1、卵巢生殖细胞肿瘤（Ovarian germ cell tumors）,云南省肿瘤医院妇科杨宏英2017年11月,目录,概述,1,分类,2,临床表现及诊断,3,治疗原则及保留生育手术,4,5,预后及随访,概述, 来源于胚胎期性腺原始生殖细胞，好发于青少年 及儿童，青春期前发生率高达6090%。绝经期后仅占6%； 占卵巢恶性肿瘤的15-20%,发病率仅次于上皮性肿瘤； 除成熟畸胎瘤外，其余均为恶性； 单纯无性细胞瘤预后好，其余恶性程度高，预后差。,Trends in Incidence and Survival of Pediatric and Adolescent Patients With G
2、erm Cell Tumors in the United States, 1975 to 2006,In girls, the tumorsdiagnosed before age 4 years were comprised almost exclusively of extragonadal tumors, whereas the majorityof tumors diagnosed after age 10 years were mainly located in the ovaries(Fig.1 Bottom).,Jenny N. Poynter, PhD,et al. Tren
3、ds in Incidence and Survival of Pediatric and Adolescent Patients With Germ CellTumors in the United States, 1975 to 2006. Cancer October 15, 2010.,病因学,性腺发育不全是恶性生殖细胞肿瘤的危险因素在5%的无性细胞瘤患者中，会出现性染色体异常，出现异常或者正常的Y染色体。这类人群包括Turner 综合征（45,X/46,XY）和Swyer综合征（46,XY, 单纯性腺不发育）在Turner 综合征和Swyer综合征患者中，未发育的性腺中常有良性的性腺
4、母细胞瘤，其中40%会出现恶性转变成为无性细胞瘤,Turner 综合征（45,X）,Hoepffner W, Horn L C, Simon E, et al. Gonadoblastomas in 5 patients with 46,XY gonadal dysgenesis J. Experimental and clinical endocrinology & diabetes : official journal, German Society of Endocrinology and German Diabetes Association, 2005, 113(4): 231-5.
5、 Pena-Alonso R, Nieto K, Alvarez R, et al. Distribution of Y-chromosome-bearing cells in gonadoblastoma and dysgenetic testis in 45,X/46,XY infants J. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc, 2005, 18(3): 439-45.,病因学,由原始性生殖细胞组成的肿瘤称作无性细胞瘤；原始生
6、殖细胞向胚胎的体壁细胞分化称为畸胎瘤；向胚外组织分化，瘤细胞和胎盘的间充质细胞或它的前身相似，称作卵黄囊瘤；向覆盖在胎盘绒毛表面的细胞分化，则称为绒毛膜癌。,原始生殖细胞在胚胎发育中具有向不同方向分化的潜能,胚内发展,分类-按分化方向分,未分化,内胚层,外胚层,三胚层,无性细胞瘤胚胎癌,卵巢甲状腺肿,卵黄囊瘤、原发绒毛膜癌,畸胎瘤（成熟、未成熟、恶变）,分类,畸胎瘤,成熟畸胎瘤：良性，占生殖细胞肿瘤的8597%，多为囊性，可见三胚层组织，偶见向单一胚层分化（甲状腺肿）成熟畸胎瘤恶变：2-4%发生恶变，扩散方式主要为直接浸润和腹膜种植，预后差未成熟畸胎瘤：未成熟神经组织成熟组织（骨、毛发、皮质）
7、，多次复发手术可发生恶性程度逆转,无性细胞瘤,最常见恶性生殖细胞肿瘤主要发生于儿童及青年妇女8090%为单侧性，好发于右侧卵巢对放疗特别敏感，5年生存率可达90%,内胚窦瘤,高度恶性多见于儿童及青少年多为单侧性，包膜完整，实性，质脆，伴明显出血坏死，易发生破裂可产生AFP生长迅速，易早期转移，预后差,胚胎性癌,高度恶性主要发生于20岁-30岁的青年人比无性细胞瘤更具有浸润性若伴有畸胎瘤、绒毛膜癌和卵黄囊瘤成份，应视为混合性肿瘤,绒毛膜癌,高度恶性多发生于青春期前幼女或年轻妇女，单侧多见增长迅速，伴腹痛或不规则阴道流血，易产生腹水，伴发热血清HCG异常升高分为单纯型或混合型卵巢绒癌血行转移多见，
8、预后差,Chan J K, Tewari K S, Waller S, et al. The influence of conservative surgical practices for malignant ovarian germ cell tumors J. J Surg Oncol, 2008, 98(2): 111-6.,临床表现, 腹胀、腹部包块、腹痛 急腹症：蒂扭转、破裂、出血 可合并胸水、腹水 单侧为主，可合并成熟畸胎瘤，少数无性细胞瘤为双侧 发育不全：早熟、月经异常、男性化等,转移途径, 局部浸润生长为主 无性细胞瘤可发生对侧卵巢转移 易淋巴结转移，可转移至腹主动脉旁淋巴结
