郁症疗效显著。使用本品治疗初期可能出现抗胆碱能反应，如多汗、口干、视物模糊、排尿困难和便秘等。常见中枢神经系统不良反应为嗜睡、震颤、眩晕，可发生体位性低血压 。,盐酸丙咪嗪药理作用,一般认为，神经症病因是由于大脑神经递质在神经突触间的浓度相对或
20、绝对不足，导致整体精神活动和心理功能的全面性低下状态。丙咪嗪是通过抑制中枢神经对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再吸收治疗抑郁症。但随着科学研究的深入，对抑郁症提出了新的生理病因机制。2007年自然首度揭示了强迫、焦虑和压抑的生理机制，指出“皮质纹状体丘脑皮质回路”出现信息传导不畅是神经症的病理原因，神经回路学说也得到进一步验证，指出抑郁症是心灵呼吸的哮喘症，以此原理开发的思维自助方法，为神经症患者摆脱药物依赖不再复发提供了参考。,知识链接抑郁症生理病因新机制,二、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,特点：可选择性抑制突触前膜5-HT的再摄取，提高突触间隙中5-HT的浓度从而起到抗抑郁的作用，为第二代的抗
21、抑郁药。对5-HT再摄取的抑制作用选择性强，对去甲肾上腺素、多巴胺、组胺及胆碱能神经影响较小，口服吸收良好，生物利用度高，耐受性好，疗效与三环类抗抑郁药相当，不良反应较少。,公交车司机李某，28岁， 因工作长期精神紧张而患抑郁症。他常用苯海拉明和地匹福林（dipivefrine）滴眼治疗青光眼，血压偏高，但并未用药治疗。现有4个抗抑郁的药物：地昔帕明，氟西汀，苯乙肼，阿米替林。请为病人从中推荐一个药物并说明理由。,案 例,氟西汀能选择性抑制5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。不影响胆碱受体，组胺受体或肾上腺素受体功能，副作用较轻，适用于大多数抑郁患者。地昔帕明是丙咪
22、嗪的脱甲基代谢物，是肾上腺素的前药，因患者使用地匹福林治疗青光眼，选用此药有可能干扰地匹福林的作用。苯乙肼属单胺氧化酶抑制剂，可能会对拟肾上腺素的地匹福林的代谢有影响。阿米替林的情况与地昔帕明类似。,分 析,第三节 抗阿尔茨海默病药物,又称为早老性痴呆，是一种神经退行性疾病。1907年德国神经病理学家Alois Alzheimer首先对其进行描述。,阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）,病理特征：在大脑皮层和海马区出现-淀粉样蛋白(-amyloid protein，A)聚集形成的老年斑(SP)，Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（NFT）以及脑皮层和海马区神经细胞减少
23、。临床特征：隐袭起病，进行性智能衰退、言语障碍和行为异常，并伴有幻觉及/或妄想、易激惹，多伴有人格改变。,AD主要病理特征和临床特征,AD发病的相关假说,A级联假说胆碱能损伤假说胆固醇变化假说自由基损伤假说钙离子通道受损假说炎症反应假说线粒体机能障碍假说细胞凋亡假说等。,药物学家J.Gril和J.Cummings 把AD的药物治疗靶标分为两组：一组是针对症状治疗的药物靶标，包括以神经递质为基础的胆碱酯酶、烟碱、毒蕈碱、-氨基丁酸、天冬氨酸、血清素（5-HT1A , 5-HT4和5-HT6 ）和组胺H3受体，还有其他的类磷酸酯酶和PPAR-受体；另一组是用于改善疾病的靶标与A、tau蛋白和神经保
24、护作用密切相关。,药物治疗AD靶标,根据作用机制分类：乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制A生成的药物抑制A聚集的药物具有神经保护和促进大脑功能恢复的药物,抗AD药物分类,知识链接胆碱能假说,胆碱能假说：在大脑基底的胆碱能神经元功能退化和大脑皮层及其他区域相关胆碱能神经传递的丢失是造成AD病人的认知功能障碍的主要原因。,AChEI基于AD胆碱能缺乏的发病机制研发的药理作用：阻止ACh与AChE的结合，从而提高脑内乙酰胆碱的含量，恢复胆碱能神经传导，从而提高患者学习记忆能力和认知水平。他克林(tacrine)是第一个被批准用于治疗AD的AChEI.这些药物只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。,一、乙酰胆碱酯酶抑制
