1、终末期肝病合并感染诊治专家共识,茂名市人民医院感染科 李耀才,终末期肝病定义,终末期肝病（end-stage liver disease，ESLD）指各种慢性肝脏损害所致的肝病晚期阶段，主要特征为肝脏功能不能满足人体的生理需求，包括各种慢性肝病的终末期阶段，主要表现为肝功能严重受损和失代偿，包括慢加急性肝功能衰竭、肝硬化急性失代偿、慢性肝功能衰竭和肝细胞癌。,ESLD合并感染的类型,包括腹腔感染、呼吸道感染、胆道感染、泌尿道感染、血流感染、胃肠道感染以及皮肤软组织感染等，局部感染均可发展为血流感染。ESLD合并感染以自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacteria peritoni
2、tis，SBP）最多见，肺部感染次之。,ESLD合并感染的常见病原体,肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、葡萄球菌、厌氧菌以及念珠菌等。腹腔感染的常见病原体为大肠埃希菌，其次为肺炎克雷伯菌，金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌。呼吸道感染的病原体以条件致病菌多见，铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌多见。因 ESLD患者经常使用抗菌药物，发生院内感染的耐药率相对较高，特别是耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌。,ESLD 病理生理特点,肝脏功能明显减退、肝脏微循环障碍、肝脏局部以及全身性炎症反应、免疫麻痹及紊乱和肠道微生态失衡，这些均为感染的危险因素。,发病机制,全身炎症反应（SIRS）、代偿性
3、抗炎症反应综合征（CARS）和混合性拮抗反应综合征（MARS）在 ESLD 合并感染的发生发展中发挥关键作用。ESLD 相关的级联炎性细胞因子风暴，如IL-6、IL-10、IL-8、IL-1、TNF）、纤维介素样蛋白2、单核细胞趋化蛋白 1、IFN促进了感染发生。,合并腹腔感染,SBP是 ESLD合并感染最常见的腹腔感染类型。常起病隐匿，无症状或症状轻，最常见的症状是腹胀和发热。患者常因大量腹水而无明显的腹部压痛、反跳痛。真菌性腹膜炎临床表现与细菌性腹膜炎相近似，多见于免疫力低下或长期使用广谱抗菌药物及糖皮质激素的患者。结核性腹膜炎的特征性表现为腹壁柔韧感，合并腹水的临床表现可不典型，多经腹穿
4、及腹水检查和培养才得以诊断。,合并呼吸道感染,患者起病可急可缓，呼吸道细菌感染以发热、咳嗽、咳痰为主要表现。肺部真菌感染具有支气管肺炎的各种症状和体征，但起病隐匿，多在应用抗菌药物治疗中出现或加剧，可有发热、咳嗽、胶冻样痰液，肺曲霉菌感染常出现血痰。,合并胆道感染,胆道感染是 ESLD合并感染的另一类常见感染类型。临床表现常不典型，易漏诊，不易得到细菌学证实。患者多表现为中上腹或右上腹隐痛，或伴发热、恶心、呕吐、暧气、反酸及腹胀等症状。,合并胃肠道感染,ESLD合并胃肠道感染临床表现多样、病情轻重不一，而且致病病原体种类繁多，主要表现为腹泻、腹痛等，或仅表现为水样便或大便次数增多。,合并泌尿道
5、感染,ESLD 合并上尿路感染者常有发热、寒战等全身症状，可伴腰痛、肾区叩击痛、输尿管点压痛。下尿路感染者常有尿频、尿急、尿痛、排尿不适等尿路刺激症状。尿液性质常会有改变，如浑浊、有异味、肉眼血尿等。,合并血流感染（含导管相关性感染）,根据血培养阳性的病原体是否与其他部位感染病原体相关分为原发性和继发性血流感染。继发性血流感染最常见的来源有肺部感染、泌尿道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等。导管相关性血流感染是 ESLD 患者常见的原发性血流感染，血管内导管留置超过 72 小时而出现血流感染，应考虑导管是否为感染的来源。发热、寒战是血流感染最常见的临床表现。,合并感染性心内膜炎,致病菌与普通感染
6、性心内膜炎者不同，起病隐匿，可有低热、乏力、食欲减退、体重减轻等非特异性全身症状，听诊常可闻及心脏杂音。,皮肤软组织等其他感染,合并皮肤软组织感染发生不常见，以局部红肿、皮肤破损和压疮表现为主。 合并颅内感染较为少见，临床表现为发热、头痛、呕吐及意识障碍，部分患者出现偏瘫、失语等脑实质损害表现。合并眼内炎，临床表现为眼痛、畏光、流泪、视物模糊、结膜充血，可出现视力明显下降，眼房内出现片状或块状漂浮物。,ESLD 合并感染的诊断,1. 高危因素评估：免疫功能障碍、遗传易感因素、肠道细菌异位以及医源性因素。2. 症状与体征：参照临床表现部分。3. 实验室检查：外周血白细胞计数与分类、PCT、CRP
