浸出技术与中药制剂.ppt

1、1,第八章 浸出技术与中药制剂,2,内 容 提 要,（1）中药材的浸出原理与影响因素；（2）传统的浸出方法与影响因素以及设备；（3）浸出液的浓缩方法、影响因素以及常用设备；（4）常用的浸出制剂。,3,第一节 概 述,浸出技术：用适当的溶剂和方法，从药材（动植物）中浸出有效成分的工艺技术。 浸出制剂：以浸出的有效成分为原料制得的制剂。 中药制剂：凡是以中药材为原料制备的各类制剂,定义,一、基本概念,4,浸出液,直接制成供内服或外用的液体药物制剂，如汤剂、浸膏、流浸膏；作为原料制备其它制剂，如丸剂、片剂、糖浆剂、软膏剂、注射剂等。 药材的浸出过程在各种中药制剂的制备过程中是非常重要的基础操作。,5

2、,传统剂型：汤、丸、散、膏、丹、酒、露、茶、酊等现代剂型：片剂、软胶囊、注射剂、微丸等中药制剂需要现代化,二、中药制剂的进展,6,浸出制剂的种类（4类） 水浸出剂型 醇浸出剂型 含糖浸出剂型 精制浸出剂型药材的成分（分类和概念）有效、辅助、无效,三、浸出制剂的种类及特点,7,中药材的分类：,矿物性药材：无细胞结构，其有效成分可直接溶解于溶剂中或分散混悬于溶剂中使用。,动物性药材：有效成分绝大部分是蛋白质或多肽类，分子量较大，难以透过细胞膜，与植物性药材的浸出过程有所不同。,植物性药材：有效成分的分子量比较小,8,浸出制剂的特点具有药材各浸出成分的综合作用，利于发挥某些成分的多效性。（多靶点）作

3、用缓和持久，毒性较低。提高有效成分的浓度，减少剂量，便于服用。,9,（一）中药剂型的改革原则：中药剂型的改革：1.坚持中医中药理论2.提高药效,四、中药剂型的改革,10,（二）中药剂型改革的程序：,1.制剂学的研究 处方来源、剂型选择、剂量确定、工艺选择2.质量标准的研究3.稳定性的研究,11,中药制剂稳定性试验的特殊性,许多中药材的有效成分尚不清楚有效成分和无效成分同时存在各种成分相互干扰，使分解产物测定更加困难,12,第二节 浸出操作与设备,一、药材的预处理,（一）药材品质检查1.药材的来源与品种的鉴定2.有效成分或总浸出物的测定3.含水量测定（916%）,13,（二）药材的粉碎,1.单独

4、粉碎与混合粉碎1）单独粉碎：将一味药料单独进行粉碎处理。 氧化性药物与还原性药物、贵重细料、刺激性药物、含毒性成分的药物、树脂类药物。,粉碎方法：,14,2）混合粉碎：将数味药料掺合进行粉碎。 串研法：含糖类较多的粘性药物，必须先将处方中其他干燥药物粉碎（粗粉），然后用此粗粉陆续掺入粘性药物中，再行粉碎一次；亦可将其他药物与粘性药物一起先作粗粉碎，使成不规则的碎块和颗粒，在60以下充分干燥后再粉碎，以上俗称串研法（串料法）。,15,串油法：处方中含脂肪油较多的药物，且比例量较大，为便于粉碎和过筛，须先捣成稠糊状或不捣，再与已粉碎的其他药物细粉掺研粉碎，此法称串油法。 蒸罐：处方中含新鲜的动物药

5、（乌鸡、鹿肉），以及一些需蒸制的植物药（地黄、首乌）都须经蒸煮，经蒸煮后的药料再与处方中其他药物掺合、干燥、再 进行粉碎，此法称蒸罐。2.干法粉碎与湿法粉碎,16,1）干法粉碎：系指将药物经适当干燥，使药物中的水分降低到一定限度（一般应少于5%）再粉碎的方法。 2）湿法粉碎：系指在药物中加入适量水或其他液体一起研磨粉碎的方法（即加液研磨法）。 粉碎麝香时常加入少量水，俗称“打潮” 水飞法：朱砂、珍珠、炉甘石3.低温粉碎 常温粉碎困难、含糖较高、挥发性成分为有效成份的物料4.超微粉碎（ 7m,乳匀机、微晶结晶法）,17,粉碎所用的设备,万能粉碎机,气流粉碎机,球磨机,18,浸出（萃取）过程：溶剂

6、进入细胞组织溶解其有效成分后变成浸出液的全部过程。药材的大部分生物活性成分存在于细胞液中。,概括起来是固液相间的萃取问题，即可溶性物质从药材固相转移到液相中的传质过程，系以扩散原理为基础。,二、浸出过程,19,当浸出溶剂加入到药材中时，首先溶剂附着于药材表面使之润湿，然后通过毛细管或细胞间隙渗入细胞内。 溶剂对药材的润湿浸出的首要条件。 溶剂的界面张力或接触角越小，药材易被润湿，反之亦然。 故溶剂中加入表面活性剂以降低界面张力，是提高药材润湿性的有效方法之一。,（一）浸润、渗透过程,20,浸出溶剂的选择和浸出前处理：,带极性基团的物质，如糖类、蛋白质等，易被极性溶剂所润湿。 含大量脂肪油或蜡质

