1、肿瘤化学治疗Cancer chemotherapy,纲要,化疗概述,概念：肿瘤化学治疗简称化疗，指的是用化学药物治疗肿瘤，以达到治愈或好转，或提高患者生存质量延长生存期目的一种方法。肿瘤的三大治疗手段之一。化疗优点：全身治疗缺点：局部治疗疗效远不如手术放疗。,化疗概述,近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。50年代通过动物筛选化疗药物发现了5FU、6TG、6MP、MTX、CTX等，化疗学有了发展。60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。大部分目前所用的抗癌药已发现，有急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈。70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。,化疗发展史,80年代研究
2、以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因，5%肿瘤患者可治愈。90年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高。21世纪靶向药物、纳米技术等应用，有望进一步提高疗效。,化疗发展史,可以根治的肿瘤（治愈率30%） 绒癌 睾丸肿瘤 何杰金淋巴瘤 淋巴瘤 横纹肌肉瘤 儿童急性白血病 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤可延长生存时间（治愈率30%） 急粒 成人急淋 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发骨髓瘤 慢粒慢淋,肿瘤内科治疗水平,综和治疗可提高疗效术后放化疗 乳癌 睾丸癌 大肠癌
3、 软组织肿瘤先化疗后手术 骨肉瘤 乳癌（3期） 肺癌（3A） 卵巢癌不能手术的先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸癌 卵巢癌放化疗同时进行 尤文氏瘤 肺癌,肿瘤内科治疗水平,化疗原理,细胞增殖周期与化疗作用,化疗最敏感时相为G1期末及S期，最不敏感时相为G1期及G2期；搏莱霉素除外，G2期敏感，S期不敏感。,细胞增殖周期与化疗作用,肿瘤增殖比率：增殖细胞群在肿瘤群中的百分率。生长迅速的肿瘤期增殖比率大，对抗肿瘤药物也比较敏感。倍增时间：肿瘤细胞增加一倍所需的时间。在肿瘤初期，肿瘤细胞群的生长呈指数式，即倍增时间短，随着肿瘤体积的增长，倍增时间逐渐延长。肿瘤负何。,化疗目的,化学治疗目的根治性化疗,根
4、治性化疗,适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准化疗方案足疗程，足剂量不要随意延长化疗间隔,辅助性化疗,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。术后尽早开始化疗应用标准方案乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体瘤等,新辅助化疗,手术或放射治疗前的化疗增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应应用标准方案适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤,姑息性化疗,晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量非根治性治疗，注意权衡化疗利弊非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌等,研究性化疗,开发新的细胞毒药物药提高剂量生物反应调节剂肿瘤血管生成抑制剂基