7、、 干扰素释放试验、胸腹水常规检查。细胞因子水平如 IL-6、TNF- 有望应用于 ESLD 合并感染的诊断。4. 影像学检查：超声检查、X 线平片、CT、MR。,5. 病原微生物检测、培养与鉴定：分泌物、体液（胸水、腹水、关节液）、血液、骨髓或组织培养到病原体是确诊 ESLD 合并感染的依据。腹水细菌培养阳性对 ESLD 合并 SBP 具有确诊意义，但普通腹水培养阳性率低，建议抗菌药物使用前进行，使用血培养瓶增菌，同时送需氧及厌氧培养，接种腹水至少 10 ml。腹水量10 ml，离心后可提高培养率。腹水培养阴性的中性粒细胞性腹水是 SBP 的一种变异形式。二代测序方法从组织、拭子、抽吸物中提
8、取 DNA 进行分析，可筛查鉴别多种细菌，快速获取病原学诊断。G试验、GM试验以及IGRA/TB-SPOT等对相应的感染有一定的帮助。,营养支持治疗,饮食摄入模式为少量多餐，每日 46 餐，鼓励睡前加餐（LES），LES 应以富含碳水化合物食物为主。ESLD 合并感染患者的能量供应量按 2535kcal/kg/d 计算，蛋白质或氨基酸的供给量建议为 1.21.5g/kg/d，肝性脑病患者蛋白质的摄入量为0.51.2g/kg/d，肝性脑病纠正后可从0.5g/kg/d 开始逐渐增加蛋白质摄入量，推荐增加口服支链氨基酸供给。预防和治疗低血糖对于终末期肝病患者十分重要，临床上明显的维生素不足需要特别治
9、疗。,抗炎保肝治疗,抗炎保肝药物包括抗炎类药物（甘草酸类制剂）、肝细胞膜修复保护剂（多烯磷脂酰胆碱）、解毒类药物（谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸）、抗氧化类药物（水飞蓟素）、利胆类药物（S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸）。可选用 12种机制不同药物联用。,免疫调节治疗,（1）白蛋白能有效提高肝硬化合并 SBP 患者生存率，但不能改善肝硬化合并其他部位细菌感染患者生存率。（2）丙种球蛋白可迅速提高血清中 IgG 水平，从而中和细菌内毒素、外毒素，增加抗炎介质、增强机体抗感染能力。（3）胸腺肽 1单独或联合乌司他丁治疗脓毒症患者可能有助于降低 28 天病死率。胸腺肽 1 用于慢性肝衰竭、肝硬化合并自发性腹膜
10、炎、肝硬化患者，有助于降低病死率、降低继发感染发生率。,（4）粒细胞巨噬细胞集落刺激因子虽然不能明显改善脓毒症患者的预后，但可增强病灶清除率、降低继发感染发生率。（5）粒细胞集落刺激因子：可提高肝衰竭患者的短期生存率。（6）糖皮质激素。ESLD 合并感染的糖皮质激素治疗尚无定论，需权衡利弊，谨慎使用。,病因治疗,对于乙型肝炎相关的 ESLD，推荐在内科综合治疗中，及早给予强效、低耐药的核苷（酸）类似物抗病毒治疗，可迅速降低 HBV DNA 载量，缓解免疫损伤，减轻肝脏炎症反应，降低病死率。HCV 相关的 ESLD 患者，如需要直接抗病毒药物治疗，应权衡肝肾功能状况和药物之间相互作用选择合适的直
11、接抗病毒药物（DAA）治疗方案。对于酒精性肝病相关的 ESLD，尽早戒酒，可给予美他多辛治疗。,抗感染治疗,在未获知病原菌及药敏试验结果前，可根据患者的感染部位、发病情况、病原体来源（医院感染或社区感染）、既往抗菌药物用药史及其治疗反应等推测可能的病原体，并结合当地细菌耐药性监测数据，给予抗菌药物经验性治疗。经验性抗感染治疗过程中，需复查炎症因子、腹水实验室检测等指标，评估抗感染治疗疗效，调整抗菌治疗方案或评估诊断。获得病原学依据后，尽快将经验性抗感染治疗转化为目标性抗感染治疗。病原微生物培养结果阴性的患者，应根据经验治疗的效果和患者病情进展情况，采取进一步检测明确病原体或调整经验性抗感染治疗
12、方案。,ESLD 合并 SBP,应积极消除腹水治疗（释放腹水、利尿、补充白蛋白），并开始经验性抗菌治疗。所选抗菌药物除了能覆盖常见 SBP 相关病原体（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和肠球菌）外，其药代动力学特点优先满足腹腔感染的治疗要求（腹水抗菌药物浓度致病微生物的 MIC90）。,经验性抗菌治疗方案,ESLD 合并社区相关性 SBP,可根据患者基础状况、既往是否反复感染及抗感染治疗、当地细菌耐药情况，可经验性选择 -内酰胺/-内酰胺酶复合制剂、头霉素类、氧头孢烯类覆盖产超广谱 -内酰胺酶（extended-spectrum -lactamases，ESBLs）菌株，重症患者可选择碳青霉烯类。,E
