1、第二章 口服药物吸收,口服给药，是应用最广泛、最经济的给药途径（所谓“良药苦口，服药治病”，不就是讲的口服药吗？）,那么口服药物为什么能治病呢？,药物的溶解性差和溶解度低、吸收屏障、进入血液系统前的代谢以及排泄都会成为口服给药的屏障。,内容概要,第一节 口服药物简介第二节 药物的膜转运与胃肠道吸收第三节 影响药物吸收的生理因素第四节 影响药物吸收的物理化学因素第五节 剂型因素对药物吸收的影响第六节 口服药物吸收与制剂设计,第一节 口服药物简介,一、固体制剂,1、片剂2、散剂和颗粒剂3、胶囊剂和丸剂,二、液体制剂,4、溶液剂5、混悬剂6、乳剂,一、固体制剂,物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造
2、成本较低，服用与携带方便；制备过程前处理的单元操作（粉碎、过筛、混合等）经历相同；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血。,固体制剂的共性,固体剂型的制备工艺流程图,药物,粉碎,过筛,混合,制粒,压片,颗粒剂,散剂,片剂,胶囊剂,1、片剂,片剂(tablets)：系指原料药物与适宜的辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂。是目前临床应用最广泛的剂型之一(40%)。,常用辅料,药物,制粒,颗 粒,片 剂,压片,溶液吸收,溶出,颗粒,崩解,胃肠道,粘合剂,稀释剂,润滑剂,崩解剂血浆,口服,常用辅料,辅料（excipients or adjuvants）：系指片剂内除药物以外没有生理活性的附加物
3、料的总称，亦称赋形剂,稀释剂：增加重量或体积（乳糖、微晶纤维素、等）,崩解剂：裂碎成细小颗粒（干淀粉、羧甲基纤维素钠等）,常用辅料,其它辅料：色、香、味调节剂、吸收促进剂等（色素、香精等）,润滑剂：助流、抗粘、润滑（滑石粉、硬脂酸镁等）,粘合剂：聚结成粒（明胶、甲基纤维素、聚维酮等）,处方分析,处方分析,2、散剂和颗粒剂,散剂（Powders）系指原料药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂。,（1）散剂（Powders）,中药散剂,一字散,八味沉香散,二白散,九一散,三妙散,十黑散,四逆散,五苓散,牛黄千金散,如意金黄散,六一散 七厘散,桂林西瓜霜,颗粒剂（granules）是
4、将药物与适宜的辅料混合而制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。,（2）颗粒剂（granules）,特点（与散剂相比）,飞散性、附着性、团聚性、吸湿性小服用方便必要时可包衣：防潮性、缓释性、肠溶性,3、胶囊剂和丸剂,胶囊剂（Capsules）系指原料药物与适宜辅料充填 于空心胶囊或密封于软质囊材中制成的固体制剂。胶囊剂是仅次于片剂和注射剂的第三大剂型。,（1）胶囊剂（Capsules）,构成空心胶囊囊壳和软质囊材的材料统称为囊材囊材组成：明胶、甘油、水、其它材料,不宜制成胶囊剂的药物,明胶是囊材的重要组成，容易受外界因素影响药物水溶液或稀乙醇溶液胶囊壁溶化易风化性药物胶囊壁软化吸湿性强药物胶囊壁脆裂
5、易溶性的刺激性药物刺激黏膜,空胶囊制备时常需加入的辅料,增塑剂（甘油、山梨醇，增加韧性与可塑性）增稠剂（琼脂，减少流动性，增加胶冻力强度）遮光剂（TiO2，适用于光敏感性药物）着色剂（食用色素，为了美观和便于识别）防腐剂（尼泊金，为了防止霉变）,以上组分并不是任一种空胶囊都必须具备，而应根据具体情况加以选择。,（2）丸剂（pills）,丸剂（pills）系指原料药物与适宜的辅料制成的球形或类球形固体制剂。,中药丸剂：包括蜜丸（大蜜丸和小蜜丸）、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸和滴丸等化学药丸剂：滴丸、糖丸等,二、液体制剂,液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制
