1、引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的？临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。如果以谷丙转氨酶升高（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤， ALT 升高幅度超过 3 倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高为主要表现， AKP 升高幅度超过 2 倍正常上限时，为胆汁淤积型。有些患者，既有 ALT 升高的表现，也有 AKP 或 GGT 升高的表现，为混合型.哪些指标异常预示严重的肝损伤？ALT/AST、ALP/GGT 等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也
2、越大。此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长，通常意味着肝脏的损伤更严重，肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，此时的转氨酶下降并不是好事情。在药物性肝损伤的患者中，如果 ALT 水平超过 3 倍正常上限，同时总胆红素水平超过 2 倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可高达10%。前 言由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。据世界卫生组织统计，药物性肝
3、损害已上升至全球死亡原因的第 5 位。在美国，50% 以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的 10%。此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有 10%-50%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应该重视药物所引起的肝损害。定义及流行病学由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）。DILI 的发生大多数是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然
4、而，具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其发生率在 1/10000 - 1/ 100000 范围内, 在大多数临床药物试验中，因所包含的患者人数最多不超过 10000，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数药物而言，使用者用药后发生 DILI 的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性。在既往报道的许多研究中，药物与肝损伤的关系尚不确定。大部分流行病的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。而且，许多研究来自于三级转诊中心，且许多研究有偏倚
5、，药品不良反应少报漏报情况人所共知，当然 DILI 也不例外。因此，我们对 DlLI 真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为止，仅在法国有一个以人群为基础的针对 DILI 发生率所着手进行的研究，本研究表明，居民的 DlLI 发病率是 13.9/100000, 此结果可作为 DILI 真实发生率的金标准8.来自瑞典和英国的回顾性研究，据报道粗发病率是每年每 10 万居民中有2-3 人出现本病，这一结果可能被低估了。因黄疸住院的患者中有 2-10%是源于药物性急性肝损害。在瑞典，6.6%(77/1164) 的肝病门诊患者是 DILI 所致，其中一半是新发病者，另一半是因为 DILI 住院治疗后门
6、诊随访者。来自瑞士的一个研究表明，在住院患者中，DILI 的总发病率是 1.4。引起肝损害药物的种类引发药物性肝损害的药物品种几乎遍及各类药物，约有 1 000 多种，其中包括我们一直认为安全可靠的中草药17。不同种类药物引起肝损伤的比例国内外报道不一致，但归纳起来主要有以下几类：1 抗微生物药物： 包括利福平，阿奇霉素，异烟肼，克拉霉素，左氧氟沙星，氟康唑，伊曲康唑，头孢他啶，阿昔洛韦，阿莫西林，头孢呋辛，头孢曲松，更昔洛韦，替卡西林/克拉维酸，头孢羟氨苄，头孢唑啉，头孢克洛，头孢哌酮，头孢噻肟，亚胺培南+西司他丁钠，红霉素，罗红霉素，庆大霉素，米诺环素，去甲万古霉素，吡哌酸，环丙沙星，呋喃
7、妥因，甲硝唑，替硝唑，丙硫异烟胺，帕司烟肼，伏立康唑，利巴韦林等。2 中草药：包括雷公藤多甙，血脂康，小金丸，追风透骨丸，复方青黛丸 ，脉络宁，鳖甲煎丸，六味安消，壮骨关节丸，消核片，松龄血脉康，西黄丸，桃红清血丸，正天丸，大黄蔗虫丸，龙胆泻肝丸，双黄连口服液，生精胶囊，骨疏康，珍宝丸，痔血胶囊，骨康，癃闭舒，降脂片，仙灵骨葆，胃痛定，九郡败毒丸，银屑敌，通栓灵 1 号，降压宝，鹿茸红参胶囊，4 号蜜丸，跌打止痛类中成药，含土茯苓汤剂，含何首乌汤剂，含藏红花汤剂，含全蝎、僵蚕、白附子汤剂，795 和 792 号汤剂，土三七，溪黄草，何首乌等。目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、菊三
