1、毕业 论文文献综述 应用化学 安普那韦中间体 A 的合成与工艺优化 艾滋病是目前医学界难以攻克的顽症之一 ,而且它的传播速度很快 ,严重影响着人们的身体健康。而目前国内艾滋病药物尤其是蛋白酶抑制剂药物主要依靠进口 ,导致艾滋病治疗费用昂贵 ,因此实现合成抗艾滋病药物的国产化是我国医药界的重要任务。 蛋白酶抑制剂是继逆转录酶抑制剂之后又一种重要的抗 HIV 感染药物。它的出现 , 不仅为研究 HIV 在感染者体内的动力学提供了很好的手段 ,而且在与其它抗 HIV 药物联合应用 ,控制 HIV 感染者病程进展方面已显露出优势。蛋白 酶抑制剂主要作用于病毒感染晚期 ,抑制病毒颗粒成熟 ,因此阻止病毒
2、传播。与 HIV 逆转录酶抑制剂不同 ,蛋白酶抑 制剂不仅能够抑制急性期 HIV 感染 ,而且对慢性 HIV 感染也有明显的抑制作用。 目前 ,HIV 蛋白酶抑制剂主要有 : Roceh 公司生产的沙奎那韦 (saquinavir)； Abbott 公司生产的利托那韦 (ritonavir)； Merk 公司生产的因地那韦 (indinavir)； Agouron 公司生产的奈非那韦 (nelfinavir)； Glaxo-Smith公司生产的安普那韦 (amprenavir)。新的蛋白酶抑制剂还有 Abbott公司生产的 ABT-378； Pharmacia-Upjohn公司生产的 PNU-
3、140690； Triangle公司生产的 DMP-450； Merk 公司生产的 DMP-851 等。对蛋白酶抑制剂的深人研究 ,将有助于合理、有效地进行临床 HIV 感染的治疗。 安普那韦的化学名为 (3S)-四氢 -3-呋喃 N-(1S,2R)-3-(4-氨基 N-异丁基苯磺酰胺基 )-1-苯基 -2-羟基丙基 氨基甲酸酯 ,是由英国 Glaxo-Smith公司开发的第 5 代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂 ,于 1999 年 5 月在美国和日本上市。由于 其生物利用度高 ,半衰期比其它所有蛋白酶抑制剂都长 ,与核苷类转录酶抑制剂联用 ,可广泛用于治疗艾滋病。 本品阻遏 HIV 成熟所必需的蛋白
4、质前体分裂 ,从而干扰病毒的成熟过程 ,继而释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。以前使用的蛋白酶抑制剂常可发生交叉耐药。但早期研究发现 ,有些病毒株对其他蛋白酶抑制剂耐药却对本品敏感 ;而有些病毒株对本品耐药 ,却对其他蛋白酶抑制剂敏感。 安普那韦是用于治疗艾滋病的一种重要临床药物，是第二代拟肽类蛋白酶抑制剂药物，比第一代有着更好的临床疗效。安普那韦能遏制 HIV 成熟所必须的蛋白质 前体分裂，1 从而干扰病毒的成熟过程，继而释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。安普那韦吸收速度快，可与食物同服，它的半衰期长，可达 7-10.6 个小时。另外它还具有较强的抗病毒活性和良好的耐药性，因此具有很好的
5、临床应用价值。 文献报道合成安普那韦的路线主要有 3 条： 1.Tung等报道的合成方法，中间过程要进行反复的保护和脱保护，反应步骤较多。 2.Corey等在 1999 年提出的，这条路线中用到一些结构复杂且不常见的物质，反应步骤也较多，成本较高。 3.David 等和 Victor 等分别在 1999 年和 2004-2005 年报道的，他们以（ 2S,3R） -N-叔丁氧羰基 -3-氨基 -1-氯 -4-苯基 -2-丁醇为主要原料，经过六步反应合成安普那韦。 本文以 (2S,3S)-1,2-环氧基 -3-叔丁氧酰胺基 -4-苯丁烷为原料 ,经过异丁基胺化、 N-对硝基苯磺酰化、氢气 Pd/
6、C 还原硝基、脱保护后再与 (S ) -3-羟基四氢呋喃 -琥珀酰亚胺基碳酸酯缩合得到 (3S)-四氢 -3-呋喃 N-(1S,2R)-3-(4-氨基 N-异丁基苯磺酰胺基 )-1-苯基-2-羟基丙基 氨基甲酸酯，即安普那韦。 本文研究的则是此合成路线中的第一步，即异丁基胺化，得到中间体 A（反应式如下 图 1-1）。 在文献的基础上，通过设计一系列的对比实验，对安普那韦中间体 A 的合成工艺进行优化。得到合成中间体 A 的最佳反应条件，包括溶剂 /脱保护剂体系的选择与投料比，反应时间等，使整个工艺流程简单、高效，更加完善。 图 1-1 参考文献 1吴问根，王尔华 .HIV 逆转录酶抑制剂研究
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