5、因治疗,化疗药物,化疗药物,细胞毒药物,抗肿瘤药物的分类及作用机制,抗肿瘤药物烷化剂,氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美发兰）亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸钠；马利兰三嗪类：氮烯咪胺乙烯亚胺类：噻替派,抗肿瘤药物烷化剂,具有或通过有活性的反应基团与核酸、蛋白质和小分子中富电子基团形成共价键，引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修复，细胞死亡，基因突变或致癌。作用于已形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性引起深而长的造血系统毒性是其特点。还可引起不育症，致癌。,抗肿瘤药物抗代谢类,叶酸拮抗剂：甲氨碟呤嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃
6、氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙胞苷类：阿糖胞苷，健择嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤,抗肿瘤药物抗代谢类,和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，S期细胞作用最大。对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用轻。,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素蒽琨环嵌入DNA碱基中，DNA单链或双链，产生自由基。对细胞周期都有作用，最强是S期和G2期。静脉给药，半衰期24-48小时，肝脏代谢，胆道排泄。,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性，阿霉素
7、累计剂量 达到550/M2时，充血性心力衰竭发生率1-4%。常用监测方法是心血池扫描或心脏B超 适应症；广谱抗肿瘤药物，用于白血病和 NHL、乳癌、SCLC等。,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素博莱霉素可以引起肺纤维化 丝裂霉素引起严重骨髓抑制,抗肿瘤药物植物碱类,长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，失碳长春花碱微管蛋白聚合抑制剂，使细胞分裂停止在中期。静脉注射， 半衰期20-30小时，胆道排泄。常见毒性：神经毒性和骨髓毒性， 适应症：ALL,睾丸肿瘤，NSCLC等,抗肿瘤药物植物碱类,鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙通过干扰拓扑异构酶II，使DNA断裂，有丝
8、分裂停止在中期多为静脉给药，口服吸收差异很大，40-50%由肾脏排出。主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，SCLC，难治性NHL,抗肿瘤药物植物碱类,紫杉类：紫杉醇，紫杉特尔紫杉类 阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂。药物代谢：静脉给药，半衰期7小时，副作用：骨髓抑制较轻，常见神经毒性，助溶剂引起过敏，需要预防性处理适应症：新型抗肿瘤药物，NSCLC，乳腺癌，卵巢癌,抗肿瘤药物植物碱类,喜树碱类：CPT-11，Topotecan拓扑异构酶I 抑制剂DNA合成和复制药物代谢：细胞内活化，99%经尿排泄， 药半衰期为30-75分钟副作用：CPT-11引起乙