8、七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参 、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄 、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子 、 朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。已知可引起肝损伤的中药复方制剂包括有 : 壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊 (丸) 、克银丸、消银片 (丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒
9、片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。需注意，即使是一些外用中药也可致不同程度的肝损伤:如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。因此，在服用上述中药时，尤其应该谨慎，无法用其他药物替代而必须选择上述中药治疗时，应注意定期到医院随访监测，以期早期发现肝损伤的信号。3 激素、抗甲状腺及降糖药物： 包括泼尼松，甲泼尼龙，妊马雌酮，孕三烯酮，甲巯咪唑，丙硫氧嘧啶，格列喹酮，二甲双胍，格列吡嗪等。4 抗肿瘤药物：包括环磷酰胺，甲氨蝶呤 ，吡柔比星，阿柔比星，紫杉醇，门冬酰胺酶，索拉非尼，多西他赛，长春地辛，长春瑞宾，阿糖胞苷，氟脲嘧啶，氟达拉滨，奥沙利铂，舒尼替尼，阿
10、那曲唑，托瑞米芬，曲妥珠单抗，亚砷酸，替吉奥，CHOP 方案(环磷酰胺+ 阿霉素+ 长春新碱+ 泼尼松) 等。5 循环系统用药：包括辛伐他汀，阿托伐他汀钙，非诺贝特，吉非贝齐，氟伐他汀，洛伐他等。汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀，阿昔莫司，藻酸双酯钠，氟桂利嗪，胺碘酮，硝酸异山梨酯，吲达帕胺，复方利血平氨苯蝶啶，1，6-二磷酸果糖等。6 神经系统用药：包括对乙酰氨基酚，别嘌醇，布洛芬，卡马西平，阿司匹林，安乃近，双氯芬酸，洛索洛芬，美洛昔康，尼美舒利，去痛片，复方氨酚烷胺片(含对乙酰氨基酚)，氨咖黄敏胶囊(含对乙酰氨基酚) ，苯溴马隆，地西泮，米氮平，氯美扎酮等。7 调节机体免疫功能药物： 包括环孢素
11、(15)，吗替麦考酚酯，他克莫司( 各 2)，西罗莫司， 硫唑嘌呤，来氟米特，干扰素等。8 血液系统用药：低分子肝素， 噻氯匹定，尿激酶，蚓激酶等。9 消化系统用药：西咪替丁，美沙拉嗪等。10其他：坦洛新，依达拉奉，异维 A 酸，阿法骨化醇，阿苯达唑等。药物在肝内的生物转化肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：氧化、还原和水解反应；结合作用。1 第一相反应
12、多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网 （微粒体）处进行。此系由一组药酶 （又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下 : D+ADA NADPH+DA+H+DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPHA+DOH+H2O+NADP- （注：D=药物；A=细胞色素 P450）药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是细胞色素 P450（以下简称 P450），其他有关的酶和辅酶包括：NADPH 细胞色素 P450 还原酶、
13、细胞色素 b5、磷脂酰胆碱和 NADPH 等。P450 是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网上与氧化型 P450 结合，形成一种复合物，再在NADPH 细胞色素 P450 还原酶作用下，被 NADPH 所提供的电子还原，并形成还原型复合物。后者与分子氧（O2）作用，产生含氧复合物，并接受 NADPH 所提供的电子，与O2 形成 H2O，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。 P450：药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是 P450 和有关的辅酶类。P450
14、酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从 NADPH 将电子转移至 P450 底物复合体。药物与 P450 结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子的转移。药物与氧化型 P450 结合，此时血红素的铁为三价铁（Fe3+ ），通过 NADPH 还原酶的作用，将NADPH 的电子转移给 P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe2+）。还原型的 P450 药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受 NADPH 所提供的电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450 又成为氧化型（Fe3+）。如此反复循环，使药物进行第一相的代谢。P450 实际上为同一家庭的多种异构型。
15、迄今为止，人类 P450 的基因已发现有 27 种，编码多种 P450。基本上分成至少 4 个基因族，又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1，CYP2，CYP3 和 CYP4，亚族的分类按英语 A、B、C和阿拉伯数字1，2 ，3 ，进一步分类。按其功能，人类的 P450 可分成二类。CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导，在进化过程中，其保守性差。GYP4 则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质诱导，在进行过程中相对保守。此类 P450 在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。在药物代谢中起重要作用的 P450。一