6、剂。,固体液体,溶解胶溶 乳化 混悬,液体剂型的分类,按分散系统分类均相分散体系药物以分子、离子状态 分散在介质中(澄明溶液，热力学稳定体系)低分子溶液剂，高分子溶液剂非均相分散体系药物以微粒状态分散在介质中(不稳定体系)溶胶剂、混悬剂、乳剂,常用溶剂,“相似者相溶”按介电常数的大小将溶剂分类,防腐剂,非常重要,矫味剂,着色剂,增加药物 溶解度的 附加剂- 增溶剂 助溶剂 潜 溶 剂,其他(增加 稳定性)- 抗氧剂,pH 调节剂,金属离子 络合剂等,辅料,处方分析,4、溶液剂,溶液剂（solutions）系指药物溶解于溶剂中形成的澄明液体制剂。,糖浆剂（Syrups）,高分子溶液剂,胃蛋白酶合
7、剂,5、混悬剂,混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。,6、乳剂,乳剂（emulsions）系指是指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体制剂。 乳剂由水相(W)、油相(O)和乳化剂组成,分散相、内相、非 连续相， 1-100m分散介质、外相、 连续相热力学不稳定体系需加乳化剂,乳剂型制剂有：口服乳剂、注射剂、软膏剂、气雾剂 和纳米制剂,第二节 药物的膜转运和胃肠道吸收,一、生物膜的结构与性质,上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图,1.流动性2.不对称性3.选择透过性,二、药物转运机制,药物跨膜转运机
8、制示意图,1、被动转运（passive transport）,单纯扩散 膜孔转运,2、载体介质转运,促进扩散 主动转运,3、膜动转运,1、被动转运（passive transport）,特点：顺膜两侧浓度差转运 高 低不需载体，无饱和现象不消耗能量各药间无竟争性抑制现象,膜孔转运：亲水性的膜孔，4埃-40埃，水溶性药物借流体静压或渗透压通过亲水孔道。,单纯扩散：绝大多数药物按此方式通过生物膜。又称脂溶性扩散，主要与药物的脂溶性与解离度有关。非极性、解离度小或脂溶性强的药物容易通过。,大部分药物属于有机弱酸或有机弱碱，解离度影响它们的脂溶性。,解离度取决于药物的解离常数Ka及所处溶液pH。,药物
9、本身的特性,所处环境,胃肠道的结构,胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。,人体胃肠道解剖图,体液pH对弱酸类药物被动转运的影响,弱酸类药物：,HA H+ + A-,Ka =,pKa = pH - log,log = pH - pKa,即,= 10 pH - pKa,pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时溶液的pH值。,体液pH对弱碱类药物被动转运的影响,弱碱类药物：,BOH B+ + OH-,Ka =,pKa = pH - log,log = pKa - pH,= 10 pKa - pH,pKa = pH + log,体液pH值对弱酸或弱碱类药物解离的影响,分子型药物浓度（%
10、）,碱性（BOH）,酸性（HA）,低pH,高pH,pH-pKa,pH=pKa，50%解离弱酸性药物：pHpKa，以分子形式为主 pHpKa，以离子形式为主,1.一个pKa=8.4的弱酸性药物在血浆（pH=7.4）中的解离度为（ ）,A. 10%B. 40%C. 50%D. 60%E. 90%,规律：酸酸碱碱促吸收；酸碱碱酸促排泄。酸性药物在酸性环境中解离少，易跨膜转运，达到平衡时，主要分布在碱侧碱性药物在碱性环境中解离少，易跨膜转运，达到平衡时，主要分布在酸侧,膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动转运达平衡时，膜两侧浓度比较：,例：某弱酸性药物 pKa=3.4,血浆pH=7.4,胃液pH=1
11、.4,HA A- 1 10000,HA A- 1 0.01,非解离型,解离型,药物总量（非解离型+解离型）,10001,1.01,膜两侧不同pH状态，弱酸性药物被动转运达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法：,pH血侧药物浓度,1+10pH血-pKa,pH胃侧药物浓度,1+10pH胃-pKa,=,例：某药pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，当该药物在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？,2、载体介质转运,主动转运：,特点：可以逆浓度差转运 低 高 需载体，有饱和性 消耗能量 有竟争性抑制现象（例：丙磺舒和青霉素）,易化扩散：,特点：不需要能量，有饱和性（例：葡萄糖进入红细胞、维
