冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答.doc

1、 冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答 Q1: (1) 整个更衣 过 程合理 吗 ？ A： 一般情况下，按一般区域（工作服） Grade“C”(无尘衣 )， Grade“C”(无尘衣 ) Grade|“B”(无菌服 )的更衣 规程 更衣。 虽然允许一般区域（工作服）直接更换成 Grade“B”(无菌服 )，但必须对更易过程中无菌衣是否被污染了这一问题进行透彻的研讨。现在就您所说的更衣顺序进行解说。 均无问题。但是 和 最好是在不同房间进行。如果要接触无菌“内衣”，要首先洗手再穿。 穿无菌服的房间最好和 穿“内衣的房间分开”。 带无菌手套要注意穿衣时不要污染无菌服。此时，若还是穿 Grade

2、“C”的鞋要套上鞋套。戴上面罩和 防护镜 后，更衣用的手套换上无菌手套，最后用酒精消毒。方可进入Grade“B”区。 Grade“B”和最终的更衣室间最好设置锁气闸。 (2) 第 步 中皮 肤 裸露，有 问题吗 ？ A： 请 参照更衣 规 程。 虽 然允 许 穿着“内衣”有皮 肤 裸露， 但要注意不要 对 无菌衣 产 生不良影响。 Q2： (1) 除菌 过滤 器是否 每 年 必 须进 行一次？ （挑 战 性 验证 ） A： 选 定 过滤 器 时 ， 细 菌挑 战 性 试验 是必 须 的。如果与 该过滤 器相 关 的 药 液 、滤 材 、 批的大小 、过滤条件没有改变的话，无须定期进行挑战性试验

3、。 (2) 验证 周期如何确定？ A： 此 处 所 谓 的 验证 ，理解 为 一般 设备 的确 认 。考 虑 到 设备 的 损 耗和 仪 器的偏离，一般情况下周期 为 一年。 Q3： 注射用水、 纯 化水 验证 周期如何确定？ A： 设备 的定期 验证 包括 仪 表的校正以 1 年 1 次的频率进行。 新设备的验证 分 步骤进 行考 虑 。（参照 讲义 p102）。 C 级缓冲 更鞋 脱衣 (皮肤裸露 )，手消毒 穿内衣 (无菌 )，手消毒 穿无菌外衣、口罩、手套 手消毒 一般区 人 员 无菌操作间 级缓冲，更鞋 脱衣 皮肤裸露消毒 穿无菌外衣、口罩、手套 手消毒 人 员并请参照 FDA 的

4、高度水系统检查指南。 Q4： 原料药称量与配制是在一个洁净级别下吗？讲义中 P56 中称量与配制均是在十万级洁净区，国内要求是在万级区，请解释。 A：一般情况下称量和配制同在 Grade“C”的环境下进行。 Grade“C”即 in operation(动态 )100， 000 级， at rest （静态） 10， 000 级 。讲义 p56 里注明是动态了，即与中国的要求相同。 Q5： 那些 问题 容易影响成品的澄明度（排去外部因素，如瓶子橡胶塞 问题 ，料液）？ A： 虽然对你所说的“澄明度”不甚理 解，但若是说对药液的透明性的要求的话，我们认为外来影响因素有注射用水和原料药中混入了杂质

5、。 Q6： (1) 一条生产线会生产多个品种，清洁验证如何做？是否每个品种都需要做清洁验证？还是用同一清洁剂的一类产品 ，选择一个溶解度相对较小的做清洁验证？ A：渡边先生的讲义对此进行了说明。多品种的情况下，对污染物特性进行分组，以该组中最难洗净的 清洁剂 （例如溶解度最小）为对象进行清洗验证。 (2) 您 认为 空 间 的消毒采用何 种 方法比 较 好？ O3 能 让 人完全放心 吗 ？ A： 一般用乙醇类，过氧乙酸等药品对无菌室的地面，墙壁等消 毒。为防止产生耐性，用 2 种以上的药品交替使用。也有清洁剂中细菌繁殖相关的报告，故请过滤除菌后再使用。 在日本，有药厂使用 O3 进行杀菌。虽