9、酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心，呕吐适应症： CPT-11-肠癌； Topotecan-卵巢癌,抗肿瘤药物杂类,铂类：顺铂，卡铂，乐铂，草酸铂作用机制与烷化剂相同，顺铂带有双功能活性基团，与DNA交叉连接，干扰DNA的修复和转录。细胞周期非特异性药物，G1期作用最强。静脉给药，也可以胸腹腔给药。与蛋白结合，活性（游离性）药物清除很快，由肾脏排除。利尿措施有利药物排泄。,抗肿瘤药物植物碱类,铂类副作用：PDD剂量限制性毒性为肾脏损伤，主要是肾小管损伤。大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施。还有耳毒性和周围神经毒性；呕吐较重，但骨髓抑制较轻。适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗方案的重要组成药物
10、。,抗肿瘤药物激素类,雌激素受体拮抗剂：TAM，法乐通芳香化酶抑制剂：兰特隆，瑞宁得，来曲唑促性腺激素释放激素同类物：戈舍瑞林，亮丙瑞林孕激素类：甲羟孕酮，甲地孕酮雌激素类：雌激素,靶向治疗,多激酶抑制剂,Llovet ASCO 2007,38,KIT/Flt-3/RET,Endothelial cell or pericyte,VEGFR-2,PDGFR-,Tumor cell,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,Ras,信号通路示意图,多酶抑制剂：索拉非尼,Cancer Res 2006; 66: (24). December 15,
11、 2006,表皮生长因子受体抑制剂,表皮生长因子受体抑制剂,EGFR靶向药物,小分子化合物抗肿瘤机制,吉非替尼（易瑞沙）,苯胺喹唑唑,吉非替尼（易瑞沙）,用于非小细胞肺癌,厄洛替尼（特罗凯）,苯胺喹唑唑,厄洛替尼（特罗凯）,多种实体肿瘤,抗EGRF单抗抗肿瘤机制,西妥昔单抗（爱必妥）,IgG1单克隆抗体,IMC-225,尼妥珠单抗（泰欣生）,人源化单克隆抗体,尼妥珠单抗,晚期鼻咽癌,抗血管生成抑制剂,贝伐单抗（Avastin）,人源化单克隆抗体,贝伐单抗,沙利度胺（反应停）,地塞米松,恶性黑色素瘤,卡波西肉瘤,急性髓性白血病,恩度（YH-16）,非小细胞肺癌,舒尼替尼（Sutent),酪氨酸激
12、酶受体抑制剂,舒尼替尼,胃肠间质瘤和晚期肾癌,拉帕替尼,酪氨酸激酶抑制剂,拉帕替尼,伊马替尼（格列卫）,伊马替尼（格列卫）,靶点：c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT受体,胃肠间质瘤、慢性粒细胞白血病,其他靶向治疗药物,CCI779s,阻断P13K/AKT-mTOR信号通路,特异地抑制肿瘤生长,其他靶向治疗药物,硼替佐米（万珂）,26S蛋白酶体的可逆抑制剂,对肝癌细胞具有细胞毒性,靶向药物疗效比较,用于HCC治疗的靶向药物,给药途径,传统给药途径,给药途径,新技术方法,新技术方法,造血干细胞移植,概念：指将各种来源的正常造血干细胞在患者接受超剂量化（放）疗后，通过静脉输注移植入受体
13、内，以替代原有的病理性造血干细胞，从而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞。它包括胚胎干细胞和成体干细胞。造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于骨髓、外周血、脐带血中。,造血干细胞移植,造血干细胞移植的临床种类,造血干细胞移植的基本步骤,造血干细胞移植的国内进展,隔离肢体灌注,1958年由Creech and Krementz 首次应用；其使用剂量可达到全身化疗使用剂量的20倍；属于辅助化疗，不能有效提高生存率,隔离肢体灌注(ILP)概述,通过手术分离患肢动、静脉，将其与体循环阻断并连接到体外循环系统，从而建立患肢的局部血液循环。在加热的同时
14、，使化疗药物在患肢内循环，并使药物在循环中充分氧合，从而达到治疗目的。,隔离肢体灌注原理,1992澳大利亚悉尼黑色素瘤中心的Thompson将ILP技术简化转变为一种微创方法，克服了ILP的缺点，称为隔离肢体分离（ILI）原理：通过介入手段皮下放置动、静脉导管，将其与体循环阻断，建立局部患肢的血液循环，将化疗药物输入局部循环内并进行加热，是一种在乏氧情况下建立的低流量化疗药物灌注。其局部浓度也高，同时避免全身严重副作用且无需手术，疗效与隔离肢体灌注相似。,隔离肢体灌注改良,ILP与ILI比较,优点：由于采用局部化疗与体循环分离从而使得局部浓度能够更高，通常为全身化疗的20倍避免了全身化疗引起的