13、SLD 合并医疗机构相关性 SBP,需覆盖产 ESBLs 菌株，且由于医院感染病原体中革兰阳性菌如肠球菌、葡萄球菌比例增高，必要时需联合万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁。严重的或难治性腹膜炎可联合使用替加环素。,ESLD 合并自发性真菌性腹膜炎,白念珠菌是最常见的病原体，其次是曲霉菌。ESLD 合并 SFP 患者优先选择棘白菌素类药物，氟康唑、伏立康唑可作为治疗备选方案，但须根据患者 MELD 分级或 eGFR 水平决定是否需要减量使用。,ESLD 合并结核性腹膜炎,ESLD 患者慎用抗结核药物，可酌情选择肝功能损伤小的方案行抗结核治疗并进行严密监测，建议参考 2003 年美国胸科协会推荐方案。,
14、终末期肝病合并呼吸道感染,根据患者的年龄、基础疾病、临床特点、实验室及影像学检查、疾病严重程度、肝肾功能、既往用药和药物敏感性情况分析最有可能的病原并评估耐药风险，选择恰当的抗感染药物和给药方案，及时实施初始经验性抗感染治疗，须区分社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）,ESLD 合并 CAP 推荐使用：（1）青霉素类/酶抑制剂复合物；（2）第三代头孢菌素或其酶抑制剂复合物、头霉素类；(3)喹诺酮类。ESLD 合并轻、中症 HAP：一般状态较好，早发性发病(入院5d)、机械通气4d)，无高危因素，生命体征稳定，器官功能无明显异常者，常见病原体为肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌
15、、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)。抗菌药物可选择：第三代头孢菌素(不必包括具有抗假单孢菌活性)、 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂；青霉素过敏者选用氟喹诺酮类。,ESLD 合并重症 HAP。符合下列 1 项主要标准或3 项次要标准者可诊断为重症肺炎。主要标准：（1）需要气管插管行机械通气治疗；（2）脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。次要标准:（1）呼吸频率30 次/min；（2）氧合指数250 mmHg(1 mmHg=0133 kPa)；（3）多肺叶浸润；（4）意识障碍和(或)定向障碍；（5）血尿素氮714 mmol/L；（6）收缩压5d、机械通气4d)和存在高危因素者，即使
16、不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症。,重症 HAP 的常见病原体为铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。抗菌药物可选择喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一：抗假单胞 内酰胺类如头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等；广谱 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂(替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他唑巴坦)；碳青霉烯类(如亚胺培南)；必要时联合糖肽类或利奈唑胺(针对 MRSA)。真菌感染可能性大时应选用有效抗真菌药物。,终末期肝病合并胆道感染,前三位依次是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌，革兰阳性菌有明显上升趋势，以屎肠球菌