6、然有与福尔马林同等的杀菌效果 ，但要注意选择能耐 O3 的高氧化能力的建筑材料。因此，在既有的工厂里使用可能有些困难。 (3) 一年两次的培 养 基灌装 试验 如果能做得很成功， 还 有必要做 关键设备 （尤其是 灭 菌 设备 ）的再 验证吗 ？ A： PST 是维持无菌性的检验。因此，必须定期进行灭菌工程的验证。 (4) 日本企 业对冻 干粉瓶内的异物 检查吗 ？如何 检查 ？ A： 如 讲义 中的 说 明一 样 ，外 观检查 是 主要 检查项 目。 Q7： (1) 日本对注射用水系统出水口、使用点安装过滤器有什么样的规定？允许安装吗？如允许应该如何维护与保养？ A： 没有明文规定出口处 不

7、允许安装过滤器。但是用水点是绝不可以安装过滤器的。装过滤器后，整个环路 内无法对细菌数进行监测，过滤器本身就促进了细菌的繁殖。 (2) 田原先生提到了对冻干制剂进行外观检查的问题。请问若在某批冻干产品中检出了个别产品（几瓶或几十瓶） 表面有黑点，请问对这批产品应如何处理？在什么情况下可以放行？ A： 瓶的外表面有伤痕或是 有异物附着，主要是因为在传送带 的导轨或转盘处受压造成的。在日本，即是使 称其为外观这种情况也是不允许的。 但是 ,若对内容物的无菌性或药品本质完全无影响，也可能得到有关管理部门的许可放行。 Q8 (1) 冻 干机的 验证 是 每 年一次 吗 ？ 验证 周期是如何确定的？ A

8、： 请 参照 Q2 的问题（ 2）。 (2) 除菌 过滤 器是 每 年必 须进 行一次挑 战 性 试验吗 ？ A： 请 参照 Q2 的问题（ 1）。 （ 3） 设备 和清 洁验证 的 验证 周期如何确定？注：国内 仅 要求定期 验证 ，未 规 定如何确立 验证 周期。 A： 开始要进行预验证。虽时间推移产生了些什么变化呢 ？请考虑一下。一般，仪表 的验证是必要的。弱国是 CIP，需要对清洁参数如流量 、温度 、药液浓度 、清洁时间等是否有变化进行再验证。若 OQ 的结果没问题，其 PQ 的结果当然也应该会发挥出其期待效应。因此，无须再进行 PQ，但是日本也有每年都进行的例子。首先，以一年为周期

9、进行验证，若无变化，也可考虑逐渐延长验证周期。 （ 4） 田原先生提到负压压塞，整批中可能出现个别密封不好，进入有菌空气，本人不赞成负压压塞，因为正压压塞虽然有可能跳塞，但污染风险小。 不知本人观点正确与否？ A： 在讲座中，我们介绍了在日本也有微压差进行压塞的。但是，前提是密封性不 好影响无菌性的可能性极小的情况下才成立。 基本上，没有反对正压压塞的。 Q9： （ 1） 进 入 B 级区铝塑盖所采用的灭菌方式是什么？ A： 用自动灭菌器进行灭菌。当然，必须选定能承受自动灭菌器灭菌条件的材质。 （ 2） 采用屏障 设 施的箔装机，在 对 屏障 设 施 灭 菌 时 会 对 接触 药 品的管道有影

10、响 吗 ？ A：如果是问层流罩灭菌时对其中的配管的焊接是否有影响，答案是否定的，即没有影响。 （ 3） P59 冷冻干燥机的投料、自动入库装置，从 B 级区域进入 A 级区会不会对药品产生污染？ A： 通过 Grade“B”的区域时，必须进行无菌 密封，或维持 Grade“A”的状态 p59 的图片里，层流推车内，一直是维持 Grade“A”的状态的状态的。 （ 4） HEPA 车是怎样达到层流状态的，上层会不会对下一层造成污染？ A： 请将其考虑为 层流罩。无菌药品重叠放置保存时，下层层流确实有紊乱的可能 ，但是不会从外部的Grade“B”环境卷入空气，故可以为内部能保持无菌环境。 Q10：