7、的药材须先行脱脂或脱蜡处理后方可用水或乙醇浸出。 用非极性溶剂浸出时，先将药材水分干燥后才能用非极性溶剂浸出。,21,（二）解吸、溶解阶段,选用溶剂应具有解吸作用，如乙醇。 适量的碱、甘油或表面活性剂可助解吸。 溶剂不同，可溶解的对象也不同。 水浸出液中多含胶体物质而呈胶体型溶液 乙醇浸出液中则含有较少的胶质。 非极性溶剂浸出液中不含胶质。,有效成分-溶剂间的亲和力有效成分-植物组织间的亲和力解吸,22,（三） 扩散阶段,注：有效成分从高浓度向低浓度移动时，必须通过细胞壁这个障碍。 死亡的药材细胞壁是透性膜（植物细胞原生质膜是半透膜），借助药材组织毛细管的作用使细胞内部的高浓度浸出液流到表面形

8、成一层薄膜，亦称为扩散“边界层”。浸出成分最终通过此边界层向四周的溶液中扩散。,细胞内溶解大量可溶性物质，溶液浓度显著增高，具有较高渗透压，从而细胞内外出现较高的浓度差和渗透压差。,23,扩散方程,溶质在边界层内扩散速度，Ficks方程来描述：,dM：扩散量；dt：扩散时间；F：扩散面积（与药材的粒度和表面状态有关）；dc/dx:浓度梯度；D：扩散系数,24,扩散系数,粘度小，物质的分子量小，扩散系数D大，扩散速度快提高系统温度，,25,（四）置换阶段,根据Ficks方程，提高溶质的浓度梯度是提高扩散速率的有效方法之一。 在浸出过程中，用新鲜溶剂或低浓度浸出液随时置换药材周围的浸出液以降低浸出

9、溶剂的浓度是保持溶质的最大浓度梯度，提高浸出效果与浸出速度的有效措施。,26,三、影响浸出的因素,（一）浸出溶剂的影响（性质、pH、用量） 总的原则：对有效成分有较大的溶解度，对无效成分少溶或不溶，安全、无毒、价廉、易得。,1水（蒸馏或离子交换水，最常用的溶剂）。可浸出：生物碱盐类、苷、苦味质、有机酸盐、鞣质、蛋白质、糖（多糖）、树胶、色素、以及酶和少量的挥发油等。缺点：浸出范围广，选择性差，易浸出大量无效成分，给制剂带来不良影响，易霉变、水解，不宜储存等。,27,2乙醇（半极性溶剂，常用溶剂之一),溶解水溶性的成分：如生物碱、盐类、甙类及糖类等；溶解非极性溶剂所能溶解的一些成分：如树脂、挥发

10、油、醇、内酯、芳香化合物、少量脂肪等。乙醇与水的不同比例混合物：有利于不同有效成分的浸出。乙醇含量在90%以上时，适于浸出挥发油、有机酸、内酯、树脂等。乙醇含量在50%70%时，适于浸取生物碱及苷类等。缺点是有药理作用，价格较贵，易燃。,28,3. 浸出辅助剂的应用,适当用酸促进生物碱的浸出； 适当用碱促进某些有机酸的浸出； 适当的表面活性剂提高浸出溶剂的浸出效果； 乙醚、氯仿、丙酮、石油醚等用于中药材的脱脂，脱脂后再用水或乙醇浸出有效成分。,29,（二）药材的粉碎粒度,药材的粉碎粒度粒度变小，表面积增大，浸出速度加快。 实验证明：粉碎程度应适中，不能过细。 理由： 过度粉碎会使大量细胞破坏，

11、许多不溶性物质进入浸出液中，使浸出液与药渣的分离带来困难； 过细的粉末给浸出操作带来困难，如用渗漉法浸提时空隙太小，溶剂流动阻力大，易造成堵塞等。,30,（三）浸出操作的工艺条件(浸提条件）,1浸出温度提高浸出温度的优点药材中可溶性成分的溶解度提高；扩散系数D变大，加快扩散速度等；使细胞蛋白质凝固、酶破坏，利于浸出制剂的稳定性；在沸腾状态浸出时，固液两相间具有较高的相对运动速度，有利于加速浸出过程。,31,2浸出时间,浓度差是药材组织内的浓度与药材周围溶液的浓度差。浓度差越大药物的扩散推动力越大。 提高浓度差的方法 在浸出过程中不断搅拌或经常更换新鲜溶剂。 例：渗漉法,3浓度差（浓度梯度）,3

