1、0第二章 细胞、组织的适应和损伤_细胞、组织的适应和老化萎缩 肥大 增生 化生 老化 细胞和组织的损伤细胞损伤的原因细胞损伤的机制细胞损伤的形态学可逆性损伤不可逆性损伤_正常细胞的功能和结构受到基因的严密调控，保持相对稳定，称为体内平衡(homeostasis)。若细胞受到过度生理应激或病理刺激，可发生功能和形态上的适应，在此过程中细胞调节了功能又达到了新的但已是改变了的稳定状态，从而保存了细胞的生活能力。例如体育锻炼后鼓起的肌肉就是细胞适应的结果，增大的肌肉细胞达到新的平衡，使其在高水平活性中得以存活。这种适应性反应称为肥大。相反，细胞体积缩小和功能降低称为萎缩。此外，还有其它适应性反应：增
2、生及化生。如果细胞对刺激的适应性反应受限或不可能时，则发生细胞损伤。细胞损伤在某些情况下是可逆的, 如果刺激持续或一开始即非常剧烈时，细胞达到不可逆转之点时就产生了不可逆性损伤。若心脏某一部分血流中断 1015 分钟然后恢复供血，心肌细胞形态和功能均可恢复正常。若血流中断 1 小时后仍不能恢复供血，则产生不可逆性损伤，心肌细胞发生死亡。因此，适应、可逆性损伤、不可逆性损伤直至细胞死亡是细胞正常功能和结构的进行性损害状态。目前认为，细胞死亡有坏死和凋亡两种基本类型，是细胞损伤的最终结果，可涉及所有细胞类型。缺血、感染、毒素和免疫反应均可引起细胞死亡。其中细胞凋亡在正常胚胎发育淋巴组织发生和激素诱
3、导的退化以及肿瘤的放化疗中，也是非常重要的。从形态学角度讲，坏死和凋亡是急性细胞损伤，此外尚有亚细胞改变、代谢物质如蛋白质脂质及糖类等在细胞内聚集以及细胞老化等也是本章的研究范畴。1第一节 细胞、组织的适应和老化当环境改变时，机体的细胞、组织或器官通过自身的代谢、功能和结构的相应改变以避免环境改变所引起的损伤，这个过程称为适应(adaptation)。适应是一切生物对内外环境变化所作的一种反应，其目的在于使自身在新的环境中得以生存。适应可表现为多种方式，在形态上表现为细胞大小、数量和类型的变化。本节仅讲授组织或器官的体积缩小（萎缩） ，体积增大（肥大） ，细胞数目增多（增生） ，或转化为另一种
4、类型的组织（化生）的适应性反应。一、萎缩发育正常的细胞、组织或器官的体积缩小称为萎缩(atrophy)。萎缩和发育不全(hypoplasia)及未发育(aplasia)不同，后两者分别指组织或器官未发育至正常大小，或处于根本未发育的状态。萎缩一般是由于细胞功能活动降低、血液及营养物质供应不足以及神经和/或内分泌刺激减弱等引起。根据病因，可将萎缩分为生理性萎缩及病理性萎缩两大类。(一)生理性萎缩许多组织和器官在机体发育到一定阶段时开始逐渐萎缩，这种现象称为退化(involution)，例如在幼儿阶段动脉导管和脐带血管的退化以及青春期后胸腺的逐步退化。分娩后的子宫以及授乳期后乳腺组织恢复原来大小则
5、称复旧(restitution)。此外，老年人几乎所有器官和组织都不同程度地出现萎缩，即老年性萎缩，尤以脑、心、肝、皮肤和骨骼最为明显。(二)病理性萎缩按其发生的原因不同分为：1. 全身营养不良性萎缩(malnutrition atrophy) 主要见于长期饥饿、慢性消耗性疾病及恶性肿瘤患者。例如食道癌引起食道梗阻，晚期病人出现恶病质(cachexia)。全身营养不良性萎缩时，首先出现脂肪、肌肉萎缩，最后心脏、脑、肝脏和肾脏等重要器官也发生萎缩。2. 神经性萎缩(denervation atrophy) 骨骼肌的正常功能需要神经的营养和刺激。脊髓前角灰质炎病人，由于脊髓前角运动神经元受损，与之