11、 （ 1） 新 产 品投 产 前 应进 行至少 连续 三批的工 艺验证 ，同 时 ，新 产 品在注册申 报试 制 时 也 应连续 试 制三批 样品，那 么 ，可以在注册申 报试 制三批的同 时进 行 该产 品的工 艺 投 产 前的 验证吗 ？ A： 因为不太了解中国的新药注册申报制度，所以对你的问题不太明白。但是， PV 时的 3 批产品 的试制是被要求的，而且这 3 批产品是作为医药制品 出厂 的，故日本的制药企业认为是没有太大问题的 。 （ 2） PST 试验无菌培养基获得方式有哪些？可以采取过滤法获得吗？ A： PST 要模拟所有的无菌操作。因此，应将培养基放入配制设备，严格按生产工艺

12、无菌过滤，分装。 （ 3） PST 试验数 量为 6622 支 ，将 分装培 养 基全部 进 行无菌 检查 培 养 肯定不 现实 ，若采用取 样检测 ，一般取料比例怎 样 确定？不 进 行 100%培养观察，则真实的污染支数怎样知道？ A： FDA 的无菌操作法指南里规定要进行 5000 10000 瓶的 PST 试验。对 PST 中分装的西林瓶进行 100%的培养，一瓶一瓶的检查确认是否为阴性。这里没有取样这个概念。 Q11： 配制罐内 药 液不罐装 时 必 须进 行 药 液循 环吗 ？ 为 什 么 ？ A： 分装液中若不含容易沉降的成分，没有循环的必要。但是，配制后长时间放置且不灭菌会造成

13、细菌的繁殖 ,而且致热源的负荷增大。维持无菌和脱热原是比较重要的问题。 Q12： 请问 ： （ 1） 讲义 上 冻 干机的 灭 菌中有一条，冷 冻 干燥室在各批次 间应进 行 灭 菌。我公司用的是 东 富 龙 公司的 冻 干机，如果一批生 产 后就 进 行在位 灭 菌，根本无法打 开 。基本上按照我 们现 在的情形要十个小 时 后才能打 开 。我 们现 在采用的 办 法是 连续 批号生 产时 出箱后就用 75%无菌过滤酒精擦拭，停产三天。连续生产十批以上进行一次在位灭菌，这样可以吗？ A： 在日本，每批产品生产后，都要进行 CIP 和 SIP。至于您的问题，可不可以连续生产十批以上进行一次在位

14、灭菌，我们在日本的客户有每 4 批进行一次 SIP 的。这个时候，是要进行 PST 对连续生产 4 批期间都能维持无菌性这一问题进行了检验的。贵公司的场合， 应该进行 PST 对以下 2 点进行验证： a.各批间的洗净残留在规定值以下。（清洁验证） b.SIP（灭菌验证）后，这 10 批产品连续生产期间，能够维持无菌状态。 （ 2） 能不能 让东 富 龙 厂家的 专 家主要 讲 一 讲 造成微溶、共溶的原因，同 样 的 冻 干 指令 为 什 么 出来的 结 果不同？ A： 请咨询 东 富 龙 厂家的 专 家 （ 3） 对滤 芯起泡点生 产 前后的 检查 ，好象很 难 理解。做生 产 后、 灭

15、菌前的 检查 可以 吗 ？ A： 滤 芯起泡点 等完整性试验，应该在过滤前后（特别是过滤前，过滤器灭菌后）进行。至于，无法进行SIP 的过滤器，灭菌后必须在保证 过滤器的出口端无菌性的情况下进行安装，而且无菌去 除完整性试验时的湿润用水。 （ 4） 关 于 洁净 区 压 差，我 们现 在的控制（ 标 准）是 洁净 与非 洁净 10Pa 以上，相邻房间 5Pa 以上，可以吗？ A： FDA 的无菌操作法指南规定不同洁净度的各房间之间应保持 10 15Pa 以上的压差。相邻房间间保持5Pa 的压差，虽然可以设计，但是很难进行稳定的测定，所以验证时请进行气流确认。 Q13： 请问 ： （ 3） 灭菌