12、2,4操作压力（浸出压力）,提高操作压力，加快浸润速度，不影响扩散速度。特别对药材组织坚实、溶剂较难浸润时有利于润湿，可较早发生溶质的扩散过程。较高压力对某些细胞壁产生破坏，有利于浸出成分的溶解。加大压力对组织松软，容易润湿的药材的浸出则影响不大。,33,4药材与溶剂的相对运动速度,提高药材与溶剂的相对运动的方法：搅拌、渗漉、沸腾等。加大相对运动速度使扩散边界层变薄或边界层更新加快，使浓度梯度增大，从而加快浸出。相对运动速度过快，使溶剂的耗用量增加。,（四）新技术的应用,34,四、浸出方法及设备,一、浸出方法常用方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法、水蒸气蒸馏法、回流法、 超临界萃取技术等。,1. 煎

13、煮法,煎煮法系在药材中加水煎煮取汁的方法。,35,传统、古老、有效的提取方法之一。常用水，有时用酒浸出（回流提取）。,煎煮法适用于有效成分能溶于水，对湿、热均较稳定。操作简单易行，能煎出大部分有效成分；但煎出液中杂质较多，容易变霉、腐败，不耐热及挥发性成分易被破坏或挥发而损失。,36,操作过程如下：,37,2. 浸渍法,浸渍法是将药材用适当的溶剂在常温或温热条件下浸泡而浸出有效成分的一种方法。特点：方法简便，适用于粘性无组织结构的药材，如安息香、没药等； 新鲜及易于膨胀的药材，如大蒜、鲜橙皮等 遇热易挥发或易破坏的药材。缺点：浸出溶剂用量较大、操作时间长、往往浸出效率差，故不适用于贵重药材和有

14、效成分含量低的药材的浸取。,38,浸渍法操作过程,药材性质不同，所需浸渍温度和时间及次数也不同。药酒浸渍时间较长，常温浸渍多在14天以上；热浸渍（4060）一般为3天 7天。,39,3. 渗漉法,渗漉法是将药材粉末装于渗漉器内，浸出溶剂从渗漉器上部添加，溶剂渗过药材层往下流动过程中浸出有效成分的方法。所得浸出液叫“渗漉液”。,操作：先将药材（6070%）溶剂充分润湿（膨胀），装入渗漉筒内压紧，放玻璃球、石块等防止加溶剂时漂浮，将溶剂自上部加入，,40,渗漉筒装置图,待出口处溶剂流出，关闭出口旋塞，浸渍2448hr，渗漉时，溶剂或较稀浸液自上而下流过时推动浓浸出液下流，置换其位置，造成良好的细胞

15、壁内外的浓度差，使扩散较好地自然进行。,操作（接上一页）,41,渗漉法特点： 提取较完全，省去分离浸出液的时间和操作，多数药物可用此法浸出。例外：乳香、松香、芦荟等非组织药材因遇溶剂易软化成团，堵塞空隙而不易用渗漉法。 但渗漉法对药材的粒度及工艺条件的要求较高，操作不当，可影响渗漉效率，甚至影响正常操作。,42,4.水蒸气蒸馏法,水蒸气蒸馏法是将药材的粗粉或碎片浸泡润湿后，直火加热蒸馏或通入水蒸气蒸馏，药材中的挥发成分随水蒸气蒸馏而带出，经冷凝后分层，收集挥发油的提取方法。,基本原理： 道尔顿分压定律,液体混合物的总压等于各组分分压之和。,43,当互不相溶的溶剂混合时，混合液的总蒸气压等于该温

16、度下各组分的饱和蒸气压之和，即,当液体混合物的总压等于大气压时，即开始沸腾。因此，该种混合液的沸点低于各组分溶剂单独存在时的沸点，故高沸点的挥发性有机物质可在低于水沸点的温度下沸腾并蒸出，经冷凝和分层获得挥发性油。,44,水蒸气蒸馏的优点：可避免挥发性物质单独蒸馏时因高温而引起的分解。水蒸气蒸馏分为：水中蒸馏（共水蒸馏）、水上蒸馏、通水蒸气蒸馏,45,5 回流法,回流法：采用乙醇等有机溶剂提取药材时，溶媒由于受热而挥发，经过冷凝器时被冷凝而流回浸出器中，如此循环直至达到提取要求的提取方法。要求：热稳定的药材,46,6.新技术的应用,强化浸出方法有强化渗漉浸出、流化浸出、电磁场浸出、超声波浸出、

17、脉冲浸出等。 优点：可缩短浸出时间，提高浸出率。 超临界萃取优点：无溶剂残留、避免高温破坏（7点）。酶法：纤维素酶、果胶酶、半纤维素酶（酶解、提 取） 微波提取法：1mm1m，300MHz 300GHz,47,（二）浸出工艺及设备,1. 单级浸出工艺与间歇式提取器单级浸出系将药材和溶剂一次加入提取器中，经一定时间提取后收集浸出液，排出药渣的操作。 水浸时一般采用煎煮法， 乙醇浸取时可采用浸渍法或渗漉法。,48,多功能式中药提取器示意图,49,该设备的主要特点：,提取时间短；应用范围广；采用气压自动排渣快而净；操作方便、安全、可靠；设有集中控制台控制各项操作，便于中药厂实现机械化、自动化生产。,