9、 种植播散相对较少 晚期可血行转移,诊断, 临床表现 B超、CT、MRI等 血清肿瘤标记物,未成熟畸胎瘤,无性细胞瘤,内胚窦瘤,肿瘤标记物,目录,概述,1,分类,2,临床表现及诊断,3,治疗原则及保留生育手术,4,5,预后及随访,治疗难点,保育手术对远期预后的影响,1,化疗对卵巢功能的影响,2,化疗对后代的影响（致畸）,3,治疗原则, 手术治疗为主，辅以化/放疗(规范治疗患者5年生存率在85%以上) 无生育要求：参照上皮性癌 有生育要求：无论任何期别，保留生育功能手术 警告：必须将肿瘤完整取出,手术治疗, 治疗原则：（同上皮性卵巢癌），早期分期，晚期减瘤 完全性手术（年龄大无生育要求）：全子宫
10、双附件切除大网膜切除、腹膜后淋巴结清扫（肾静脉水平）/活检 保留生育功能手术：（年轻、儿童）患侧附件减瘤术大网膜切除腹膜后淋巴结清扫/活检，保留健侧附件和子宫强调首次手术治疗的重要性，力争将肿瘤切净，包括原发，扩散及转移灶：理想减瘤-1cm(肿瘤细胞减灭术)，最好达到无肉眼残留,治疗原则,Lee CW, Song MJ, Park ST, Ki EY, Lee SJ, Lee KH et al (2011). Residual tumor after the salvage surgery is the major risk factors for primary treatment fail
11、ure in malignant ovarian germ cell tumors: a retrospective study of single institution. World journal of surgical oncology 9: 123.,保留生育手术-可行性及必要性, 患者年轻，有生育要求肿瘤多为单侧，很少累及双侧及子宫化疗敏感大量研究表明手术加化疗安全有效有特异指标监测随访化疗对月经生育无明显影响,保留生育手术-适应症, 年轻患者，有生育要求 子宫及对侧卵巢未受侵 任何期别均可保留 除无性细胞瘤外，其他类型不推荐对侧卵巢活检（避免因粘连或卵巢早衰引起继发不孕）,保留生
12、育手术-范围,切除患侧附件，完整保留健侧附件及子宫 减瘤术 大网膜切除 腹膜后淋巴结清扫/活检 要求：仔细探查，对所有可疑病灶活检，有限度减灭,是否实施保留生育手术对预后的影响,COG: Childrens Oncology Group（保育手术）,Billmire D, Vinocur C, Rescorla F, Cushing B, London W, Schlatter M et al (2004). Outcome and staging evaluation in malignant germ cell tumors of the ovary in children and ado
13、lescents: an intergroup study. Journal of pediatric surgery 39: 424-429; discussion 424-429.,Event free survival and survival in Pediatric Ovarian Germ Cell Tumors,是否实施保留生育手术对预后的影响,Standard: hysterectomy and debulking,Chan J K, Tewari K S, Waller S, et al. The influence of conservative surgical prac
14、tices for malignant ovarian germ cell tumors J. J Surg Oncol, 2008, 98(2): 111-6.,Long-term(1995-2010) oncological and reproductive outcomes of fertility-sparing cytoreductive surgery in females aged 25 years and younger with malignant ovarian germ cell tumors,Ibrahim Egemen Ertas 1 , Salih Taskin 2
15、 , Rifat Goklu 1 , Muzaffer Bilgin 3 , Goksu Goc 2 ,Yusuf Yildirim 1 and Firat Ortac. J. Obstet. Gynaecol. Res. Vol. 40, No. 3: 797805, March 2014,研究结论,Either primary or secondary FSCS(fertility-sparing cytoreductive surgery) followed by ACT(adjuvant chemotherapy) seems to be a feasible and safe app