16、工艺的验证一定要对每一种产品、每一种包装规格的每一种装载方式都进行验证吗？就选择一种最差的灭菌条件做验证可以吗？（ P14 第 2 张） A： 首先，请进行灭菌器的确认。此后，请对每一 种产品进行热渗透试验。 （ 3） 高效过滤器的检漏试验一般怎样做？ A： 以扫描法进行。详细请参照 ISO 14644。 Q14： 请问 ： 无菌分装做 记录时 ，笔怎 样 消毒？ A： 因为记录用笔不接触制品，但要带入分装室，故和 房间一样进行福尔马林熏蒸，或是通过紫外线的传递箱 ,喷淋酒精等方法带入。 Q15： 请问 ： （ 1） 目前各企业使用的冷冻干燥机有相当一部分没有在线灭菌功能，而且各企业对冷冻干燥

17、机的饿灭菌方法也各有不同，请问您认为什么样的灭菌方法更有效、更安全呢？（除在线灭菌外） A： 蒸气灭菌最为有效，这肯定是没错的。 此外，也有采用乙醇喷雾等方法的制药企业，但重要的是是否能维持无菌。所以，请进行 PST，对妥当性进行检验。 （ 1） 过滤系统的安装：在您今天提到的过滤系统安装问题中，如果将除菌过滤装在无菌区内而且在灌 装间内，您认为合理吗？如果您来设计安装方案，会如何考虑？ A： 过滤器不带 SIP 功能时，必须将其设置在无菌室 (Grade “B”),并在层流下进行无菌连接。可进行 SIP过滤器可设置在 Grade “C”的环境里。我们可考虑各种情况。对药品特性，设备布局等进行

18、综合考虑，进行最好的设计。 （ 2） 除菌滤 器的完整性 试 验 是在生 产 前后均 进 行，生 产 之前是指在 灭 菌前 还 是在 灭 菌后使用前，如果是后者，怎 样 防止 污 染？ A： 请参照 Q12 的问题（ 3） 。 Q16： 请问 ： （ 1） 过滤 系 统验证 是否 每 个品 种 都要做？ A： 请对每种药液进行相关细菌挑战性试验。 使用同一设备时， IQ、OQ 是共痛的。 （ 2） 从配置到分装结 束 时间规 定是怎 样 确定的？怎 样验证 ？ A： 过滤过程中， 请确认不存在 药液质量劣化 ，除菌对象 菌无渗漏 等问题。 在日本，当天配制当天分装。 （ 3） 器具灭 菌后到使

19、用 时间间 隔的确 认 是怎 样验证 的？ A： 请对灭菌后器具的无菌性进行确 认。 （ 4） 日本 灭 菌设备热分布及热穿透验证是否是每年进行一次？ A： 一般每年都进行。 （ 4） 轧盖的松紧度及气密性是怎样检查的？ A： 用检漏器进行检查。轧盖状态一般是对外观形状，气密性进行橡胶塞与西林瓶的渗漏试验。 Q17： 万 级 无菌区使用 钢 笔做 记录 可以 吗 ？ A：用铅笔是最不恰当的，因为铅笔芯的缺片等有可能成为异物的。钢笔没问题，但是有漏墨水风险，故还是圆珠笔最好。 Q18： （ 1） 管制瓶（ 冻 干）制 剂 ，如何 检 漏？ A： 请参照 Q16 的问题（ 5）。 （ 2） 无菌区

20、用的 记录 和 设备润 滑油如何 进 入？ A： 通常 无菌维持，运行过程中，润滑油等是不允许进入的。进行搬入作业时，在非无菌的设备维护期间进行。记录用纸必须使用无菌室专用的。 （ 3） 无菌生 产 系 统 可以通 过 3000 瓶模拟灌装实验说明系统的保证度，请问有什么相似的方法，证明无菌检验系统的保证度呢？ A： 无菌操作法中，仅有 PST 这一无菌保证手段。 Q19： 无菌分装室内机用 润 滑油如何除菌？ A： 请参照 Q18 的问题（ 2）。 Q20： （ 1） 轧 盖 间 与分装 关键 区域是否采用一套 净化系统？如果是的话，怎样防止轧盖出现粉尘污染？（ 是否采用 仓 外气方式 ）

