1、多发性硬化典型病例分析及概述 全网发布：2011-06-23 19:35 发表者：黄德晖 (访问人次：8895) （主诉）反复肢体麻木、无力、视力下降 3 年余，四肢无力加重 3 天。（多发性硬化） （简介）多发性硬化是一种好发于青壮年女性的中枢神经系统炎性脱髓鞘病，病因不明，可能与遗传、环境因素、病毒感染等相关，通过自身免疫介导，导致脑白质脱髓鞘等病理改变。病灶表现为时间和空间多发的特点。本病在中国以至于在亚洲被认为是少见病，其发病率约为 15/100,000。然而随着诊疗技术的进步，尤其是核磁共振的发展，加之临床医生对本病的认识有所提高，近些年多发性硬化有逐渐增多的趋势。由于本病可损害中枢
2、神经系统不同部位，临床表现多样，易造成误诊。以下介绍 1 例经典的多发性硬化患者的诊治经过。一、病例介绍（一）主诉反复肢体麻木、无力、视力下降 3 年余，四肢无力加重 3 天。（二）病史患者，女，39 岁。于 2005 年 9 月无明显诱因出现左上肢麻木，约 67 天后平脐处出现皮肤疼痛及束带感，并逐渐出现左下肢麻木无力，10 月 4 日出现小便费力，来我院，经核磁共振检查发现颅内及上胸髓内多发片状长 T2 信号，脑脊液蛋白增高，寡克隆区带阳性，诊为“中枢神经系统炎性脱髓鞘病”，予激素（甲基强的松龙）、人免疫球蛋白等治疗，后症状渐缓解。2007 年 1 月感冒后出现左眼视力下降，进行性加重至完
3、全失明，在外地医院诊为“视神经炎”给予激素及人免疫球蛋白等治疗，左眼视力恢复至 0.7。2007 年 5 月感冒后出现右下肢无力，再次入我院确诊为“多发性硬化”予激素、人免疫球蛋白等治疗，后右下肢无力渐好转，此后应用 干扰素间断治疗，2008 年 2 月出现右眼视力下降，入我院予激素、人免疫球蛋白等治疗后好转， 2009 年 4 月 6 日无明显诱因双侧肢体无力，以左侧为著，伴麻木感，行走困难，步态不稳，尚能持物，无头痛、头晕，饮水呛咳，吞咽困难，尿便障碍，在外口服强的松、卡马西平，注射腺苷钴胺治疗，效果差，入院。（三）入院查体生命体征平稳。内科检查未见明确异常。神经系统检查：意识清楚，查体配
4、合，言语流利，高级皮层功能正常。左眼视力 0.7，右眼视力光感，粗测视野正常，眼底检查：双侧视乳头边界清晰，色苍白，中央凹陷存在，无出血、渗出。双眼向左注视时可见短暂水平眼震。余脑神经检查正常。四肢肌肉容积正常，四肢肌张力正常。左侧上肢近端肌力级，远端肌力级；左侧下肢近端肌力级，远端肌力级；右侧上肢近端肌力+级，远端肌力+级；右侧下肢近端肌力+级，远端肌力+级。指鼻及跟膝胫试验双侧稳准；快复轮替动作灵活；反击征阴性；Romberg 征睁眼稳、闭眼不稳。步态不稳。胸 4 平面以下痛温觉、触觉、音叉震动觉减弱。双侧腹壁反射减弱，四肢腱反射活跃对称，双侧 Hoffman 征、Babinski 征、C
5、haddock 征均阳性。颈软，Kernig 征、Brudzinski 征阴性。括约肌功能正常。 （四）辅助检查2009-4-10 血生化：正常。肿瘤标记物：正常。2005 年 10 月 05 日，301 医院头部 MRI：双侧丘脑、脑干片状长 T2 信号。2007 年 05 月 09 日，301 医院颈椎 MRI：上段胸髓多发异常长 T2 信号。 （五）住院经过入院后患者左侧肢体无力进行性加重并累及右下肢，胸部出现束带干，乳头以下痛温觉减退，双髂前上嵴以下音叉振动觉消失，尿失禁并便秘。核磁共振检查提示胸段脊髓增粗，多发点片状长 T2 信号，病灶有明显片状强化。血 AQP4 抗体阴性。2009