6、有关的肌肉失去了神经的调节作用而发生萎缩（图 2-1） 。同时，皮下脂肪、肌腱及骨2骼也萎缩，整个肢体变细。3. 废用性萎缩(disuse atrophy) 见于肢体长期不活动，功能减退而引起的萎缩。如肢体骨折石膏固定后，由于肢体长期不活动，局部血液供应减少、代谢降低，肢体变细，肌肉萎缩。4. 压迫性萎缩(pressure atrophy) 由于局部组织长期受压而导致的萎缩。如尿路结石时，由于尿液排泄不畅，大量尿液蓄积在肾盂，引起肾积水，肾实质发生压迫性萎缩(图 2-2)。5. 内分泌性萎缩(endocrine atrophy) 内分泌器官功能低下可引起相应靶器官的萎缩。如垂体功能低下(Sim
7、monds 病)引起的肾上腺、甲状腺、性腺等器官的萎缩。6. 缺血性萎缩(ischemic atrophy) 动脉血液供应减少引起供血区的组织发生萎缩。如冠状动脉粥样硬化引起心肌萎缩，脑动脉粥样硬化引起脑萎缩（图 2-3） 。图 2-2 肾盂积水肾盂扩张，肾皮质变薄图 2-3 脑缺血性萎缩箭头所示脑回变窄, 脑沟加宽（）图 2-1 横纹肌萎缩萎缩的肌纤维变细，细胞核串珠状排列（） ，有的形成肌巨细胞（）3病理变化 萎缩的器官体积变小，重量减轻，颜色变深或褐色，如心和肝的褐色萎缩(brown atrophy)。光镜下实质细胞体积缩小或数目减少，间质出现纤维组织增生或脂肪组织增生。萎缩的胞浆内可见
8、脂褐素沉着。电镜下可见较多自噬泡及残存小体，一般常见于心肌细胞和肝细胞的细胞浆内。结局 萎缩是可逆性病变，只要消除了病因，萎缩的器官、组织和细胞便可逐渐恢复原状；若病因不能消除，萎缩的细胞通过凋亡，逐渐消失，导致器官体积变小。二、肥大细胞、组织或器官体积的增大称为肥大(hypertrophy)。肥大通常由细胞体积变大引起，其基础主要是细胞器增多。肥大细胞的线粒体总体积增大，细胞的合成功能增强，同时粗面内质网及游离核蛋白体也增多。当酶合成增加时，光面内质网也相应增多。在功能活跃的细胞（特别是吞噬中的细胞）溶酶体也增多增大。在横纹肌功能负荷加重时，除细胞器及游离核蛋白体增多外，肌丝也相应增多。此外
9、，细胞核的 DNA 含量增加，导致核的增大和多倍体化，核形不规则。肥大可分为生理性肥大与病理性肥大两种。（一）生理性肥大 妊娠期子宫的肥大，哺乳期乳腺的肥大均属于生理性肥大。在内分泌激素的作用下，不但肥大器官的细胞体积增大，而且细胞数目增加。（二）病理性肥大 病理性肥大通常是由于器官的功能负荷加重所致。如高血压时，由于长时间外周循环阻力增大，心脏负荷加重，心肌发生肥大。一侧肾脏摘除后，另一侧肾脏发生代偿肥大。鉴于上述肥大有的是内分泌激素作用所致，有的乃代偿所致，故又可将肥大分为内分泌性和代偿性两类。三、增生由于实质细胞数量增多而形成的组织、器官的体积增大称为增生(hyperplasia)。增生
10、是各种原因引起的细胞分裂增加的结果。虽然增生与肥大是两个不同的病理过程，但由于发生机制互有交叉，因此常合并发生。如雌激素导致的子宫增大，既有子宫平滑肌细胞增大，又有细胞数量的增加。但是不4能分裂的细胞（如心肌）只能发生肥大，不会发生增生。增生可分为生理性增生与病理性增生两类。（一）生理性增生可分为激素性增生和代偿性增生。青春期女性乳腺的发育、妊娠期子宫和乳腺的增生均属生理性增生，也是内分泌性增生。肝脏部分切除后，肝细胞增生以恢复正常肝脏的体积，是代偿性增生的典型。正常肝脏只有 0.5%1%肝细胞进行 DNA 复制，当肝脏部分切除后的 12 天内，约 10%的肝细胞进行 DNA 复制，以恢复肝脏