18、50,球形煎煮锅（罐）,51,2.多级浸出工艺与流程,它是将药材置于各个浸出罐中，将一定量的溶剂分次加入进行浸出的操作。亦称重浸渍法。,多级浸出工艺的特点： 有效地利用固液两相的浓度梯度，浸出效率高，能获得较高浓度的浸出液；溶剂消耗量小，减少了浓渣吸收浸出液所造成的有效成分的损失等。,52,新溶剂：从15依次流过，6备用；浸出完毕后，新溶剂从26，1备用；依次循环。,53,将药材分别装于一组浸出罐中，新溶剂先进入第一个浸出罐I与药材接触浸出，罐I出口的浸出液依次通过罐II至罐V，溶剂流经全部浸出罐，最后浓浸出液流入贮液罐7。第一罐卸出药渣。新溶剂则进入第二浸出罐II，依次浸出，直至各罐浸出完毕

19、。,用水泵加压多级浸出工艺流程,54,3.连续逆流浸出工艺与设备,将药材与溶剂在浸出器中连续逆流接触提取的操作。,浸出效率高；浸出液浓度较高，单位重量浸出液浓缩时消耗的热能少；浸出速度快。连续逆流浸出具有稳定的浓度梯度，且固液两相处于运动状态，使两相界面的边界层变薄或边界层更新快。,*连续式逆流浸出与单级浸出相比具有如下优点：,55,逆流提取机组,56,五、浸出液的蒸发与干燥,浸出液通过蒸发与干燥等过程来获得小体积的浓缩液或固体产物。以利于制备其它剂型。,（一）蒸发,蒸发（evaporation）系指借加热作用使溶液中的溶剂气化并除去，从而提高溶液浓度的工艺操作。,57,用于蒸发的设备叫做蒸发

20、器。由于溶剂中的溶质通常是不挥发性的，所以蒸发是一种挥发性溶剂与不挥发性溶质分离的过程。,蒸发方式,蒸发方式自然蒸发与沸腾蒸发。,58,自然蒸发溶剂在低于沸点下气化，因此气化只有在溶液的表面进行，且溶剂的蒸气压很低，蒸发速率很慢。如海盐的晒制。沸腾蒸发溶剂在沸腾条件下气化，因此气化不仅在溶液表面，而且几乎在溶液的各个部分同时发生气化，且蒸气压高，所以蒸发速率很快。生产中多采用沸腾蒸发。,59,一次蒸气与二次蒸气,加热气化溶剂时最常用的加热方法是饱和水蒸气夹层加热的方法。由于被蒸发的溶剂常为水，气化出来的也是水蒸气，应予以区别。作热源的蒸气叫加热蒸气、生蒸气或 一次蒸气；从溶液中气化出来的蒸气叫

21、二次蒸气。,60,单效蒸发与多效蒸发,单效蒸发将产生的二次蒸气不再利用，而经冷凝后弃去的蒸发过程；多效蒸发将二次蒸气引至另一蒸发器作为加热蒸气之用，使蒸气在蒸发过程中具有多次的加热效果的蒸发过程。,61,蒸发器的生产能力与生产强度,蒸发器的生产能力是指每小时的蒸发水量W（kg/h）。可用热量衡算求得。蒸发器的传热量Q：,溶剂蒸发量W：,62,蒸发器的生产强度,是在单位时间、单位加热面积上每小时所能蒸发的溶剂（或水）的量（kg/m2h）。 这是蒸发器的重要指标，在比较蒸发器的性能时常用。K:传热系数，t: 传热温差， r(压力一定时，可以看作常数）,63,*（二）影响蒸发的因素,蒸发过程是是传热

22、和传质同时发生的过程。1传热温差 加热蒸气与溶液的沸点之差。提高加热蒸气压或降低蒸发室的压力是提高温差的有效措施。 2药液的蒸发面积 面积越大蒸发越快。薄膜蒸发是提高蒸发面积的有效措施之一。,64,3传热系数 提高传热系数的主要途径有减少热阻，即：及时排除加热蒸气侧不凝性气体；及时排除溶液侧污垢层；加强溶液层循环或搅拌。4蒸气浓度 蒸发速度与蒸发时液面上大气中的蒸气浓度成反比。及时排除液面的蒸气，以加速蒸发的顺利进行。5液体表面的压力 减压蒸发可提高蒸发效率。,65,（三）常用蒸发设备,1常压蒸发 溶液在一个大气压下进行蒸发的操作叫常压蒸发。 蒸发锅是典型的常压蒸发器，多用夹套式加热。如铜锅、

23、铜制镀锡的锅、铝锅、搪瓷锅或衬搪玻璃的金属蒸发锅等。 根据物料性质不同可采用不同材质，,66,2减压蒸发,是指在密闭的蒸发器中，通过抽真空以降低其内部的压力，使液体沸腾温度降低的蒸发操作。 由于溶液沸点降低能防止或减少热敏性物料的分解；增大传热温度差，强化蒸发操作；不断地排除溶剂蒸气，有利于蒸发的顺利进行。减压蒸发在药剂生产中应用较广泛。,67,3薄膜蒸发,使液体形成薄膜状态而快速进行蒸发的操作。 液体在减压下形成薄膜 具有极大的气化表面，传热迅速而均匀，没有液体静压的影响；使药液的受热温度低、时间短、蒸发速度快、可连续操作和缩短生产周期。 薄膜蒸发器的种类 升膜式蒸发器、降膜式蒸发器、刮板式