25、剂AChEI,第一代AChEI,毒扁豆碱physostigmine 他克林 tacrine 阿米利定 Amiridine,抑制AChE和BuChE。毒性小，有良好的耐受性，主要治疗中度AD。,可阻滞K+和Na+通道，有毒蕈碱样拟胆碱作用。提高AD患者20%30%的记忆和认知能力延缓病情发展，但有严重的肝中毒。,作用与他克林相同，不同的是肝中毒不明显，可用于长期治疗。,第二代AChEI,加兰他敏Galantamine卡巴拉汀rivastigmine 石杉碱甲huperzine A,作用同多奈哌齐。,高效可逆的竞争性AChEI，抑制活性和选择性比他克林高，毒性低。易通过血脑屏障，有效时间长，安全系
26、数高，有明显促进学习记忆作用，能改善或保护脑缺氧、抽搐产生的记忆损害。,作用同多奈哌齐。,AChEI只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。AChEI除了传统的抗胆碱酯酶作用外，它还可以通过增强认知功能，补偿中枢神经系统的胆碱功能减退。这些药物可以影响AD病人脑中的A过程，并与AChE抑制引起的胆碱能受体的额外激活有关联。,AChEI的作用特点,盐酸多奈哌齐（donepezil hydrochroloride）,2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-1-（苯甲基）-4-哌啶基甲基-1H-茚-1-酮盐酸盐 白色结晶性粉末，无臭，溶于水，极易溶于水和乙酸。mp.211212（分解）,口服吸收好，大约34小时
27、后达到最高血浆浓度。血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比。消除半衰期约70小时，多次每日单剂量给药将缓慢达到稳态。约95%与人血浆蛋白结合。,多奈哌齐吸收,30%以原形由尿排泄，其他由CYP450代谢为多种代谢物：11%的6-O-去甲基多奈哌齐（唯一的活性代谢产物），9%的N-氧化物，7%的5-O-去甲基多奈哌齐和3%的5-O-去甲基葡萄糖醛酸结合物。,多奈哌齐代谢,用于轻度或中度AD的治疗，对血管性痴呆也有效，具有改善患者认知功能和精神状态，延缓病情的发展，保持脑功能等活性的作用。不良反应：主要表现为恶心、呕吐、腹泻、头晕、失眠、肌肉痉挛、疲乏等。多数不良反应是短暂、轻微和一过性的。,多奈哌
28、齐药理作用,二、抑制A生成的药物,A是一种小肽，相对分子质量约4.2 kD，由3943个氨基酸残基组成，,知识链接A的生成途径,A由APP经分泌酶剪切而成。APP在分泌酶作用下以两种不同的途径裂解：在正常情况下，大多数APP经-分泌酶作用生成一种大的、可溶解APPs片段。余下的C端片段在分泌酶作用下裂解为小的片段；A是由-分泌酶裂解APP的A区的N端，然后-分泌酶裂解跨膜区，由此产生A。A自身聚集能力很强，很容易聚集形成可溶性的寡聚体，最后发展成不可溶的纤维样蛋白，最终导致神经元病变，导致AD。,知识链接A级联假说,-分泌酶激动剂、-分泌酶抑制剂-分泌酶抑制剂,抑制A的生成的药物,他汀类药物（
29、statins）、雌二醇（estradiol）、睾酮（testosterone）、胰岛素（insulin）、钙调蛋白（calmodulin）等。,一、-分泌酶激动剂,三、抑制A聚集的药物,。,抑制A聚集的药物,具有神经保护和认知刺激活性的药物，主要是通过对中枢神经系统中神经营养的刺激而产生作用.,四、 具有神经保护和促进大脑功能恢复的药物,丙戊茶碱Propentofyline 胞磷胆碱Citicoline 吡拉西坦piracetam 奥拉西坦oxiracetam,脑代谢调节药，具有广谱的神经保护和认知刺激效应。,用于与脑血管病、头部创伤、中风等有关的神经变性障碍。通过神经营养效应改善记忆。,直