11、的正常体积。（二）病理性增生常见于过多的激素刺激引起增生，如雌激素过高引起的子宫内膜增生和乳腺增生，雄激素过高引起的前列腺增生，均属病理性增生。另外，缺碘引起的甲状腺增生，也是病理性增生。增生同样发生在炎症和修复的过程中，纤维母细胞、血管和实质细胞的增生是炎症愈合、创伤修复的重要环节。创伤修复过程中，过度的纤维组织增生可形成瘢痕疙瘩（keloid） 。慢性炎症时，纤维母细胞、血管和实质细胞的过度增生可形成息肉等病变。长期慢性刺激或炎症可使上皮细胞发生非典型增生(dysplasia)，是一种非肿瘤性、紊乱的、不正常的生长方式。有些情况下，非典型增生可进而形成肿瘤。具体内容 第六章肿瘤及第十三章女
12、性生殖系疾病章节。四、化生为了适应环境变化，一种已分化组织转变为另一种分化组织的过程为化生(metaplasia)。但这种转变过程并非由已分化的细胞直接转变为另一种细胞，而是由具有分裂增殖和多向分化能力的未分化细胞或干细胞分化的结果，一般只能转变为性质相似的细胞。(一)上皮组织化生1鳞状上皮化生（squamous metaplasia） 气管和支气管粘膜的纤毛柱状上皮，在长期吸烟者或慢性炎症损害时，可转化为鳞状上皮（图 2-4） 。这是一种适应性反应，通常仍为可复性的。但若其持续存在，则有可能成为支气管鳞状细胞癌的基础。此外，慢性胆囊炎、胆石症时的胆囊粘膜上皮及慢性宫颈炎5时的宫颈粘膜腺上皮亦
13、可出现鳞状上皮化生。鳞状上皮化生可增强局部的抵抗力，但同时也失去了原有上皮的功能。2肠上皮化生（intestinal metaplasia） 常见于胃体和/或胃窦部。根据化生的形态及所产生的粘液可分为小肠或大肠型肠上皮化生。肠上皮化生常见于慢性萎缩性胃炎、胃溃疡及胃粘膜糜烂后粘膜再生时。大肠型上皮化生可成为肠型胃癌的发生基础。图 2-4 柱状上皮化生为鳞状上皮示意图(二)间叶组织化生多半由纤维结缔组织化生为骨、软骨或脂肪组织。如骨化性肌炎（myositis ossificans）时，由于外伤引起肢体近段皮下及肌肉内纤维组织增生，并发生骨化生。这是由于新生的结缔组织细胞转化为骨母细胞的结果。老年
14、人的喉及支气管软骨可化生为骨。五、老化当机体发育成熟后，伴随年龄的增长，全身器官的细胞功能逐渐减退和结构发生一系列退行性改变并趋向死亡，这一过程称为老化(aging)。老化是一个取决于遗传因素和社会环境因素的复杂的生理过程。伴随生存时间的延长，来自体内外环境的非致死性损伤对细胞的累积效应，以及细胞自身的时钟基因(clock gene)对衰老的调控作用。老化是与萎缩不同的更广泛的问题，但也包括了许多水平上的萎缩问题。老化的机制仍不很清楚。一种观点认为，老化是分化的最终阶段。也有人认为细胞损伤及 DNA 修复时体细胞的突变导致了信息大分子错误的逐渐蓄积以致最终不能工作，上述错误可能是由于自由基损伤
15、所致，有许多事实支持这一6假说，例如抗氧化剂能延长生物的生命。然而最近研究发现，老年人的纤维母细胞存在基因表达的进行性改变，如对细胞增殖所必须的基因 c-fos 的抑制。还有研究表明，细胞老化时其端粒酶活性降低，端粒缩短。换言之，老化可能不是上述错误所致，而是程序性的，是细胞生物钟本身所决定的。当然，其它外源性因素如环境、营养等也可促进老化。细胞老化时，其功能与形态均有改变。就功能而言，老化细胞代谢功能下降，表现为磷酸化反应降低，酶及蛋白质合成下降、营养摄入下降，DNA 损伤增加但修复下降，脂质及代谢产物蓄积。形态上，除老化机体器官如大脑、肝脏、肾脏及脾脏等重量减轻，表现为不同水平的萎缩外，尚