15、副反应适应症：可用于无法切除的黑色素瘤及肢体肉瘤临床疗效显著：美法仑治疗黑色素瘤总有效率7580；完全缓解率4050；部分缓解率20305年生存率50中位无复发期约1.4年,隔离肢体灌注总结,靶向转运载体,1965 AD Bamgham首次发现类似生物膜的多层小囊泡，命名位脂质体（liposome）1971年Ryman首次提出将其作为药物载体，以降低药物毒副反应，提高药物靶向性。靶向药物载体系统的一种新剂型，纳米级微粒，由磷脂、胆固醇组成，结构上有类似生物膜双分子层，具有二亲性，可以作为亲脂性药物载体，也可作为水溶性药物载体。,脂质体,脂质体分类,按结构分类,脂质体分类,按功能分类,国内已上市
16、脂质体,脂质体药物具有一定的靶向性肿瘤组织的靶向性脂质体的器官靶向性脂质体延长了药物在体内的半衰期脂质体改善了难溶性药物的溶解性脂质体可以保护药物活性基团脂质体可以提高机体对药物的耐受性，降低药物毒副反应,普通脂质体药物的特点,有较长的体内循环时间在肿瘤组织能够有较高浓度的聚集能够适时释放药物,理想抗肿瘤药物脂质体特点,同种药物，脂质体剂型与非脂质体剂型的区别通常反映在药物体内的分布、半衰期、耐受性和毒副反应等多方面，因此在使用脂质体药物前需仔细阅读产品说明书，以充分了解该脂质体药物的性能同种脂质体药物，不同厂家由于生产工艺、处分等的不同其产品疗效也有很大差别，不良反应不同，目前国内外药监部门
17、把不同厂家生产的同一活性药物脂质体均视为不同药物使用时避免使用生理盐水等电介质溶液做为稀释剂，避免因为电介质粒子使脂质体表明电荷发送改变，从而影响溶液的稳定性,脂质体药物的应用注意事项,使用时避免使用生理盐水等电介质溶液做为稀释剂，避免因为电介质粒子使脂质体表明电荷发送改变，从而影响溶液的稳定性脂质体药物需要临时配制，其配置操作有严格要求，因为这类药物脂质体的包裹率取决于护士是否按说明书要求配置，因此其疗效和安全性也与配置有关。当然只要按照说明书配置要求进行配置，质量是有保障的。,脂质体药物的应用注意事项,经典的受体介导转移技术是叶酸受体介导的靶向药物递送技术。1986年发现叶酸是受体介导的内
18、吞途径进入细胞后开始对叶酸作为靶向载体进行深入研究叶酸受体在正常组织中的表达高度保守，而在大部分恶性肿瘤组织中高度表达，因此对叶酸及叶酸药物复合物具有高亲和力，通过内吞作用可将药物转运至细胞内。,受体介导转移技术,叶酸受体转导机制,利用效应分子，如反义寡核苷酸及抗肿瘤药物与叶酸或叶酸类似物耦联，通过受体介导进入细胞内进行叶酸受体显像和靶向治疗蛋白毒素脂质体基因治疗载体纳米粒利用针对叶酸受体的抗体、单抗片段或嵌合小分子抗体进行肿瘤的诊断和治疗前体药物酶免疫治疗药物,叶酸受体转移技术,胞内,胞外,叶酸与蛋白毒素交联,靶向性杀伤叶酸受体阳性表达的肿瘤细胞。蛋白毒素包括木鳖子皂甙、蓖麻毒素、Sapor
19、in 等核糖体失活蛋白和假单胞菌外毒素、白喉毒素等细菌毒素等, 与叶酸结合后具有内体释放效应,显著提高其细胞毒性。如假单胞菌外毒素( PE38) 与叶酸交联形成FA - PE38 后杀伤细胞显效时间比叶酸- 木鳖子皂甙快6倍,作用效果强10倍。叶酸受体低表达的肿瘤细胞虽然对叶酸- 木鳖子皂甙不反应,但对FA - PE38 却很敏感,FA - PE38显著提高了PE38 的细胞毒杀伤作用。过量的叶酸还能阻断叶酸- 蛋白毒素介导的细胞杀伤作用,且呈量效关系。,叶酸蛋白毒素,叶酸- 脂质体是一种通过亲水性直链高分子将叶酸分子间接连接在脂质体表面而获得的受体型靶向脂质体,既弥补了脂质体靶向性不足,又克