24、蒸发器、 离心薄膜蒸发器等。,68,升膜式蒸发器,加热室的管束很长，在加热室中的液面维持较低。,适用于蒸发量较大，有热敏性，粘度不大于0.05Pas和不易结垢的溶液的蒸发。,69,（四）浸膏的干燥,近年来用浸膏液制备等效的固体中药制剂颗粒剂、胶囊剂、片剂等，取得了一定成效。 由于浸膏中含有多糖类、糖类、鞣质、甙类、有机酸等各种成分，给干燥操作带来很大麻烦。 目前常用喷雾干燥和冷冻干燥得到较满意的浸膏粉末，然后根据需要制备各种不同制剂。,70,常用的浸膏干燥设备,（）常压干燥： 优点:简单易行；缺点:干燥时间长、易过热、干燥后结硬块，较难粉碎。（）减压干燥：在负压下干燥的方法。优点:可减少空气对

25、产品的影响，温度较低，产品质松较易于粉碎。适合于热敏性成分的干燥。（）喷雾干燥：直接将浸出液喷雾干燥成粉状或颗粒状。喷雾干燥可得到松脆的空心颗粒，溶解性能好。广泛应用于中药浸出液的固体化制剂生产中。（4）冷冻干燥：在低温、真空下进行干燥，能防止热敏物料的分解；干燥制品泡松，易于溶解，特别适合含热敏成分的浸膏液的干燥。,71,第三节 超临界流体萃取在 中药制药中的应用,一、概述 超临界流体萃取（Supercritical Fluid Extraction, SCFE）是20世纪80年代迅速发展起来的一种新型化工分离技术。 简称超临界萃取（supercritical extraction）， 也叫

26、气体萃取（gas extraction）， 浓气萃取（dense gas extraction）。,72,超临界状态的流体萃取,在很高压力下始终呈气体状态，但其密度却近似液体，具有很好的溶剂性质，可以作为溶剂进行萃取，从而将各种天然物质中的某些组分溶解浸出，形成超临界负载相，减压后溶解能力又极大地降低，萃取物质就沉淀出来和载气分离。,73,用于超临界流体的物质,CO2，O2，水，C2H4，C3H6等可应用于超临界流体萃取，其中对CO2的研究最多。 CO2的临界温度31，临界压力13.3Mpa， CO2的临界温度与临界压力较低，化学稳定性好，无毒、无味，无污染、价廉等优点，已在我国中药和香料生产

27、等领域得到广泛的应用。也可在亚临界状态下进行萃取，如CO2在5.6MPa和20时，呈液体状态，密度=0.77g/cm3, 也是一种常用的溶剂。,74,二、超临界流体萃取的基本原理,物质的物理状态可用PVT或PT相图描述。 PVT图中，C点为临界点，在低于临界温度时，物质能以液体状态存在，液体性质发生较大变化，如压缩率很高，在较小的压力变化带来较大密度的变化等。,PVT 图,（一）临界点与超临界流体,75,压力温度（PT）相图,三条线划分了固态、液态和气态相应的三个区域。 临界温度是纯CO2的液相和气相共存的最高温度； 临界压力是纯CO2的液相和气相共存的最高压力。,T点：三相点；TA：气固平衡

28、的升华线TB：固液平衡的熔点线 TC：气液平衡的沸点线 C点：临界点；Pc：临界压力Tc：临界温度,76,超临界流体,指超过临界温度和临界压力状态的流体。即流体的温度高于Tc，压力高于Pc时就进入超临界状态。超临界流体的特征：气体和液体的分界面消失，体系不再分为气体和液体，只有性质均一的一个相，称其为超临界流体状态。超临界流体具有接近于液体的高密度，而且具有类似气体的低粘度和高扩散系数。,77,78,（二）超临界流体的基本性质,1具有良好的溶剂性质 超临界流体作为一种溶剂其溶解能力与温度、压力和密度等有关。 临界流体的密度是影响溶解能力的重要参数。 在超临界状态下 压力增加时 密度急剧上升、

29、介电常数也增大。 因此通过改变压力来改变超临界 流体的极性，以满足对不同极性溶质的分离要求。,79,虽然是高压（高密度）下溶解度较大，但和液体溶剂相比还是很小的。,80,在临界点附近超临界流体的溶解性能：,溶解性能随压力（密度）的变化而显著改变。这正是利用超临界萃取的可贵之处。 稍大于临界压力的条件下溶解、提取目标成分，在稍低于临界压力下析出，因而达到有效地分离、提纯目标成分的目的。 混合溶剂的超临界流体也能获得较高的溶解度或较高的选择性。,81,2传递性质,流体的传递性质流体分子传递的三种性质，即粘度系数，导热系数和扩散系数。 对超临界流体和常态的气体和液体的传递性质进行了比较。 超临界流体