6、-4-16 血常规：正常。血生化：正常。（六）诊断：多发性硬化-复发缓解型，考虑为急性复发。 （七）治疗：给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 1g X 3 天、免疫球蛋白 0.4g/kg/d 连续冲击 5天、并营养神经、补钾、补钙、保护胃粘膜等治疗。（八）出院时情况患者双侧肢体无力减轻，可持物行走，无抽搐、饮水呛咳、吞咽困难、尿便障碍，神志清，精神好，大小便正常，查体：意识清，言语清，左上下肢肌力级，右上下肢肌力+级，指鼻试验稳准；跟膝胫试验稳准；快复轮替动作灵活；Romberg 征睁眼稳、闭眼不稳。胸 4 平面以下痛温觉、音叉震动觉减弱。肱二头肌反射、肱三头肌反射、膝腱反射活跃，Hoffman 征
7、、 Babinski 征 、Chaddock 征阳性。出院后继续口服强地松治疗，并渐减量，干扰素 皮下注射，3 次/周。二、诊断思维过程（一）病例特点1. 青年女性。2. 病毒感染后易复发，为诱发因素。3. 病程特点：多发，即发病-好转-再发-再次好转的多次复发-缓解过程，临床表现为反复肢体麻木、无力、视力下降等。4. 病灶特点：多发，（结合核磁共振及查体结果）中枢神经系统可先后多处受累，视神经、脑皮层下白质、脑干、小脑、颈髓、胸髓等。5. 影像学特点：脑白质多发长 T2 信号，尤其位于皮层下、脑室旁、脑干、小脑、视神经、脊髓，急性期病灶往往呈环形、半环形、点片状或线样强化，周边有一定程度水肿
8、，慢性病灶可逐渐淡化、边缘模糊、甚至消失，少数因继发轴索损害转为空洞。6. 脑脊液特点：急性期提示蛋白-细胞分离，免疫球蛋白增加，寡克隆区带阳性。7. VEP 特点：可见传导速度明显减低而波幅无明显变化。8. 血 AQP4 抗体阴性。除外其他疾病可能。9. 治疗特点：对皮质类固醇及人免疫球蛋白治疗有效。（二）诊断及其依据诊断：临床确诊多发性硬化（CDMS），病程分型为：复发缓解性多发性硬化（RRMS），急性发作期。依据：青年女性符合好发年龄，病史中反复 5 次临床发作，符合病程多发特点，影像学病灶先后累及广泛中枢神经系统白质，视神经、脑皮层下白质、脑干、小脑、颈髓、胸髓，符合病灶多发。感冒诱发
9、、脑脊液蛋白-细胞分离，免疫球蛋白增高、激素免疫球蛋白治疗有效均提示与免疫介导相关。鉴别诊断：视神经脊髓炎，淋巴瘤，血管炎等结缔组织病，维生素 B12 缺乏等。三、点评多发性硬化诊断的精髓在于其病灶具有如下 3 个特点：1.时间的多发；2.空间的多发；3.排除其他可能。此外新出现的临床症状/体征必须持续 24 小时以上视为复发，2 次临床发作必须间隔 1 个月以上。多发性硬化因为其病灶可侵犯中枢神经系统任何部位，故临床表现多种多样，如果医生缺乏相关认识很容易发生误诊。多发性硬化尤其是早期诊断有一定的难度。往往被错误诊断为诊断为脑血管病，肿瘤等，反之往往将其他疾病误诊为本病。所以在确诊本病前应做
10、相关疾病的筛查。其次，由于影像学技术的飞速发展，熟悉掌握多发性硬化的影像学特点亦相当重要，其近皮层病灶及胼胝体病灶更具有特异性，矢状位 Flair 像对于发现胼胝体及脑室旁白质病变更为敏感。本例病例在第一次视神经炎时即可诊断多发性硬化，但可能由于医生对本病认识不足或忽略了既往病史导致延误诊断。四、关于多发性硬化的进展 （一）概述（简介）多发性硬化是一种好发于青壮年的中枢神经系统炎性脱髓鞘病，病因不明，可能与遗传、环境因素、病毒感染等相关，通过自身免疫介导，导致脑白质脱髓鞘等病理改变。青年女性多发，病灶表现为时间和空间多发的特点，因其可损害中枢神经系统不同部位，临床表现多样，易造成误诊。常见症状