20、服了免疫脂质体易被网状内皮系统中巨噬细胞膜表面Fc受体识别而被迅速从循环系统清除的缺点,为将药物高比例导入肿瘤细胞内提供了一种较为实用的抗肿瘤药物靶向载体。,叶酸脂质体,基因药物载体：利用叶酸受体介导的基因药物:将叶酸与阳离子多聚物化学交联,基因药物再与耦联物通过静电结合,形成叶酸-阳离子多聚物- 基因药物复合物,通过受体- 配体的作用,将基因药物导入靶细胞。受体介导的基因药物常包括表达载体和反义核酸。反义寡脱氧核苷酸（ASODN）是肿瘤基因诊断和治疗领域非常有希望的分子药物,但由于其自身是一个多聚阴离子分子,不能透过细胞膜,解决其在细胞的透过和吸收问题是影响该技术发展的关键，受体介导的寡脱氧
21、核苷酸细胞吸收,具有高特异性和高靶向性，是良好的基因药物载体。,叶酸基因药物复合物,利用叶酸活性酯在碱性条件下与白蛋白纳米粒(BSANP) 表面上的氨基反应, 制得叶酸耦联的叶酸-BSANP。FA - BSANP可以和肿瘤细胞膜表面高表达的叶酸受体作用, 有效地将药物输送到肿瘤细胞。以荧光定量法确定浓度、时间、游离叶酸对肿瘤细胞摄取叶酸耦联白蛋白纳米粒的影响程度。FA - BSANP的肿瘤细胞摄取量随纳米粒浓度增大、培养时间延长而增加, 肿瘤细胞对FA - BSANP的摄取可被过量的外源性游离叶酸所抑制。从而得出叶酸耦联白蛋白纳米粒能通过细胞膜上的叶酸受体介导内吞入胞, 可显著靶向于叶酸受体丰
22、富的肿瘤细胞。,叶酸纳米粒,酶前体药物（folate directed enzyme prodrug therapy, FDEPT）：以叶酸作为前药活化酶的载体，将前药活化酶靶向至叶酸受体表达阳性的肿瘤细胞表明，前药在酶的特异性催化下在肿瘤局部形成高浓度的活性细胞毒分子杀伤肿瘤。该方法具有免疫原性低、易修饰、体积小、易穿透肿瘤、化学和生物稳定性高、成本低、易储存等优点。,叶酸酶前体药物,免疫治疗药物：将叶酸连接在抗T细胞受体抗体上,凭此将T细胞导入模型鼠脑肿瘤块中,发现T细胞浸润肿瘤增加了1020倍,明显延长了模型鼠的存活时间。将叶酸与半抗原交联,活体内高表达叶酸受体的肿瘤细胞表面的半抗原浓度
23、会显著增高,这些半抗原标记的肿瘤细胞会受到自身抗半抗原抗体的调理吞噬作用,即抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC) 。少量的细胞因子(如IL - 2和IFN - )还可激活ADCC,对叶酸靶向性免疫治疗可起到协同作用。,叶酸免疫治疗药物,SELEX技术的基本原理是在体外人工化学合成一个寡核苷酸文库包括RNA、DNA或修饰的RNA和DNA与目标分子去相互作用,并结合体外PCR扩增,指数级富集与靶分子特异结合的寡核苷酸,经过几轮或数十轮筛选过程,获得高亲和力、高特异性的寡核苷酸配基,即适体,即为适体筛选、扩增、再循环的过程。,配体指数级富集系统进化技术（SELEX）,在疾病治疗方面，通过SEL
24、EX技术筛选一些治病蛋白对于各种疾病的前期诊断和治疗具有重大意义,因为疾病的发生总与某些蛋白质量与质的改变有关,早期检测和消除这类蛋白质对疾病的前期诊断和治疗有重要意义。针对血管内皮生长因子或其受体的特异寡核苷酸拮抗剂可以阻断血管内皮生长因子与肿瘤中过度表达的受体的结合，从而阻断肿瘤血管的形成，起到抗肿瘤作用。,配体指数级富集系统进化技术（SELEX）,纳米技术,纳米微粒,纳米药物载体,尺度：直径10500 nm的固态胶体粒子构造：药物通过溶解、包裹作用位于粒子内部, 或通过吸附、耦合作用位于粒子表面特点：长循环、缓释、靶向,纳米载药微粒,纳米微粒 长循环 靶向、缓释,纳米载药微粒：物理化学导
25、向 利用药物载体的磁性特点，在外加磁场的作用下，磁性纳米载体将富集在病变部位，进行靶向给药。,纳米载药微粒：物理化学导向,纳米载药微粒：生物导向 利用抗体、细胞膜表面受体的专一性作用，将配位子结合在载体上，与目标表面的抗原性识别器发生特异性结合，使药物能准确地作用于目的细胞。,纳米载药微粒：生物导向,荧光修饰的抗体进行识别和定位,X X He, X Lin, K Wang, W Tan. J Nanosci Nanotechol.1( 2004): 235-254,肿瘤的基因治疗：缺乏靶向性强、转染效率高的基因载体，临床效果不是很理想 纳米基因载体：缓释药物、靶向输送、保护核苷酸、毒性小 金属
