1、肝豆状核变性,病因和发病机制,病因：常染色体隐性遗传病 第13号染色体长臂基因缺陷发病机制：正常铜代谢：,摄入铜40由肠道吸收,入血,肝内合成铜兰蛋白,再入血,为各种含铜酶提供Cu+,胆汁,从粪便中排出，尿铜甚微,正常血浆铜： 95以铜兰蛋白形式存在 5与白蛋白呈疏松结合肝豆状核变性：,病因和发病机制,肝合成铜兰蛋白 ,血铜兰蛋白 ,胆汁排铜,肝铜,肝病,血中非铜兰蛋白结合铜,Cu+沉积各组织,脑,肾,角膜,血细胞膜,骨关节,Cu+入血,临床表现,发病年龄：3岁成年 (712岁最多见)起病 50：以肝病表现开始 进展较急 20：以神经系统异常为首发 进展较缓 30：肝病+神经异常 进展缓慢 少
2、数：溶血、骨关节症状或血尿等起病,临床表现,肝病症状：急、慢性肝炎；肝硬化；重症肝炎神经精神症状：(10岁以后) 锥外系表现：肌张力改变 构音障碍 咀嚼吞咽困难 肢体震颤 精神、行为改变 EEG ： 无特殊变化 头颅CT： 基底节、豆状核及尾核：低密度改变,临床表现,角膜环(kayser-Fleishe ring, K-F ring)： 7岁以后可见，有重要诊断价值溶血：红细胞膜病变（变性珠蛋白形成）肾脏症状：血尿，肾小管重吸收障碍，肾小管酸中毒骨关节病变：关节疼痛、骨质疏松、骨骼畸形、自发性骨折 其他：皮肤黑、晦暗,诊断要点,血清铜蓝蛋白（0.2g/L）角膜K-F环（确诊价值）尿铜(100g
3、/24h，正常40g/24h)驱铜试验：先测24h基础尿铜；再次收集24h尿液时，于0h和12h各服青霉胺0.5g，尿铜较用药前明显增加(1250g/24h)肝铜(250g/g dry liver)基因分析,Hepatic Prognostic Index in Wilson Disease,总分8：2月内死亡,治疗,低铜饮食：忌坚果、贝壳类、蕈类、 动物内脏和血、巧克力减少铜吸收：锌剂(元素锌50mg/d，餐间)促进铜排出螯合剂：青霉胺：20mg/kg.d，分次餐前0.5h服二巯基丙磺酸钠：20mg/kg.d，静滴6h三乙烯四胺： 25mg/kg.d，分次餐前0.5h服对症治疗肝移植,儿童乙
4、型和丙型病毒性肝炎的预防和治疗,华中科技大学同济医院儿科学系方峰,丙型肝炎的病原学诊断,HCV RNA(RT-PCR):血清/肝组织,定性/定量。感染后12周内血清内病毒基因即可被检出；是评估抗病毒疗效的有效指标 血清抗HCV（结构和非结构抗原抗体）：抗HCV IgG阳性表明已感染或正在感染HCV；抗HCV IgM可在IgG出现前/同时/后出现，持续6月不消者常转为慢性；慢性活动期常呈阳性 HCV抗原检查：免疫PCR法，可检出低水平表达 HCV抗原（血清、体液或肝组织）,丙型肝炎的预防,严格献血员筛查和血制品管理；严格医疗器材的消毒管理；尚无主动和被动免疫措施,丙型肝炎的治疗,干扰素是首选药物
5、。 降低急性丙型肝炎的慢转率； 使慢性肝炎ALT正常化， 改善肝组织病变， 减少病毒复制或清除病毒血症,适应证,急性丙肝ALT持续升高超过2个月； 慢性丙肝血清HCV RNA阳性，ALT2倍，肝活检示G2以上病变； 活动性CHC/ RNA阴性, ALT反复或正常； 活动性肝硬变代偿期下列情况慎用： 自身抗体阳性者疗效差； HCV与HBV混合感染者，应答率低。有报道可 致一种病毒清除而另一种病毒被激活,禁忌证,失代偿性肝硬变；患自身免疫性疾病；有重要脏器疾病；免疫抑制病人如器官移植者；严重神经精神病,干扰素推荐方案,普通干扰素：3MU/m2，皮下或肌肉注射，隔日或每周3次， (3MU/ 5MU交
6、替) PEG干扰素：派罗欣 104g/m2 , qw 佩乐能 1.0-1.5g/kg, qw与利巴韦林联合治疗：利巴韦林 10-20mg/kg.d (900mg/d) 联用RBV较IFN单用的成功率高9.8倍。疗程: 基因型1-1.5年, 非基因型6月,副反应及处理,常见发热、肌痛等感冒样综合征，在晚间或睡眠前用药可减轻不适反应粒细胞和血小板减少常见，当WBC计数3.0109/L或粒细胞0.75109/L或血小板计数30109/L时应停药，一般可自行恢复，恢复后可重新治疗； 粒细胞明显降低者可用G-CSF治疗其他: 头痛、体重下降、脱发、恶心呕吐和暂时性肝酶增高RBV: 消化道反应和一过性溶血
7、逐渐加量,疗效评估,儿童病例短期应答率可达70%以上； 部分病人复发；长期应答率（停药后随访612个月） 一般为40%50%,乙型肝炎的病原学诊断,血清学标志(主要是三大抗原抗体系统)病毒标志：Dane颗粒 HBV DNA(分子杂交，PCR) HBV DNAP,HBV感染时抗体反应和感染标志,慢性HBV感染的临床诊断中国慢性乙型肝炎防治指南,有乙型肝炎或HBsAg病史6个月现HBsAg和(或)HBV DNA据血清学/病毒学/生化实验/临床和辅检分类* 慢性乙型肝炎* 乙型肝炎肝硬化* 携带者* 隐匿性慢性乙型肝炎,(一)慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg+/ HBeAg+/