16、般说来，药物经过第一相的氧化、还原等作用，变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物，再经过第二相的结合作用，通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物，在 P450 药酶作用下，转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。2 第二相反应药物经过第一相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。药物的结合反应有两种类型，第一种药物与活性基团结合（表 39-2），第二种是被激活的药物与有关化合物结合通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。药物结合作用的相对能力也有不同，如葡萄糖醛酸
17、结合、乙酰化和甲基化是高能力组，甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。例如，与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸盐”（PAPS ）含量有一定的限度。如低剂量的扑热息痛，主要是与硫酸结合，高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合；很大剂量时，由于结合能力耗竭，可能通过第一种途径，生成 N-羟基衍生物，造成肝损害。发病机制药物在体内代谢过程中，大多数需经肝脏生物转化后被消除，药物或其代谢产物均可能对肝脏造成损伤。不同药物所导致的肝脏损伤机制不同。有些药物可以直接导致肝脏损伤，有些则需要在肝内转化成为另外一些物质对肝脏产生直接或间接的损害。药物性肝病可能的发病
18、机制有：1. 非免疫机制：包括直接损害及间接损害。直接损害主要有毒性代谢产物的作用，即某些药物在肝内经过 P450 药酶的作用，代谢转化为一些毒性产物，例如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质（蛋白、核酸）结合造成脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死和凋亡。间接损害则是由于胆汁排泌机制出现障碍时，导致肝内胆汁淤积，肝细胞膜结构完整性被破坏，进而对肝脏造成损害。2. 免疫机制：主要有药物作为半抗原造成变态反应和药物诱发的 CYP 抗体反应。前者为药物或其活性代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白结合形成抗原，经抗原呈递细胞加工后，与 MHC（组织相容复合物）分子一起被免疫活性细胞识别，导致变态反应，进而出现不
19、同程度的肝脏损害；后者为药物在 CYP 转化为活性代谢产物，与 CYP 共价结合修饰蛋白质形成抗原，激活 Th、B 细胞产生抗体，进而对肝细胞产生损害。易感性因素药物性肝损害的易感性因素有以下几个方面：1 遗传性因素 由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同, 故可呈现药物代谢的个体差异, 其中以 CYP450 的酶基因变异最为重要。如 CYP2D6 缺陷为异喹呱肝毒性的主要决定因子,实际上, 超过 75 %的异喹呱肝毒性患者为 CYP2D6 缺陷,这种酶缺乏为常染色体隐性遗传。CYP2C19 缺陷与 At rium 肝毒性有关,一项既往有 At rium肝毒性的小量患者研究表明所有
20、患者均有部分或完全的 CYP2C19 缺陷,而在对照组中只有 3 %5 %存在缺陷,结论尚需大样本试验证实 。乙酰化功能缺陷与 2 型 N2 乙酰基转移酶(NAT2) 失活有关, NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在 N2 乙酰转移酶 2 个基因位点发生的突变者 ,人群中存在着乙酰化快型和慢型两种类型。在乙酰化慢型者,异烟肼性肝损害发病的危险性较高。巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关; 谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感。免疫系统的遗传变异可能与药物肝毒性有关, 一些 HLA 单倍型与一些药物代谢有关,在 HLA A11者,氟烷、三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致的肝损害发生率高,在 HLA
21、 DR6 者,氯丙嗪导致的肝损伤发生率高,尤其是阿莫西林/ 克拉维酸肝毒性与 HLA DRB1 1501 关系更密切。2 酶诱导及抑制因素是指某些亲脂性药物或外源性物质（农药、毒物等） 可以使肝内药酶的合成明显增加， 从而对其他药物的代谢能力增加。到目前为止， 已知有 200 多种的药物和环境中的化学物质， 具有酶诱导作用。例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT、杀虫剂等。药酶的诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌。酶抑制作用正好与前者相反，有时药物通过抑制药酶， 使另外一种药物的代谢延迟， 药物的作用加强或延长。鉴于以上作用， 一种药物或毒物在体内代谢时， 对另一种药物的代