30、的粘度比液体要小近百倍，流动性比液体好很多；溶质在超临界流体中的扩散系数比在液体中的大几百倍，表明在超临界流体中的传质比液体中好得多。,82,3其它性质,流体在临界点附近很多物理性质发生突变：热物理特性值，如比热、导热系数出现峰值；表面张力为零；音速最小等。,（三）超临界流体萃取,1超临界流体萃取工艺,83,超临界流体萃取是以超临界流体为萃取剂，从液体或固体混合物中萃取出溶质并进行分离的技术。,原理：利用溶质在超临界流体中的溶解度随密度而增大的性质，在高压下，使超临界流体的密度增加，溶质溶解于其中，然后，降低压力或升高温度，使超临界流体的密度下降，溶质因溶解度降低而析出。,84,将物料加入萃取

31、器，在萃取器中溶质溶解在超临界流体中，离开萃取器，经节流阀节流降压后进入分离器，溶质析出后自分离器底部排出，超临界流体则进入压缩机经压缩后循环使用。 超临界流体在压缩机的驱动下，在萃取器和分离器之间循环。,超临界萃取的基本流程示意图,85,2超临界流体萃取的特点,(1)超临界流体具有与液体溶剂相近的溶解能力，同时又保持了与气体接近的传递特性，因此超临界萃取工艺所需时间较短、效率高、萃取分离一次完成。 例如，丹参中丹参酮的提取时间由溶剂提取的160小时缩短至10小时。(2)在临界点附近，温度和压力微小变化，使超临界流体的密度和介电常数就会有显著变化，其溶解能力和极性亦随之变化。因此可以选择性萃取

32、不同的组分。,86,(3)提取温度低、特别适合热敏性和挥发性物质，在生物制品分离和中药有效成分的提取中得到广泛的应用。(4)CO2做超临界流体，可以消除用溶剂萃取而产生的溶剂污染，完全消除成品中的溶剂残留。因此超临界CO2萃取工艺也被称为绿色工艺。(5)萃取后的溶质很容易分离。通过降压或升温，使流体从超临界状态回到气体状态，可实现溶剂与溶质的完全分离，溶剂可以循环使用。,87,(6) CO2 无毒，无腐蚀性、价廉、可循环使用。(7)操作控制参数主要是压力和温度，易于控制。超临界萃取过程在高压下操作，设备费较高。适用于具有较高价值的成分的分离。,88,三、超临界流体萃取在中药制药中的应用,超临界

33、CO2用于萃取生药中的有效成分主要有：生物碱、芳香有机酸类、酚类、香豆素类、类酯类化合物挥发油。,89,萃取能力与溶质的化学结构有关,碳氢化合物及极性小的亲脂性化合物容易萃取，如酯、醚、内酯和环氧化合物； 化合物的极性越大或分子量越大，越难萃取，如糖、氨基酸、蛋白质、树胶等；分子量在200400范围的组分容易萃取。,90,（一）挥发性成分的提取,挥发性成分的分子量较小，沸点低，极性小，采用CO2超临界萃取工艺易于得到。 由于操作温度低，可以有效防止挥发性成分的损失及其中热敏性成分的氧化分解。 举例：从紫苏中提取挥发油，其提取率可以达到3.69%4.15%，且挥发油具有特异香味。从月见草中提取挥

34、发油，-亚麻酸的含量高，色泽好，透明度高，提取完全。,91,（二）碱的提取,从马蓝等植物中提取生物碱，提取率比溶剂提取法高12倍。,（三）苯丙素、黄酮、有机酚酸的提取,有效提取不稳定的内酯化合物和酚类化合物。 对多酚羟基化合物则需加入夹带剂，以提高分离效果。 如从银杏中提取到具有抗肿瘤活性的成分银杏酚。,92,（四）苷类及萜类的提取,苷类及萜类的分子量较大，且有极性，其超临界萃取分离可采用如下措施： 提高压力至30Mpa以上，加入适宜的夹带剂，可以提高溶剂的极性，提高这类成分的溶解度，使提取率大大提高。 如以乙醇为夹带剂，在高压条件下，可以从短叶红豆杉中提取具有抗癌活性的成分紫杉醇。,93,第

35、四节 常用的浸出制剂,汤剂（decoction)：（占中药处方的50%）冷饮：饮煮剂、煎剂、煮散、沸水泡药中药合剂：将药材用水或其他溶剂，采用适宜的方法提取，经浓缩制成的内服液体制剂称为“中药合剂”。单剂量包装者又称“口服液”。,一、汤剂,94,1.制备方法,先用溶剂浸泡约2060min煎煮应注意：*药材的加入顺序：先煎、后下、袋装、另煎、烊化、冲服、榨汁。器皿的选用：瓦罐、搪罐、不锈钢煎锅。煎煮量、加热时间,*煎煮法,95,例：小建中合剂,处方 桂枝 111g 白芍 222g 甘草（蜜炙）74g 生姜 111g 大枣 111g,96,制备 桂枝蒸馏挥发油另器保存，药渣及馏液与甘草、大枣加水煎