30、接作用于大脑皮质抗脑内缺氧，具有激活、保护和修复神经细胞。老年性痴呆，儿童智力低下等。,可促进磷酰乙醇胺和磷酰胆碱的合成，促进脑代谢。,帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤性麻痹，是中枢神经系统锥体外系功能障碍引起的一种慢性进行性疾病，是继AD之后的第二大神经退行性疾病。病理特征：黑质及黑质纹状体通路多巴胺能神经元进行性病变缺失和脑内出现小体，多巴胺合成减少，使纹状体内的多巴胺减少，抑制乙酰胆碱的功能降低，乙酰胆碱的功能亢进，引起一系列震颤麻痹的症状。主要临床特征：为肌肉强直或僵硬以及运动功能障碍，肌肉震颤。PD是中老年人的常见病，在60岁以上的老年人患病率约为1%，
31、且随年龄增长发病率呈上升趋势。,第四节 抗帕金森病药物,根据作用机制可分为五类：拟多巴胺药、外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）、多巴胺受体激动剂、多巴胺加强剂（单胺氧化酶（MAO）抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂）其他药物（抗胆碱药（anticholinergics）及抑制多巴胺的重摄取药物等）。,抗帕金森病药分类,可透过血脑屏障，代谢成为多巴胺，而发挥药理作用的药物。由于多巴胺的碱性较强，在体内生理pH条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入神经中枢，不能外源性直接供给DA。DA的前体药物左旋多巴（L-dopa），以分子形式透过血脑屏障，进入神经中枢后在多巴胺脱酸酶的作
32、用下释放DA。使纹状体内的多巴胺和乙酰胆碱的浓度趋于平衡，从而改善帕金森病患者的症状。,一、拟多巴胺药物 （dopamine analogs）,化学名为（-）-3-（3,4-二羟基苯基）-L-丙氨酸（(-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine），又名左旋多巴，L-dopa。为白色粉末或类白色结晶粉末，无臭无味，在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶，在稀酸中微溶。mp.284286。,左旋多巴 （levodopa）,口服迅速吸收，0.52小时血药浓度可达峰值，半衰期为13小时。在肝脏内代谢，大部分被代谢为多巴胺，代谢物有3,4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯
33、乙酸，还有小部分经羟化酶转化为去甲肾上腺素或肾上腺素，代谢物由肾脏排出,左旋多巴 吸收与代谢,起效慢，服药23周后才可见明显好转。对改善肌僵直的效果好，对缓解肌肉震颤的效果差；不良反应主要有恶心、呕吐等胃肠道反应，直立性低血压，异常的不随意运动，“开-关”现象等。本品的安全范围小，必须谨慎用药。在进入中枢前，有95%药物在肝、胃肠粘膜被外周的多巴胺脱羧酶代谢成多巴胺。由于DA在生理pH下以离子形式存在，因而不能透过BBB发挥作用，并且还会引起不良反应。为减少本品引起的不良反应，常与外周脱羧酶抑制剂合用。,左旋多巴药理作用,左旋多巴的前体药物，在十二指肠内可迅速水解为本品，避免本品吸收不稳定的缺
34、点，通过减少药物的剂量，减轻“开-关”现象。,左旋多巴乙酯（LDEE）,抑制中枢以外的L-dopa转化成为DA，使更多的L-dopa到达中枢再转化为DA发挥作用，缓解DA缺乏所致的PD。常用的外周多巴胺脱羧酶抑制剂:卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼（benserazide）心宁美(sinemet):卡比多巴与L-dopa的复方制剂（1:4或1:10）美多巴（madopar）:苄丝肼与L-dopa的复方制剂（1:4）为,二、外周多巴胺脱羧酶抑制剂,卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼（benserazide）心宁美(sinemet):卡比多巴与L-dopa的复方制剂（1:4或1:10）美