16、可见细胞胞核不规则，线粒体改变，内质网减少，高尔基体变形及脂褐素沉积增加。临床上，机体老化主要有以下三方面表现：一是全身器官功能下降；二是出现老化疾病，如糖尿病、骨关节炎、动脉粥样硬化、淀粉样沉积、Alzheimer氏病及癌症等；三是免疫功能下降，易于感染。第二节 细胞和组织的损伤组织和细胞受到超过代偿能力的有害因子刺激后，细胞及间质的物质代谢、组织化学、超微结构、光镜和肉眼可见的异常变化，称为损伤（injury） 。损伤的类型和结局不仅取决于引起损伤因素的种类、持续时间和强度，也取决于受损细胞的种类、所处状态、适应性和遗传性。一、损伤的原因引起细胞和组织损伤的原因多种多样且比较复杂，其作用的
17、强弱、持续的时间以及损伤的原因决定着损伤的程度，有的引起可复性损伤，有的则引起严重的不可复性损伤，导致细胞和组织的死亡。损伤的原因可归纳为以下几类：(一)缺氧缺氧(hypoxia)是常见且重要的细胞损伤和死亡的原因。缺氧可为全身性亦可为局部性，前者乃因空气稀薄（如高山缺氧） 、呼吸系统疾病、血红蛋白的载氧能力下降（如 CO 中毒）或灭活呼吸链的酶系（如氰化物）所致。局部缺氧的原因则往往是缺血，常由局部血液循环障碍引起（如动脉粥样硬化、血栓形成7等） 。在一些情况下，缺血后血流的恢复反而加剧组织损伤，称为缺血再灌注损伤。其发生机制尚未得到彻底阐明，可能与无复流现象（血流重新开放后，缺血区并不能得
18、到充分的灌注） 、ATP 缺乏、活性氧类物质和细胞质内游离钙增多以及白细胞增多有关。(二)物理因素物理性损伤包括高温、低温、机械性、电流和射线等因素。高温可使蛋白变性，造成烧伤，严重时可使有机物碳化；低温可使局部组织的血管收缩、受损，血流停滞，导致细胞缺血，甚至死亡；机械损伤主要是直接破坏细胞、组织的完整性和连续性，组织断裂或细胞破裂；电击可直接烧伤组织，同时刺激组织，引起局部神经组织的功能紊乱；电离幅射直接或间接引起生物大分子DNA 损伤，导致细胞损伤和功能障碍；持续低气压可致缺氧并造成组织细胞的损伤。在气压急剧降低时，原来溶解的气体会迅速逸出，栓塞小血管而造成组织器官的损伤。(三)化学因素
19、能够与细胞和组织发生反应且致其损伤的物质称为毒物(toxic agent)。如四氯化碳、砷化物、有机磷农药、氰化物和汞化物等。它们对组织、细胞损伤的程度，往往与毒物的浓度、作用持续时间以及机体对毒物的吸收、代谢和排泄有关。(四)生物因素引起细胞损伤最常见的原因是生物因子。其种类繁多，如真菌、螺旋体、立克次氏体、细菌、支原体、衣原体、病毒和寄生虫等。上述生物性因素可通过产生的各种毒素、代谢产物或机械作用损伤组织，也可通过变态反应引起组织损伤。(五)免疫性反应免疫功能低下或缺陷时，机体易发生反复感染。变态反应可引起组织、细胞的损伤，如支气管哮喘、风湿病、弥漫性肾小球肾炎等疾病都与变态反应有关；红斑
20、狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病引起的组织损伤均与免疫反应异常有关。此外，器官移植中的排斥反应造成组织细胞损伤也是免疫反应引起的。8(六)遗传因素遗传缺陷能造成细胞结构、功能和代谢等异常或某种物质缺乏，使组织对造成损伤原因的易感性升高，引起相应疾病（如 1-抗胰蛋白酶缺乏可引起肺气肿） 。(七)营养失调营养不足或营养过度均可造成细胞、组织的损伤。糖、蛋白质、脂肪、维生素及微量元素等的不足会影响细胞的代谢和功能，造成细胞的损伤。如动物长期饲喂缺乏胆碱、蛋氨酸的食物，会造成脂肪肝及肝硬变。同样，营养过度也能引起疾病。摄入过多的热量，如糖、脂肪，易引起肥胖，导致高血压病、动脉粥样硬化症，造成多种