12、生素B12通过胃粘膜）。,载体： Na-K-ATP酶 Ca2+泵 I2泵 “药物溢出泵”，P-糖蛋白(P-glycoprotein):可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。 PepT1、 PepT2,3、膜动转运,是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。,入胞作用(endocytosis) 出胞作用(exocytosis),胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体吞噬作用：摄取的物质为大分子或颗粒状物,内容概要,第一节 口服药物简介第二节 药物的膜转运与胃肠道吸收第三节 影响药物吸收的生理因素第四节 影响药物吸收的物理化学因素第五节 剂型因素对药物吸收的影响第六节
13、 口服药物吸收与制剂设计,-1.胃肠液的成分与性质 -2.胃排空和胃空速率 -3.肠内运行 -4.食物的影响 -5.胃肠道代谢作用的影响,第三节 影响药物吸收的生理因素,一、消化系统因素,为什么有些胶囊或片剂，医生会医嘱应在饭后服用？,影响药物吸收和作用时间：胃中吸收的药物小肠部位以被动扩散吸收的药物小肠部位以主动转运吸收的药物,-1.胃肠道血流速度和血流量 -2.肝首过效应 -3.肝肠循环 -4.淋巴系统转运,二、循环系统因素,三、疾病因素,2.肝首过效应,药物从胃肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，有些药物在肝脏会被肝药酶所代谢，使进入体循环得原型药物的量相对减少， 此过程称为首过效应或首过消除
14、 (first pass effect)。,肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药 效会受到明显 的影响。,口服给药,给药途径：消化道给药（口腔、胃、小肠、直肠） 非消化道给药（肌内、皮下、肺等）,舌下给药,直肠给药,第四节 影响药物吸收的物理化学因素,一、解离度和脂溶性,二、溶出速率,三、药物在胃肠道的稳定性,二、溶出速率,生物膜,血液循环,Cs,C,溶出速率：一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。,药物溶出原理示意图,Cs：扩散层中饱和溶解度；C：总体介质中浓度溶出动力：（Cs-C）0,Noyes-Whitney溶出方程,Cs,C,D：扩散系数h：扩散层厚度,h,dC/dt溶
15、出速度k溶出速度常数S溶出界面面积 Cs药物溶解度,当Cs C时，方程简化为,dC,dC,改善药物溶出速度的措施,溶出速度与S、CS、k成正比,dC, S增大药物溶出面积：微粉化减小药物粒径CS增加药物溶解度：改变晶型；制固体分散体等k增加搅拌，降低黏度、提高温度,三、药物在胃肠道的稳定性,1.受胃肠道的pH的影响 -硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低2.受胃肠道酶降解作用 -阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。,防止药物在胃肠道不稳定的方法： 制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性。 青霉素-氨苄青霉素 红
16、霉素-红霉素丙酸酯 竹桃霉素-三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定 制剂包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施。,第五节 剂型因素对药物吸收的影响,一、固体制剂的崩解与溶出,二、剂型对药物吸收的影响,三、制剂处方对药物吸收的影响,三、制剂制备工艺对药物吸收的影响,溶液剂 混悬剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 包衣片,溶出速率：片剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂、包衣片、混悬剂？,第六节 口服药物吸收与制剂设计,一、生物药剂学分类系统（BCS）基本理论,二、BCS与口服药物制剂设计,一、生物药剂学分类系统（BCS）基本理论,1、定义 BCS是依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubilit
17、y)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内体外的相关性。,（一）定义与分类,2. 分类标准,（1）溶解性, 实验,完全溶解，高溶解性反之，则为低溶解性, 可用剂量（mg）与溶解度（mg/mL）的比值,2. 分类标准,（2）渗透性,高渗透性药物： 指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90%以上的药物被吸收，否则即为低渗透性。,BCS可用三个参数来描述药物吸收特征：,（二）分类系统与有关参数的关系,吸收数（absorption mumber，An）,剂量数（dose mumber，Do）,溶出数（dissolution mumber，Dn）,判断药物被吸收的可能性,计算
18、出药物的吸收分数F值,An = 1.15，F约为90%；An 1.15，F90%，为低渗透性；An 1.15，F90%，为高渗透性。,1.吸收数（absorption mumber，An）,预测口服药物吸收的基本变量，反映药物在胃肠道渗透性高低的函数,假如药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收（如溶液剂），则： F = 1 - e -2 An,即：An ，F,2.剂量数（dose mumber，Do）,评价水溶性药物口服吸收的参数，反映药物溶解性与吸收关系的参数，是药物溶解性能的函数。,如果吸收过程仅仅不受溶出的限制（如混悬剂），则：,即：An ，Do，F,3.溶出数（dissolution m
19、umber，Dn）,评价难溶性药物吸收的参数，反映药物从制剂中释放的参数，受剂型因素影响。,D：扩散系数；r：初始药物粒子半径；Cs：药物溶解度；Tsi：药物在肠道中的滞留时间；Tdiss：药物的溶出时间。,即：Dn ，溶出越快，F,4.F值与An、Do、Dn的关系, 较高的渗透性 较小的粒子 较大的溶解度 较低的剂量 饮用较多的水 延长药物在胃肠道的滞留时间,An ，Dn ，Do，F,增加药物的吸收,4.分类系统与An、Do、Dn的关系,高溶解度药物 药物溶出快制剂,BCS各类别与Do、Dn、An值对应关系,二、BCS与口服药物制剂设计,（一）BCS指导口服制剂设计的基本思路,1）选择合适的
20、剂型2）通过处方、工艺优化合理的设计剂型或制剂3）针对性地解决影响药物吸收的关键问题,1、知道药物肠道吸收的限速过程,2、对不同类别药物进行制剂研究时：,基于BCS的制剂设计基本策略,（二）基于BCS的制剂设计,1、I 类药物的制剂设计,易于制成口服制剂：胶囊或包衣。 降解或胃肠道代谢酶的作用：包衣、定位释药技术或加入代谢酶抑制剂以提高生物利用度。,限速过程：胃排空,2、II 类药物制剂设计,方法：增加药物的溶出速度或加快溶出速率,1）制成可溶性盐类物 2）选择合适的晶型和溶媒化物3）加入适量表面活性剂 4）增加药物的表面积5）用亲水性包合材料制成包合物6）增加药物在胃肠道内的滞留时间7） 抑
21、制外排转运及药物肠壁代谢,限速过程：溶出,3、III 类药物制剂设计,影响因素：分子量、极性、特殊转运载体参与等可选择胶囊、片剂,方法：1）加入透膜吸收促进剂 2）制成前体药物 3）制成微粒给药系统 4）增加药物在胃肠道的滞留时间,限速过程：跨膜转运,4、IV 类药物制剂设计,溶解度和透膜性均较低： 药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素。,对于该型药物，通常考虑采用非口服途径,思考题,1、名词解释单纯扩散、促进扩散、肝首过效应、肝肠循环2、分析弱酸、弱碱类药物在胃肠道吸收的情况。3、何为II型药物，利用生物药剂学所学的知识如何提高该类药物的生物利用度？4、简述生物药剂学中讨论的生理因素对口服药物吸收的影响。,