26、纳米粒脂质体纳米粒树突状多聚体纳米粒生物纳米粒,纳米基因载体,表面正电荷与核苷酸发生静电作用，形成纳米载体与质粒DNA的复合物。通过其表面阳离子与细胞膜上的糖蛋白及磷脂相互作用进入细胞质，实现基因治疗。,纳米基因载体: 纳米脂质体,纳米阳离子脂质体,纳米基因载体: 纳米脂质体,Andrew R. Reynolds, S. Trends Mol Med. 9 (2003 ): 2-4,以av3 整合蛋白为靶向的基因纳米材料(a): av 3-NP/RAF(-)表达的ATPu-RAF与av3整合蛋白结合;(b):内皮细胞凋亡(c): 肿瘤细胞饥饿死亡.,美国密西根州大学James等研制的对聚酰胺-
27、胺型 (PAMAM)树突状聚合物。装载了DNA的树突状聚合体注入组织，内吞作用的方式进入细胞，DNA分子释放出来，实现基因的整合。,纳米基因载体:树突状物的多聚体,Eichman JD, James R.Baker. et al. Pharm Sci Techonol Today. 3 (2000): 232-245,PAMAM,将纳米尺度的磁性颗粒定位于肿瘤组织，然后施加一外部交变磁场，使材料因产生磁滞、驰豫或感应涡流而被加热，这些热量再传递到材料周边的肿瘤组织中，使肿瘤组织温度超过42，导致细胞的凋亡及坏死，从而实现对肿瘤的治疗。磁性阳离子脂质体 抗体结合的磁性脂质体,磁介导热疗,磁介导热
28、疗 ：磁性阳离子脂质体,Akira Ito, Masashige Shinkai, Hiroyuki Honda, et al. J.Biosci Bioeng.100,1 (2005): 111,磁介导热疗：抗体结合磁性脂质体,Akira Ito, Masashige Shinkai, Hiroyuki Honda, et al. J.Biosci Bioeng. 100,1 (2005): 111,纳米结晶技术不溶药物微粉化； 湿磨加工粒子外膜为双亲性避免亲脂药物凝结增加可溶性,纳米药物,基于蛋白结合技术，包含 130 nm 白蛋白纳米微粒Abraxane是第一个非溶解纳米白蛋白结合化疗药
29、物，可以有效的利用白蛋白受体内在途径传输药物通过肿瘤新生血管内皮细胞壁。与单纯紫杉醇相比，其作用时间更长，副作用小。美国FDA批准用药 ,纳米药物：Abraxane,III期临床试验用于转移乳腺癌的治疗，与可溶性紫杉醇比较其有效率显著升高。,纳米药物：Abraxane,纳米生物技术在肿瘤的诊治研究有很大的进展纳米生物技术在医学临床上的应用将会飞速发展：肿瘤的靶向性治疗纳米技术，可望在15年内征服一部分恶性肿瘤纳米基因载体将推进基因治疗的临床应用纳米生物材料作为人体内植入物还存在某些弊端,纳米技术展望,发展方向,化疗主要障碍：药物的毒副作用抗药性尤多药耐药性开发针对新靶点和新作用机制的抗肿瘤药物
30、：肿瘤细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、生物反应调节剂都是新的研究领域。癌基因及抑癌基因、生长因子及受体、蛋白激酶及信号传导通路、尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶和微管蛋白等都是可利用的抗癌药新靶点。,肿瘤化疗的发展方向,发展高效低毒的已知抗癌药的衍生物是发展抗癌药物和改善疗效的重要途径：如亲脂性碘阿霉素、去甲柔红霉素等。肿瘤多药抗药性的逆转剂的开发和临床应用，理想的MDR逆转剂应具有：对正常的组织细胞无毒性体内能获得的药物浓度在体外有逆转MDR的活性单药应用本身有抗肿瘤的作用稳定且半衰期长 代谢物仍有活性,肿瘤化疗的发展方向,造血干细胞移植和提高化疗剂量强度：全程超大剂量化疗的移植相关死亡率增高，时机不易掌握，怎样简化：如直接进行全血干细胞回输支持；体外扩增造血干细胞等将会有临床应用前景；将MDR基因转入造血干细胞中。,肿瘤化疗的发展方向,抗癌药物的敏感试验和化疗药物个体化。体外药敏集落法、同位素法、荧光法、MTT法，体内药敏-裸鼠肾包膜下移植瘤模型体内抗瘤试验改进给药途径和方法以提高局部药物浓度:动脉插管、腔内注射、拴塞、热疗、加压,肿瘤化疗的发展方向,THANK YOU,