36、煮二次，合并煎液，过滤，滤液浓缩至约560ml；白芍、生姜按渗漉法用50%乙醇作浸出溶剂，浸渍24h后进行渗漉，渗漉液浓缩后，与上液合并，静置、过滤，另加饴糖370g，再浓缩至约1000ml，加入苯甲酸钠3g与桂枝挥发油，调整至总量1000ml，搅匀，即得。,97,功能与主治 温中补虚，缓急止痛。用于脾胃虚寒，脘腹疼痛，喜温喜按，嘈杂吞酸，食少，心悸，胃及十二指肠溃疡。使用方法 口服，2030 ml/次，3 次/日。注意：用时摇匀。,98,小青龙合剂,处方 麻黄125g 桂枝 125g 白芍 125g 干姜 111g 细辛62g 甘草（蜜炙）125g 法半夏 188g 五味子125g,99,制

37、法 细辛桂枝蒸馏挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与白芍、麻黄、五味子、炙甘草加水煎煮二次，合并煎液，过滤，滤液和蒸馏后的水溶液和并，浓缩至约1000ml，法半夏、干姜按渗漉法用70%乙醇作浸出溶剂，浸渍24h后进行渗漉，渗漉液浓缩后，与上液合并，静置、过滤，再浓缩至约1000ml，加入苯甲酸钠3g与细辛桂枝挥发油，搅匀，即得。,100,功能与主治 解表化饮、止咳平喘，用于风寒水饮，恶寒发热，无汗，喘咳痰稀。使用方法 口服，1020 ml/次，3 次/日。用时摇匀。注：本品为棕黑色的液体；气微香，味甜、微辛。,101,以汤剂特点为基础，研制新剂型：喷雾干燥粉针、冷冻干燥粉剂例：小柴胡汤 柴胡

38、18g、黄芩12g、党参12g、制半夏9g、生姜9g、大枣9g、炙甘草6g。,2.汤剂工艺改造,102,酒剂（medicinal liquor)： 药材用蒸馏酒浸取的澄清的液体制剂。矫味：加糖或蜜矫味服用方法：内服和/或外用,二、酒剂,103,* 1.制备方法,2005版药典中，收载三两半药酒、冯了性风湿跌打药酒、国公酒、胡蜂酒、舒筋活络酒5种酒剂。,浸渍法（冷、热浸）、渗漉法,104,例：国公酒,处方 当归、羌活、怀牛膝、防风、独活、牡丹皮、广藿香、槟榔、麦冬、陈皮、五加皮、厚朴（姜炙）红花、天南星（矾水炙）、枸杞子、白芷、白芍、紫草、白术（麸炒）、川芎、木瓜、栀子、青皮（醋炒）、补骨脂（盐

39、水炙）、苍术（炒）、枳壳（去心麸炒）、乌药、佛手、玉竹、陈皮、红曲、蜜蜂、红糖,105,制备 以上33味药，用白酒回流提取3次，每次30min，滤过，合并滤液，静置4个月，吸取上清液，灌封，即得。功能与主治 散风祛湿，舒筋活络。用于经络不和，风湿麻痹引起的手足麻木，半身不遂，口眼歪斜，腰腿酸痛，下肢痿软，行步无力脘腹疼痛，喜温喜按，嘈杂吞酸，食少，心悸，胃及十二指肠溃疡。,106,酊剂（tincture)：药材用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂。亦可用流浸膏稀释制成，或用浸膏溶解制成。*剂量：每100ml相当于原药材10g(毒剧药）, 每100ml相当于原药材20g,三、酊剂,107

40、,1.制备方法,十滴水例：复方土槿皮酊处方 土槿皮酊50ml 水杨酸3g 苯甲酸6g 乙醇加至100ml,稀释法、溶解法、浸渍法、渗漉法,108,制备 取土槿皮粗粉，以75%的乙醇为浸出溶剂，用浸渍法制成酊剂，每100ml与土槿皮20g相当。将水杨酸及苯甲酸溶解在土槿皮酊中，加适量乙醇使成100ml，搅拌均匀，滤过。 功能与主治 软化角质，有抗表皮霉素作用，用于汗疱型、糜烂型的手足癣及体股癣等。对于湿疹起泡或糜烂的急性炎症期忌用。,109,（一）流浸膏剂（fluid extracts)： *流浸膏剂:药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准而制成的液体制剂。溶剂：乙醇、水

41、（少数情况）*规格：每1ml相当于原药材1g(毒剧药）,四、流浸膏剂与浸膏剂,110,注意：久置后易出现沉淀，可过滤除去，调整至规定浓度，避光保存流浸膏主要用于配制：合剂、酊剂、糖浆剂、丸剂等。制备方法渗漉法例1:甘草流浸膏例2：当归流浸膏处方 当归（粗粉）1000g，70%乙醇适量,111,制法 取当归按渗漉法，用70%乙醇作溶剂，浸渍48小时后，缓缓渗漉，收集初漉液850ml,另器保存，继续渗漉，待有效成分完全渗出，至漉液无色或微黄色为止，收集续漉液，在60以下浓缩至稠膏状，加入初漉液850ml，混合后，用70%乙醇稀释，使全量成1000ml，静置数天，滤过，即得。功能与主治活血调经，用于