16、roach to preserving future fertility and hormonal function in young patients with MOGCT. Moreover, this approach is recommended even for advanced stage disease in young patients with MOGCT to preserve future fertility and hormonal function,首次或再次保留生育的细胞减灭术+化疗对生殖细胞肿瘤年轻患者的远期生育和内分泌功能的保存是安全可行的建议即使是晚期患者也应
17、该保留生育和内分泌功能,Lymph-node metastasis in stage I and II sex cord stromal and malignant germcell tumours of the ovary: A systematic review,M. Kleppe et al. / Gynecologic Oncology 133 (2014) 124127,研究结果,For malignant germ cell tumours, three articles were eligible including 2436 patients of whom 946 patie
18、nts underwent lymph-node resection. The mean number of removed nodes was 10 (range 214) with a mean incidence of lymph-node metastasis of 10.9% (range 10.511.8%).Conclusions：the incidence of lymph-node metastasis in patients with clinical stage III germ cell tumours is considerable, although limited
19、 data are available.,是否实施淋巴结清扫手术对预后的影响,Data:1083 名患者 (National Cancer Institue,19882006),Mahdi H, Swensen RE, Hanna R, Kumar S, Ali-Fehmi R, Semaan A et al (2011). Prognostic impact of lymphadenectomy in clinically early stage malignant germ cell tumour of the ovary. Br J Cancer 105: 493-497,2017NCC
20、N手术更新,术前要评估患者血清蛋白和营养状态B期也可以行切除双侧附件、保留无病变子宫，但需进行全面的手术分期以排除更晚期疾病，明确的儿童/青春期早期生殖细胞肿瘤可以不切除淋巴结在任何初始治疗之前，有生育要求需要行保留生育功能者必须转诊至合适的生殖专家，讨论系统治疗的目标,化疗, 始于70-80年代 使生存率明显提高 为生殖细胞肿瘤的主要治疗手段之一 强调早期、联合、足量,术后化疗, 极少数患者不需化疗：I期无性细胞瘤及I期、G1未成熟畸胎瘤 其余均需术后补充化疗 BEP为临床一线化疗的金标准,化疗方案, BEP方案：BLM 30u/w；VP-16 100mg/m2/d，d1-5；DDP 20m
21、g/m2 ， d1-5，每21天重复。低危患者用3疗程，高危患者用4疗程（2B类证据）依托泊苷/卡铂：卡铂400 mg/m2（AUC5-6），d1；依托泊苷：120 mg/m2，d1-3 ；每4周重复，共3疗程（部分B期已手术的无性细胞瘤患者，耐受差需要减少药物毒性者可选择此方案）,有残余病灶或肿瘤复发的处理,复发转移的治疗, 二线化疗方案：TIP（紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂）；VAC（长春新碱、更生霉素、环磷酰胺）；VIP（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂）；VeIP（长春新碱、异环磷酰胺、顺铂）；紫杉醇+吉西他滨；大剂量化疗、放疗等。,High-dose chemotherapy for recu
22、rrent ovarian germ cell tumors,Reddy Ammakkanavar N, Matei D, Abonour R, Einhorn LH (2015). High-dose chemotherapy for recurrent ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 33: 226-227,妊娠合并卵巢恶性生殖细胞肿瘤, 尽早手术，保留胎儿 保留生育功能 术后规范化疗 妊娠早期宜终止妊娠、及时化疗 妊娠中晚期化疗相对安全，但应严格知情同意,Feto-maternal outcomes of pregnancy complica
23、ted by ovarian malignant germ cell tumor: a systematic review of literature,European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 181 (2014) 145156,研究结果,研究结果,Group 2 showed the highest 5-year overall survival rate (92.8%) followed by Group 4 (79.5%), Group 3 (71.4%), and Group 1 (56.2