21、A： 通过气流确保防止轧 盖出现粉尘。轧盖机周围设局部排气系统。 （ 2） 洁净 区内清洗区域与分装区域是否可公用一套 净 化系 统 ？ A： 可以兼用，但是要将洗净室设为全外气方式。 FDA 将洗净室定位为最可能产生交叉污染的房间。 Q21： 除菌 过滤 的 药 液放在 贮 液瓶中（有 层 流罩保 护 ），是否 还 需要 贮 液瓶的敞口部分呼吸器？需要整个 贮液瓶完全封 闭 ？ A： 一般情况下，即使储罐是设置在层流下，也要设置 0.2 m 的 通气过滤器。尽量减少污染的可能。 Q22： 在日本， 冻 干 药 品配制 时 是否允 许 使用 针剂 碳？（ FDA 有个专家说不允许） A： 在日

22、本也没有配制时使用活性 炭的例子。 Q23： 灌装机 SIP 采用何种方式（干热或湿热灭菌）？是否会对洁净室的温湿度造成影响？ A： 采用湿热灭菌。通常，在夜间自动进行。因为，在密闭情况下进行，故对湿度没有影响，但有室温上升的情况。不过，最后生产时，又会恢复到所定温湿度。 Q24： 设备 及清 洁验证 周期是如何确定的？ A： 请参照 Q2 的问题 2。 Q25： 不同品种药品的称量和配制能同时进行吗？ A： 不可以在同一房间同时进行。如果对房间进行划分，不存在交叉污染的可能的话，可以的。 Q26： （ 1） 在中国 GMP 中，不允许物料、器具被灭菌之后经 较低级别的通道再传向高洁净级别，而

23、田原先生所展示的流程经过了 A B A 级，这允许吗？能否避免？ A： 通过 B 时，制品完全封闭或是在 A 的环境里。请使用 HEPA 推车。 （ 2） 在田原先生所展示的更衣流程中， 请问 已洗 净 和 /或灭菌的洁净衣如何传递至更衣地点？洗衣房应设置在何处，洁净级别上有何要求？ A： 我们公司通常，润洗用水选择 UF 水以上，衣服干燥后装袋的地方设置清洁罩。自动灭菌柜灭菌后，从 Grade “B”的房间拿到更衣室。 （ 3） 洁净车间 的程量台如何 设计 能有效防震？我 们 用不 锈钢 制作的程量台均不能有效防震。 A： 一般使用无震动的大理石台。在洁净室用采用不锈钢台和防震垫。 （ 4

24、） A 级风速要求 0.45m/s 20%是指操作平面（ 600-800mm 高度 ） 的 风 速 吗 ？ A： 各 GMP 法规中没有明确的规定。文献中一般有如下记载： 筐内 15cm 内侧，距离吐出面 30cm 以下的地方。 （ 5） 除菌 过滤 系 统 的 验证时 ，国内通常要 求做微生物挑战性试验， J-GMP， EU-GMP， cGMP 中对此有何要求？ A： 全都需要做挑战性试验。 （ 6） 使用 传 送 带 穿越无菌区与非无菌区（ A B/B C）时如何严格无菌？ A： 请避免传送带在 不同洁净度间的连接。 Q27： 菌 种 的保藏必 须 在 洁净 区 吗 ？ A： 我们必须理解

25、生物负荷。为了了解生产环境的特征，也有对菌进行分类评定的。 Q28： 分装区不能 设 排水，那 么 清 洁时 用水如何 处 理？ A： 密封的管道的情况下，通过 Grade “B”的墙壁，在 Grade “C”以下的房间排水。通常，真空清洁器进行清扫时不排水，直接将水擦拭掉。 Q29： （ 1） 分装机 SIP、 CIP 时，废水、蒸汽排放如何处理？因为 A 区不设地漏。 A： 请参照 Q28。 （ 2） 分装室内 A 级区与人员位置的 B 级区，用软隔断还是硬隔断？如何处理压差 ？ A： 如讲义所提到的，用硬塑料作为墙壁进行隔断。无压差。 （ 3） 无菌分装区内操作人 员 定期 进 行手消毒 ，消毒液是否就放置在 现场 ？ A： 一般酒精喷雾剂放置在机器设备的旁边。带入无菌室时须进行无菌过滤。 （ 4） 是否允 许 全真 空压差？ A： 是负压的意思吗？依日挥的经验， 即使是负压也能维持 Grade “C”清洁度。 Grade “B”维持正压。 （沈阳药科大学日挥 GMP 研究室）