35、多巴（madopar）:苄丝肼与L-dopa的复方制剂（1:4）,常用的外周多巴胺脱羧酶抑制剂,多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists）与多巴胺神经元释放的多巴胺，或左旋多巴脱羧得到的多巴胺结合，发挥各种生理作用。多巴胺受体: D1和D2两个家族。D1受体位于突触后，D2受体位于突触前。,三、多巴胺受体激动剂,化学名为4-2-（二正丙氨基）乙基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐（4-2-(dipropylamino)ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride）临床常用其盐酸盐，为白色或淡黄色粉末。可溶于水（
36、133mg/ml）。mp.241243。,罗匹尼罗（ropinirole）,于1996年上市，新的非麦角类多巴胺受体激动剂，属于强效、选择性多巴胺D2受体激动剂。与第一代多巴胺受体激动剂不同，没有麦角林结构，主要对已出现“开-关”现象的患者进行辅助治疗。本品作用于纹状体内突触后受体，补偿多巴胺的不足，提高交感神经紧张性。,罗匹尼罗（ropinirole）,本品口服吸收迅速，1.5小时血药浓度达峰值，半衰期为6小时。存在首过效应，生物利用度约为50%。吸收后可迅速分布到组织中，还可迅速通过血脑屏障。血浆蛋白结合率低于40%。在体内无蓄积性，经尿排泄，轻中度肾功能不良者无须调整剂量。,罗匹尼罗吸收
37、,代谢物（1）和（2），去丙基物（2）可进一步代谢为酸类物质（3）。然后与葡萄糖醛酸结合。去丙基物（2）有多巴胺受体激动剂的活性，对D3受体的亲和力大于D2受体。（1）的活性较小，（3）无活性。,罗匹尼罗体内代谢,罗匹尼罗构效关系,用于治疗PD，治疗中度到重度的不宁腿（多动腿）综合症。既能改善运动徐缓、僵直和震颤，还能改善患者日常生活能力及抑郁情绪，减少长期使用L-dopa引起的并发症以及减轻患者现有的并发症。不良反应较轻，有梦幻、恶心、呕吐、消化不良、腹痛、头晕、嗜睡和直立性低血压。,罗匹尼罗 药理作用,除了本品以外，非麦角衍生物的多巴胺D2受体激动剂还有普拉克索（pramipexole）和
38、吡贝地尔（piribedil），这些药物的副作用较小，没有麦角衍生物的致肺纤维化作用，有望成为抗PD的一线药物。,其他药物,作用机制是减少脑内多巴胺的代谢，提高多巴胺水平。,四、单胺氧化酶抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂,司来吉兰(selegiline) 雷沙吉兰(rasagiline)恩他卡朋(entacapone) 托卡朋(tolcapone),常用的MAOI和COMTI,一些作用于中枢的抗胆碱药物、抗抑郁药抑制、多巴胺的重摄取药物，5-HTIA激动剂，腺苷受体拮抗剂，谷氨酸受体拮抗剂等也作为治疗PD的辅助药物。常用药物有：苯海索(Benzhexol ) 布地品(Budipine),五
39、、其他药物,阿米替林 (Amitriptyline) 沙立佐坦 (Sarizotan) 伊曲茶碱 (Istradefylline ) 金刚烷胺 (Amantadine),其他常用药物,PD患者，68岁，用L-dopa/卡比多巴进行治疗。但PD症状仍在加重，且BP 130/80，HR125，医生改用MAOI和维持原L-dopa/卡比多巴给药量进行综合治疗。据报道MAOI与L-dopa/联合疗法出现高血压症状，当给予患者司来吉兰与L-dopa/卡比多巴联合用药治疗，是否出现类似的反应，请解释。,案 例,一般的MAOI可在体内阻止DA的降解，增强药效，但可导致心率加快及高血压危象，不宜与L-dopa同用，需停用L-dopa2天后再使用。司来吉兰为选择性MAOI，可降低脑内DA的代谢，延长DA的有效时间，作为治疗PD的辅助药物与L-dopa合用，可增强和延长L-dopa/的疗效，降低L-dopa用量，减少外周副作用，消除长期单用L-dopa出现的“开-关”现象，明显减少PD的波动，与传统的非选择性MAOI不同，不会增加酪胺类物质的高血压反应。,分析,思考题,1.根据药物适应症分类，抗精神失常药可分为哪几类？各举一个药物。2.简述L-dopa治疗帕金森病的作用机制，临床上L-dopa常与苄丝肼或卡比多巴合用，为什么？3. 临床常用的抗阿尔茨海默病药物有哪几类?举例说明。,