22、谢可以产生巨大影响。这也是联合用药更容易发生药物性肝损害的重要原因。3 获得性因素：这些因素包括：(1) 年龄: 大于 60 岁为异烟肼及呋喃坦啶的肝毒性促进因子 ;而儿童多对水杨酸盐毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及 Reye综合征。(2) 性别:相比男性而言 ,女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性, 而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎。(3) 营养状况:可通过不同途径影响肝毒性。例如, 肥胖可促进氟烷的肝毒性, 而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存,可促进扑热息痛性肝炎。(4) 妊娠:亦可为影响因素。例如, 大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生。动物实验中,孕鼠对扑热息痛
23、肝毒性更为敏感, 可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利用有关。(5) 慢性酒精滥用:促进扑热息痛肝毒性, 可能由复杂机制引起, 包括 CYP450 的诱导,由CYP2 E1 形成的毒性代谢产物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物的抵抗力。(6) 药物相互作用: 可由不同途径产生药物肝毒性。如:酶的诱导可增加某种药物的毒性代谢产物,如在利福平-异烟肼合用时,利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物的转换 ;苯巴比妥的酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药的肝毒性。相反,酶阻滞亦可起作用,如在三乙酰夹竹桃毒素-雌激素相互作用时 ,三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞 CYP3A4 ,阻滞了雌激素的代谢,导致雌激素过量性胆汁
24、淤积。(7) 自体合并的肝脏疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒 ,但在有进展性肝病的患者,肝损易于发生, 部分是由于肝容量、对组织损伤的修复能力及重生肝细胞的减少所致。某些肝外疾病可加重药物的肝毒性,如甲亢可促进卤烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基异恶唑的肝毒性。(8) 炎症反应: 炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感, 亦可能是个体肝毒性易感性的重要决定因素之一。在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性的敏感性。在急性炎症,炎症调节因子的增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物的肝毒性作用,例如: 在人体中,雷尼替丁可导致很轻微并可逆转的异质性肝损,而对于小鼠没有肝毒性,但
25、当预先用小剂量的脂多糖内毒素(LPS)使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人的药物异质性反应 ,考虑与LPS 导致的炎症调节作用有关。而在慢性炎症中, 细胞会有适应的改变以减少药物的损伤。临床病理类型及其表现药物引起的肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害的临床和病理表现, 在所有类型中最常见的是急性肝炎。据报道由药物引起的急性肝损伤占因黄疽住院患者的 5-10%, 占急性肝衰竭的 1/3-1/2,而药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭最常见原因。药物性肝损害的主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病,急性肝炎分 3 种类型:1. 肝细胞损伤型(急性肝细胞性肝炎) 最常见, 约占 52.
26、1%， 通常与病毒性肝炎相似, 可导致暴发性肝 衰竭和数天内死亡或致隐袭性肝硬化, 如氟烷。多表现为发热、乏力、纳差和转氨酶升高至正常的 2 倍以上。引起此型肝损害的药物多见于扑热息痛、异烟腆、曲格列酮和抗病毒药等, 多在服药 1 周到 1 个月发病 , 停药后恢复较快。2. 胆汁淤积型 急性胆汁淤积性肝炎约 26.2%, 可能被误解为胆道阻塞。这种类型的损伤可能与免疫介导的门静脉炎(氯丙嗪) 或单独归因于转运系统的抑制( 环抱菌素 A),但预后较好, 不常危及生命, 表现为黄疽、瘙痒，ALT 中度增加 。常见药物血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、红霉素等。起病隐匿, 服药时
27、间都在 1个月以上, 停药后恢复较慢;3. 混合型(混合性肝炎)约 21.5%,多由苯妥英钠、磺胺类药物引起。兼具肝细胞性肝炎和胆汁淤积性肝炎的特点，ALT, 和 ALP 中等至显著增加 , 类似于非典型肝炎或颗粒区肝炎,此外, 还可出现急性肝坏死。药物性肝损害的预防临床工作中，可以通过以下几个方面尽可能减少或避免药物性肝损害的发生：1. 用药前，认真评价患者机体的基础情况，严格掌握适应症；2. 对于曾有药物过敏史或过敏体质的患者，选用的药物、剂量及给药途径应倍加注意；3. 具有肝毒性的药物应避免联用，对于肝功能不良患者、老年人及儿童应慎用或减量使用；4. 制定合理给药方案：尽可能减少多药并用，避免剂量偏大，疗程过长；5. 注意观察患者体征、监测肝功能，一旦发现肝功能异常或黄疸，尽快查明原因，更换治疗药物，使药物性肝损害降至最低。临床药师应积极向患者宣传安全合理用药，并应消除患者一些错误观念。如中药同样可致不良反应，而且近年发生率呈不断上升趋势。临床药师应与医师和护师通力协作，积极开展药物不良反应监测工作，并注意收集国内外文献报道的药物性肝损伤信息，协助医师对药物性肝损伤尽快做出判断，及早采取相应。