21、器官组织细胞的受损。二、损伤的机制细胞损伤的机制主要体现在细胞内 ATP 缺乏、细胞膜破坏、活性氧类物质和细胞质内游离钙增多和不可逆性线粒体损坏等几方面，它们互相作用或是互为因果，导致细胞损伤的发生和发展。(一)ATP 缺乏由于细胞缺氧和毒性损伤，影响了线粒体内的氧化磷酸化过程，使 ATP 的产生减少甚至停止，从而影响了细胞的合成和分解功能。(二)自由基增多自由基（free radicals）是指最外层电子轨道上含有不配对电子的原子、离子或分子。机体内通过两种基本机制产生自由基：一是通过辐射作用使水离子化，一个电子被取代，从而产生自由基；二是氧或其它物质与氧化还原反应中的自由电子相互作用从而产
22、生过氧化自由基（O 2-） 。自由基具有高度的氧化活性，极不稳定,活性极高,它们攻击细胞膜、线粒体膜,与膜中的不饱和脂肪酸反应，造成脂质过氧化增强。脂质过氧化产物又可分解为更多的自由基，引起自由基的连锁反应，使膜结构的完整性受到破坏。自由基可被内源性或外源性抗氧化剂如巯基化合物半胱氨酸清除。另外过氧化物自由基可被含铜的酶即过氧化物歧化酶灭活，最终形成水。临床病理上，在某些毒物如四氯化碳中毒、氧中毒、炎症时组织损伤以及细胞内细菌杀伤的过程中，均有自由基参与。(三)细胞内游离钙增高9正常情况下，细胞内游离钙维持在相当低的水平（0.1 mol） ，但在细胞外为 1.3 mol，这种梯度由细胞膜 AT
23、P 钙泵和钙离子通道来调节。大部分细胞内钙贮存于线粒体和内质网钙库内。缺氧和中毒时，ATP 减少，Na +/Ca+交换蛋白直接或间接激活胞质内游离钙，使之增多，结果激活大量的酶，如磷脂酶（破坏细胞膜） 、蛋白酶（破坏细胞膜和细胞骨架） 、ATP 酶（加重 ATP 缺乏）和内切核酸酶（染色体破坏） ，从而造成细胞的损伤。(四)细胞膜完整性破坏细胞膜损伤是细胞损伤的重要方式，有 6 种可能机制导致细胞膜损伤，包括补体活化时其所介导的细胞溶解、病毒感染时穿孔素(perforin)介导的细胞溶解，离子通道的特异性阻滞、膜离子泵衰竭、膜脂质改变以及膜蛋白质交联。膜内离子通道允许特异性离子有控制的出入。有
24、时，为了治疗的目的需要阻滞这些通道。例如在治疗高血压病和缺血性心脏病时需使用钙离子通道阻断剂(如 verapamil)，若使用不当或剂量过大，则会发生毒性作用。膜泵(membrane pumps)负责维持细胞内高钾和低钠浓度且依赖于足够的ATP 供给。任何导致 ATP 耗尽，如影响线粒体氧化磷酸化或代谢中消耗 ATP 的因素，都会使膜离子泵衰竭从而导致细胞肿胀或水肿变性。例如，某些化学物质如毒毛花甙即可直接抑制细胞膜的 Na+/K +ATP 酶。自由基则可通过氧化反应改变膜磷脂，也可使膜蛋白发生交联。(五)不可逆的线粒体损坏线粒体是各种损伤因子作用的靶点，胞质 Ca2+增高、毒性刺激、由磷脂酶A2和鞘磷脂通路造成的磷脂分解、脂肪分解产物如游离脂肪酸和神经酰胺、氧化应激反应都可以损坏线粒体。早期线粒体内膜形成高电导通道，使线粒体的通透性发生转换。如果损伤因素持续存在，就会严重影响线粒体维持质子运动的功能和氧化磷酸化，使细胞色素 C 漏入细胞质内，线粒体发生不可复性损伤，导致细胞死亡。三、损伤的形态学改变细胞和组织发生损伤后，会产生一系列形态学变化和功能改变。根据损伤轻重程度不同，分为可逆性损伤和不可逆性损伤两大类，变性一般为可逆性损