24、%, p = 0.028). In multivariate analysis, age ?20 (p = 0.032) and stages IIIV (p = 0.02) remained independent prognosticators for decreased overall survival in all cases.,研究结论,In conclusion, our analysis demonstrated that timing of tumor intervention and delivery significantly impacted feto-maternal
25、outcome of ovarian MGCT-complicated pregnancies. It is suggested that early detection and tumor intervention with expectant management of pregnancy is an acceptable option in early-stage ovarian MGCT-complicated pregnancies.,肿瘤干预时机和分娩时机的掌握是影响妊娠合并MGCT患者母婴结局的重要因素；建议早期发现早期干预,预后因素, 分期：I期95%，II-IV期60-75%
26、 组织类型：无性细胞、未成熟相对好 细胞分级：淋巴间质浸润、囊实比例、核异形、核仁、核分裂、肉芽反应、血管侵犯 治疗方法：不化疗20-30%、加化疗90% 年龄：小于15，大于40 肿瘤大小：大于10cm,肿瘤标志物AFP 对预后的评估作用,Years,Years,Fizazi K, Pagliaro L, Laplanche A, Flechon A, Mardiak J, Geoffrois L et al (2014). Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell
27、 tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 15: 1442-1450.,随访,化疗对卵巢储备功能的影响,放化疗主要是对原始卵泡造成损伤，引起卵巢储备能力下降,通过观察卵巢体积、抑制素B、抗苗勒氏管激素的变化，发现即使月经规则的化疗患者其卵巢储备功能亦已经下降,化疗可导致原始卵泡发生凋亡,不同化疗药物对生育能力的损害,不孕高危人群中高量的烷基化合物化疗方案使用患者：MOPP方案白消安环磷酰胺血液细胞移植（干细胞移植）异环磷酰胺,Solheim O, Kaern J, Trope C G,
28、 et al. Malignant ovarian germ cell tumors: presentation, survival and second cancer in a population based Norwegian cohort (1953-2009) J. Gynecol Oncol, 2013, 131(2): 330-5.,cisplatin-based chemotherapy (CBCT) CBCT: BEP 和PVB方案（n=20）Non-CBCT:VAC (含烷化剂方案)(n=15),展望：关于卵巢保护-GnRH-a使用,目前，对于GnRH-a和其他卵巢抑制手段
29、在保留生育功能治疗方面的确切效果和临床价值尚缺乏有效的支持证据；关于GnRH-a保护卵巢功能是否有效仍存在较多争议；应鼓励患者积极参与相关临床试验，进一步明确其临床价值。,亮丙瑞林,戈舍瑞林,展望：关于卵巢保护-GnRH-a使用,GnRH-a:对卵巢功能有一定程度的保护作用,Von Wolff M, Dian D. Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments J. Deutsches Arzteblatt international, 2012, 109(12): 220-6.
30、,恶性肿瘤患者治疗过程生育力保护措施,Von Wolff M, Dian D. Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments J. Deutsches Arzteblatt international, 2012, 109(12): 220-6.,恶性肿瘤患者治疗过程生育力保护措施,展望：关于手术中大网膜的处理,展望：大网膜切除并不能使早期（I/II期）生殖细胞恶性肿瘤患者生存获益,Xu W, Li Y. Is Omentectomy Mandatory Among Early Stage (I, II) Malignant Ovarian Germ Cell Tumor Patients? A Retrospective Study of 223 Cases J. Int J Gynecol Cancer, 2017, 27(7): 1373-8.,小结,1,不同病理类型预后差别较大,2,任何期别均可行保留生育功能手术,3,除IA期无性细胞瘤及IA期G1级未成熟畸胎瘤外，其余均需补充术后化疗,早期、规范、联合是治疗的关键,Thank you！,