11、有感觉异常，肢体无力，尿便障碍、视力下降、共济失调等。磁共振对本病有重要诊断价值。急性期皮质类固醇冲击治疗有效， 干扰素等疾病调节治疗可延缓病程，减少复发并改善生存质量。（二）流行病学多发性硬化患病率在世界范围内分布不均。高发病区位于北纬 4565之间，其患病率介于 3080/10 万，最高地区甚至高达 200/10 万。亚洲、非洲、南美被认为是低发病区，约为 15/10 万。我国尚无完整的流行病学资料，发病高峰多见于 2040 岁女性。（三）病因及发病机制本病病因不详，发病机制尚不完全清楚，但根据流行病学资料显示病因涉及多个方面。1. 遗传因素，即遗传易感性。多发性硬化亲属患病明显高于常人，
12、其中约 2550%的单卵双生及 14%的异卵双生的双胞胎患多发性硬化。不同种族亦有差异，基因多态性研究显示欧美高加索人种 HLA-A3、B7、DR2、DR15、DQ6、DW2 频率较高，亚洲 HLA-B1、B38、B39、DRW8、DQW1 频率较高。2. 环境因素。本病好发于北半球高纬度地区，纬度越低发病率越低，此外亚洲、非洲均属于低发病区。移民调查资料显示 15 岁前暴露环境对多发性硬化发病起重要作用。3. 病毒感染。在部分多发性硬化患者血清和脑脊液中分离出有关病毒证据，如麻疹、风疹、腮腺炎病毒、带状疱疹、单纯疱疹病毒、EB 病毒等，但并不恒定。此外有证据表明病毒感染易诱发多发性硬化临床发
13、病或复发，但不能证明本病病因一定源于某种病毒感染或病毒感染后一定出现多发性硬化复发。4. 自身免疫。最大的证据来源于实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）。其病理表现与多发性硬化相似，提示多发性硬化是一种与自身免疫相关的疾病。在多发性硬化病人血清、脑脊液及病变组织中 IgG 合成率增加，某些细胞因子及粘附因子增加。目前较一致的看法为：髓鞘自身抗原或病毒抗原被抗原呈递细胞如巨噬细胞呈递加工并表达 HLA-II 类分子并与T 淋巴细胞受体结合，在白介素 1、2 和 -干扰素的作用下激活为辅助性 T 淋巴细胞（TH1细胞），与巨噬细胞在粘附因子的作用下透过血脑屏障，辅助性 T 淋巴细胞分泌肿瘤坏死因子、
14、淋巴毒素、白介素-2 和 -干扰素等攻击髓鞘导致髓鞘脱失。（四）病理大体病理：可见中枢神经系统广泛白质内脱髓鞘病灶，按急性程度病灶肉眼呈粉灰色或粉白色，直径数毫米至数厘米不等，慢性病灶边缘较为锐利。国人以视神经和颈髓容易受累。镜下病理：新鲜病灶髓鞘染色变色者为髓鞘脱失区域，多以小静脉为中心，可见淋巴细胞及单核细胞浸润形成血管周围套袖现象。周边伴有少突胶质细胞不同程度增生。严重者可合并轴索损伤及坏死。慢性病灶炎性细胞逐渐减少，星形细胞增生形成斑块。（五）临床表现发病见于各种年龄，以 2040 岁青年女性多发。少数病前有病毒感染史，起病形式多为急性、亚急性。因病变部位不同故临床表现多样。病灶多发病
15、程复发缓解是本病最特征性的表现。约 85%病人为复发缓解过程，仅 10%为缓慢进行性加重过程。临床最常见的表现有感觉障碍、运动障碍、视力下降、复视、共济失调、尿便障碍等等，少数病例有精神异常、智能改变、发作性神经症状及合并周围神经损害。国人资料显示最突出的临床表现为视力障碍和脊髓受损症状。感觉障碍：多发性硬化最常见症状，如麻木感、束带感、痛觉过敏、痛性痉挛。此类症状在疾病早期表现轻微时往往易被忽略。此外 Lhermitte 征即屈颈动作时出现的后颈部向下放射的触电样异常感觉，在多发性硬化病人中较为常见，其机制可能为脱髓鞘的轴索对牵拉和压迫较为敏感所致。多见于颈髓后索损伤。运动障碍：轻者多主诉疲