42、月经不调，痛经。用法与用量口服，一次35ml，一日3 次。,112,（二）浸膏剂（extracts)：浸膏剂:药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去全部溶剂，调整浓度至规定标准所制成的膏状或粉状的固体制剂。*规格：每1g相当于原药材25g,溶剂：乙醇、水（少数情况）流浸膏主要用于配制：流浸膏剂、酊剂、片剂、丸剂、软膏剂、栓剂等。,113,制备方法 煎煮法、渗漉法例1:刺五加浸膏处方 刺五加1000g，乙醇制法 取刺五加1000g，粉碎成粗粉，加7倍量的75%乙醇，连续回流提取12h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏50g，即得。,114,功能与主治 益气健脾，补肾安神。用于脾肾阳虚，体虚乏力，食欲不

43、振，腰膝酸痛，失眠多梦。用法与用量 口服，一次0.30.45g, 一日3次。,115,煎膏剂（electuary)： 中药材用水煎煮，去渣浓缩后，加糖或炼蜜制成的稠厚半流体状制剂，也称膏滋。药效：滋补为主，兼有缓和的治疗作用（调经、止咳）,五、煎膏剂,116,煎膏剂：无焦臭、异味、无糖的结晶析出。,制备方法：煎煮法 将中药材加水煎煮23次，每次煎煮23h，滤过，静置，取上清液浓缩至规定比重，得清膏，按规定量加入糖或炼蜜（25%），收膏即得。注意：收膏时，防止焦化；防止发霉变质。,117,颗粒剂（granules)： 中药材提取物与适宜的辅料或与药材细粉制成的颗粒状内服制剂。分为可溶性和混悬性两

44、类，服用时用开水冲服，因此也称冲剂。可溶、混悬、泡腾。例：板蓝根冲剂 咽扁冲剂,六、颗粒剂（冲剂）,118,微丸： 直径小于2.5mm的丸剂。分为速释、缓释、控释。制备方法： 包衣锅滚制法 离心造粒法 挤出滚圆法 流化床喷涂法,七、中药微丸,119,药材的来源、产地、采制、有效部位、霉变,第五节 浸出制剂的质量,一、控制药材的质量,二、严格控制提取过程选择适宜的提取方法已知有效成分，控制有效成分含量。有效成分未知，提取工艺条件的一致性。,120,1.鉴别 TLC 、 HPLC、GC法鉴别。*2.含量测定（1）药材比量法： 浸出药剂若干容量或重量相当于原药材多少重量的测定方法。,三、控制浸出制剂

45、的理化指标,121,（2）化学测定法： 成分明确（3）生物测定法： 利用药材浸出成分对动物机体或离体组织所发生的反应，来确定浸出药剂含量标准的方法。适用于：无适当化学测定方法的剧毒药,122,（4）制剂的制备工艺与质量控制 澄明度检查 异物检查 水分检查 不挥发性残渣 灰分检查 比重检查,123,液体中药成方制剂固体中药成方制剂半固体中药成方制剂气体中药成方制剂,第六节 中药成方制剂的 制备工艺与质量控制,124,一、中药注射剂,20世纪40年代，出现了中药的注射剂。1.中药的注射剂的特点（1）作用迅速，疗效确切（2）有单方和复方之分（3）制定质量标准较困难、复杂（4）对药效试验、安全性试验、

46、毒性试验要求较为严格,125,（5）不稳定因素多：含杂质、工艺复杂、质量不恒定、刺激性大，药效不稳定2. 中药注射剂的分类按 分散系统 给药途径 组成成分：有效成分、部位、复 方提取物,126,3. 中药注射剂的制备 与注射剂相比，中药注射剂除中药材的处理、提取、纯化方法不同，制备方法相同。(1)中药材的预处理：鉴别、挑选、清洗、干燥、粉碎。,127,(2)中药材的浸出和纯化：鉴别、挑选、清洗、干燥、粉碎。 成分明确或不明确纯化方法包括:1)水醇法包括 水提取醇沉淀法 醇提取水沉淀法2)蒸馏法,128,3)透析法4)反渗透法5)超滤法6)离子交换法7)酸碱处理法8)有机溶剂萃取法,129,(3)配液与滤过中药注射剂浓度的三种表示方法： 有效成分 mg/ml 有效部位 g/ml 原药材 g/ml(4)分装与灭菌,130,例：双黄连粉针剂处方黄芩250g 金银花250g 连翘500g 共制成1000ml,131,制备金银花，连翘用水煮提，用乙醇纯化，调节pH值，回收乙醇，浓缩，加水，调节pH值，热处理，冷藏，得提取液。将黄芩提取物溶于上述提取液中，用活性炭处理，滤除活性炭，调节pH值，喷雾干燥，测定含量后分装。,