8、HBV DNA+/抗HBesALT持续或反复/肝活检有肝炎病变HBeAg阴性慢性乙型肝炎HBsAg+/ HBV DNA+/ HBeAg/抗HBe+或sALT持续或反复/肝活检有肝炎病变分为轻度、中度和重度 (2000防治方案),(二)乙型肝炎肝硬化,肝组织有弥漫性纤维化+假小叶形成代偿期肝硬化失代偿期肝硬化可再分为活动期或静止期 (2000年方案),(三)携带者,慢性HBV携带者血清HBsAg+/HBV DNA+, HBeAg或抗HBc+;1年内随访3次以上sALT/sAST正常;肝组织检查无明显异常非活动性HBsAg携带者血清HBsAg +/ HBeAg , 抗HBe阳性或阴性, HBV D
9、NA; 1年内随访3次以上sALT/sAST正常;肝组织检查: HAI2000g时，在生后短期内接种乙肝疫苗；若体重104copies/mL）；肝脏病理示慢性肝炎(G2),注意事项,抗病毒治疗前动态监测一段时间是必要的，因为ALT升高伴较低水平HBV DNA载量预示自发性血清转换可能发生；HBeAg阴性和HBV DNA高载量提示病毒变异；抗病毒治疗前肝活检不是强制性检查项目，但肝活检可评估肝组织炎症和纤维化严重程度，故推荐治疗前施行,干扰素治疗,IFN具有广谱抗病毒作用，确切机制不明抑制病毒增殖：指导靶细胞合成抗病毒蛋白AVP,蛋白激酶,寡腺苷酸合成酶和磷酸二酯酶蛋白激酶阻断病毒蛋白合成的启动
10、；磷酸二酯酶能抑制病毒蛋白转录翻译；寡腺苷酸合成酶能活化核酸酶F降解病毒mRNA；抑制病毒穿入、脱衣壳和装配免疫调节作用：激活B淋巴细胞、T细胞、NK细胞和巨噬细胞，利于清除病毒,适应证: 同前慎用：早期肝硬变及轻度失代偿病人 肝硬变病人通常不能耐受正常剂量，开始宜为 12MU，每周3次，应细心监测药物严重副反应如 细菌感染、精神并发症、骨髓抑制和肝病恶化禁忌症：失代偿肝硬化；自身免疫性疾病；器官移 植受者；严重神经精神病,普通干扰素推荐方案,剂量：36MU/m2 (Max:10MU), 皮下, 每周3次疗程：HBeAg+6月；HBeAg至少12月(至少1年)疗效评估：成人3045%病情缓解；
11、525%治愈;儿童慢性HBV感染肝功正常或病情较轻者对 IFN-常无应答，主张医学检测；若发生HBV肝外表现如乙肝肾，可行IFN-治疗；中重度慢性乙肝疗效与成人相当,治疗过程中监测内容,血常规: 每12W1m生化指标: 每月每3月病毒学标记: 每3月甲状腺功能、血糖、尿常规精神状态评估,拉米夫定（Lamivudine,LAM）,机制：结合到新合成病毒DNA中，使DNA链延长终止；竞争性抑制病毒DNA聚合酶，最终抑制病毒DNA合成;适应证：HBeAg和HBV DNA阳性、ALT、胆红素50mol/L的慢性乙肝;自身免疫性和遗传性肝病、骨髓抑制（WBC4109/L，PLT80109/L）、有重要脏
12、器疾病者不宜使用;剂量：3mg/kg.d（0.1/d），疗程暂定1年可致HBV变异，通常于用药69个月后发生,阿德福韦酯(adefovir dipivoxil),批准用于12岁儿童(12岁的有效性和安全性研究正在进行中);用法:0.25-0.3mg/kg.d(30kg10mg/d);较少耐药，与LAM无交叉耐药；用于LAM耐药者的挽救治疗； 日剂量超过30mg时有肾毒性; 停药后病情恶化(发生率25 %),联合抗病毒治疗中国实用儿科杂志, 2011, 25(1):900-902,联合治疗的优势 提高初治患者的疗效 防止初治患者发生耐药 是耐药患者的挽救性治疗策略,联合治疗方案,目的：降低耐药发
13、生风险，同时增加抗病毒治疗应答率；原则：作用机制不同，变异位点不同，耐药途径不同，效应相加，无交叉耐药；长期安全；方案* 干扰素联合核苷类似物；* 核苷类药物联合儿童唯一选择：LAM+IFN- 儿童挽救治疗：阿德福韦酯+IFN-或LAM策略：初始联合；“加药”联合,联合用药适应症,核苷类似物发生耐药突变;失代偿性肝硬化患者;HBV合并HIV感染;肝移植患者;根据病毒学应答而即时优化治疗方案 (分别在24、36、48周加用不同药物) 预防耐药方案,联合治疗的潜在不足和缺陷,增加费用;增加耐药风险;增加不良反应几率优化治疗最佳策略* 优选治疗时机；* 优选治疗药物与方案；* 优化治疗策略（强调24周时评估）需要大样本多中心临床研究提供循证医学依据！,谢谢聆听!,
