1、,缓释控释制剂,缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且显著增加患者顺应性的制剂。 控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且显著增加患者顺应性的制剂。,一、缓释、控释制剂的释药原理和方法（一）溶出原理（溶解度）1.制成溶解度小的盐或酯：如青霉素普鲁卡因盐药效延长。醇类药物酯化，睾丸素丙酸酯等药效延长2.与高分子化合物生成难溶性盐 生物碱类药与鞣酸成盐，N-甲基阿托品鞣酸盐。胰岛素与鱼精蛋白（碱
2、性）结合生成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持1824h或更长。,3.控制粒子大小： 胰岛素锌晶粒 10m 作用持续30h， 2m 作用持续1214h,（二）扩散原理1.水不溶性包衣膜 如：乙基纤维素包制微囊或小丸2.含水性孔道的包衣膜 水不溶性膜材与水溶性膜材混合如甲基纤维素和乙基纤维素。,3. 骨架型的药物扩散: 药物释放是通过弯弯曲曲的孔道。,4.利用扩散原理达到缓控释作用的方法： 包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。可一部分不包衣，另一部分包不同厚度的衣层。阻滞材料有肠溶材料和阻滞剂。 制成微囊：新方法。囊膜厚度、孔径、孔径弯曲度影响释药。 制成不溶性
3、骨架片剂： 不溶性塑料、硅橡胶。骨架材料随粪便排出。影响释药的因素：药物溶解度、骨架的孔隙率、孔径的大小及弯曲程度。适于水溶性药物。因脂溶性药物释放太慢。, 增加粘度减小扩散速度：主要用于注射液或其他液体制剂。 制成植入剂：灭菌固体制剂，用外科手术埋藏于皮下。制成乳剂：水溶性药W/O型，水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，由此达长效。,（三）溶蚀与扩散、溶出结合 某些骨架系统药物不仅可从骨架中扩散，而且骨架本身也处于溶蚀的过程。 生物溶蚀型给药系统的释药特性非常复杂，溶蚀性骨架片通常无孔隙或极少，释药靠外层表面的溶蚀、分散、溶出。,（四）渗透压原理恒速释药渗透泵片构造：片芯：水溶性药物
4、水溶性聚合物辅料渗透压活性物质（果糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、蔗糖）+推动剂（PVP、聚羟甲基丙烯酸烷基酯）（半透膜）包衣：醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物。半透膜只允许水分子进出，其它分子不能进出。释药小孔：激光打孔，药物扩散孔。,单室渗透泵片（EOP）释药模式图,片芯=药物+渗透活性物质,水,水,水,药 物 溶 液,释药孔,半透性衣膜,渗透压原理 当渗透泵片与体液接触后，水通过半透膜进入片芯，溶解药物成饱和溶液，渗透压达40535066kPa（体液760kPa）。由于膜内、外的渗透压差和药物浓度差，水不断进入，药物则由释药小孔持续流出，其量与渗透进来的水量相等，直至片芯
5、内药物溶解殆尽为止。,（五）离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，药物可结合在树脂上，当带有适当电荷的离子与交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物- + X- 药物- +树脂X,举例骨架型缓释、控释制剂（1）胃内滞留片（胃内漂浮片） 为不崩解的亲水凝胶骨架片，胃内滞留达56小时，延长药物释放时间，改善吸收，提高生物利用度。片剂密度小于胃内容物。 为提高滞留能力可加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类。为加快释药可加乳糖、甘露醇。聚丙烯酸酯、可减缓释药。十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加亲水性。,胃内滞留片分为胃内膨胀型、胃内漂浮型、胃内黏附型（黏附在粘膜或
6、上皮细胞表面）,呋喃唑酮胃漂浮片处方：呋喃唑酮 100g 十六醇 70g HPMC 43g 丙烯酸树脂 40g 十二烷基硫酸钠 适量 硬脂酸镁 适量,(2)生物粘附片：采用具生物粘附性的聚合物为辅料制备片剂，能粘附于生物膜，缓慢释放药物并由粘膜吸收以达到治疗目的。由生物粘附性的聚合物和药物组成片芯，然后由此聚合物包围外周，再加覆盖层而制成。治疗口腔溃疡的意可贴。 可用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，通过该处上皮细胞粘膜输送药物。特点：加强药物与粘膜接触的紧密性和持续性，利于吸收。 生物粘附性材料：卡波普、HPC、CMC-Na。,二、缓释、控释制剂的体外释放度评价,建立缓控释制剂的体外释放实验方法，是缓控释制剂研制成功与否的关键。一个成功的 缓控释制剂应能有控制地释放药物而不受体外实验条件的影响。,体外释放度测定的方法：1.封闭式搅拌容器法，转篮法和桨法,2.流室法 可测定瞬时浓度，便于进行溶剂的更换，精确改变介质pH，且便于进行连续和自动操作。 美国药典23版收录此法用于缓控释制剂释放度的测定。,三、缓释、控释制剂的体内过程评价,缓控释制剂最终需要得到体内验证，能在体内达到预想的血药浓度水平，并维持恰当的时间。,