16、劳感，逐渐出现动作笨拙缓慢，重者出现偏瘫、截瘫、肌张力升高等表现。视觉障碍：约 25%患者首发症状为视觉障碍，视神经炎。临床表现为视敏度下降、视力减退、眼痛、视野改变、严重者导致失明。可单眼亦可双眼同时受累，眼底急性期可见视乳头炎，长期导致视神经萎缩、视乳头苍白。MRI 可见是神经变粗水肿。视觉诱发电位有利于亚临床病灶的检出。尿便障碍：多见于脊髓损害病变。往往合并截瘫。临床表现为尿失禁、便秘、便失禁、性功能障碍等。（六）临床分型复发缓解型多发性硬化（RRMS），最常见病程类型，85以上多发性硬化患者最初为本类型，表现为明显的复发和缓解过程，每次发作均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。随着病程的
17、进展多数在 5 至 15 年内最终转变为继发进展型。继发进展型多发性硬化（SPMS），表现为在复发缓解阶段以后，疾病随着复发不能完全缓解并留下部分后遗症，疾病逐渐缓慢加重的过程。约 50%复发缓解型多发性硬化患者在 10年内以及 80%复发缓解型多发性硬化患者在 20 年内转变为本型。治疗上以应用免疫抑制剂为主。原发进展型多发性硬化（PPMS），少见病程类型，约 1015多发性硬化患者最初即表现为本类型，临床没有缓解复发过程，疾病呈缓慢进行性加重，并且病程大于一年以上。目前尚无有效治疗。（七）辅助检查1.核磁共振 核磁共振是目前诊断多发性硬化的最有效的检查手段。其优点不但在于可清楚地显示中枢神
18、经系统病灶位置，而且还可以通过水肿带大小、弥散加权像是否高信号以及是否强化来区分新旧病灶。此外如近皮层病灶以及胼胝体病灶和直角征（Dowsons finger）对本病诊断具有较高的特异性。值得一提的是矢状位 Flair 像对于早期发现脱髓鞘病灶最具敏感性。近几年一些新的功能核磁共振技术如弥散张量成像（DTI）等更有利于发现和鉴别脱髓鞘病变。2.视觉诱发电位 视觉诱发电位（VEP）对于视神经脱髓鞘损害具有重要价值。对于亚临床损害以及特发性视神经炎与其他眼科疾患的鉴别上，如视觉诱发电位提示 P100 潜伏期延迟而波幅正常更支持脱髓鞘诊断。3.脑脊液 多发性硬化脑脊液压力一般均在正常范围，少数假瘤型
19、多发性硬化可以合并脑脊液压力增高。 急性期，脑脊液常规可见轻度细胞数增加，但不超过 50X106/L，多数为淋巴细胞。脑脊液生化蛋白可轻度升高，免疫球蛋白 IgG、髓鞘碱性蛋白（MBP）及鞘内免疫球蛋白合成率升高。寡克隆区带（OB）呈阳性。（八）诊断与鉴别诊断多发性硬化的诊断精髓在于病灶具有时间和空间多发的特点。时间的多发指病程多为复发、缓解过程，空间的多发指病灶先后可累及中枢神经系统多个部位，此外还需排除其他疾病可能。所谓临床发作是指新出现的症状/体征必须持续 24 小时以上，并且 2 次临床发作必须间隔 1 个月以上。多发性硬化的诊断标准随着核磁共振技术的进步得到了重大改进，随着 1983 年 Poser 首次将核磁共振作为病灶空间证据的重要指标以来，2001 年以及 2005年修正的 McDonald 标准更是将核磁共振检查作为重要的空间和时间诊断依据。McDonald标准提出了改良的核磁共振诊断标准，空间证据需要有如下 4 个条件：1. 至少 1 个强化病灶或 9 个长 T2 病灶；2. 至少 1 个幕下病灶；3. 至少 1 个近皮层病灶；4. 至少 3 个脑室旁病灶。其中 1 个脊髓病灶等同于 1 个幕下病灶或颅内病灶。时间证据需要满足如下条件：1. 前次发作 3 个月以上再次出现强化病灶；2. 前次发作 30 天以上发现新的 T2 病灶。