17、和粪肠球菌为主)。经验性抗感染治疗应以革兰阴性菌为主，兼顾革兰阳性球菌和厌氧菌。如果病情较轻，推荐哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，也可选用第二、三代头孢菌素、氨苄西林和氨基糖苷类等药物，可加用甲硝唑或替硝唑。如治疗 35d 后临床症状改善不明显，应考虑合并有革兰阳性菌感染，可换用或联合使用对革兰阳性菌敏感度的抗菌药物，如万古霉素、替考拉宁等。胆道严重感染患者推荐碳青霉烯类、万古霉素、替考拉宁等抗菌药物。胆道感染部位局部清除和引流十分重要，必要时可考虑外科及时干预。,ESLD 合并胆道感染的经验性抗感染治疗方案,终末期肝病合并泌尿道感染,单纯性尿路感染的主要致病菌为大肠埃希菌，经
18、验性抗感染治疗可选择呋喃妥因、复方新诺明、氟喹诺酮类、第三代头孢菌素和阿莫西林/克拉维酸。复杂性尿路感染中大肠埃希菌感染比例下降，肠球菌比例升高。对于轻中度患者或初始经验治疗可选择氟喹诺酮类、第三代头孢菌素。对于重症患者或初始经验性治疗失败患者可选择氟喹诺酮类（如果未被用于初始治疗）、哌拉西林/他唑巴坦、第三代头孢/酶抑制剂、碳青霉烯类，必要时联合糖肽类。,合并泌尿道感染的经验性抗感染治疗方案,终末期肝病合并血流感染,血流感染病情危急，一旦临床疑似诊断确立，尽早开始经验性抗菌治疗。继发性血流感染的经验性抗感染治疗方案须评估患者原发病灶、免疫功能状况、病原体来源及其他流行病学资料，综合考虑其可能
19、的病原菌，抗菌药物可单用或联合使用。疗程需至体温恢复正常后 7-10 天，有迁徙病灶者需延长疗程，直至病灶消失，必要时需配合外科引流或清创等措施。对于导管相关性血流感染，须积极进行导管相关病原体培养检测，尽早去除导管，根据导管所在部位确定经验性抗感染治疗方案。,终末期肝病合并皮肤软组织感染,常见病原菌为：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科、厌氧菌等。对于感染程度较轻的患者，仅需要外用抗菌药物，可选择外用抗菌药物莫匹罗星软膏。此外，夫西地酸乳膏也有较强抗菌作用。大多数浅表皮肤感染疗程 710d。蜂窝织炎等深部软组织感染，多由金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌引起，可选择使用头孢唑林静
20、脉用药，如为 MRSA 应选择万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、替考拉宁等。,合并皮肤软组织感染的经验性抗感染治疗方案,终末期肝病合并胃肠道感染,ESLD 患者合并胃肠道感染需根据患者自身的具体情况来制定个体化的治疗方案，必要时联合使用抗菌药物。经验性治疗选用广谱抗菌药物，一般首选针对革兰阴性菌药物，严重感染者联合应用抗菌药，同时注意革兰阳性菌感染。,经验性治疗方案,终末期肝病合并感染抗菌药物选择,对于 ESLD 患者，-内酰胺类（青霉素类、大部分头孢菌素、碳青霉烯类）、氨基糖苷类、部分喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）、糖肽类抗菌药物对肝脏损伤小，宜优先选用。,终末期肝病合并侵袭性真菌感染及药物选
21、择,棘白菌素类抗真菌药物对肝脏损伤小，对于敏感真菌应首先考虑使用。三唑类药物（氟康唑、伏立康唑等）应根据肝功能情况减量使用，并密切监测肝功能。两性霉素 B 类需谨慎使用。,常见抗真菌药物对于肝损伤患者的剂量调整,终末期肝病合并感染肠道微生态治疗,益生菌、合生元是 ESLD 合并感染的有效辅助治疗方法。 粪菌移植以及肠道选择性脱污染治疗可有效降低 SBP 发生风险。,终末期肝病合并感染的血液净化治疗,血液净化能够有效清除 ESLD 合并感染患者炎症介质和毒素，稳定内环境，促进免疫功能重建，酌情选择人工肝等血液净化系统治疗。,终末期肝病合并感染的预防,（1）积极治疗原发病，改善肝脏功能。（2）强调支持治疗。加强营养支持，稳定内环境，维护肠道正常菌群，改善机体免疫状态。（3）重视早期诊断。ESLD 合并感染早期表现多不典型，仔细评价患者病情变化，及时留取标本送检病原体检查，力争做到早诊断、早治疗。,（4）合理应用抗感染药物。严格掌握抗感染药物使用和停药的指征、剂量及疗程，应尽可能根据药敏结果或医院感染监控结果选用抗菌药物。预防性及联合应用抗菌药物应严格掌握适应证。预防性使用抗菌药物遵循足量、短程原则。勿滥用激素等免疫抑制剂。（5）多环节控制医院感染的发生，如定期病房的消毒和空气通风、加强医务人员手卫生、严格掌握侵袭性操作的指征、加强口腔护理等措施。,谢谢聆听！,47,
