1、除菌过滤系统验证方案1. 概述XXX 剂是我公司获得“国家中药保护品种”称号的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全、卫生、外观澄清。因此在该产品的整体工艺设计上采用了非最终灭菌方式，并用棕色半透明塑料容器盛装。我们拟采用的工艺方案如下：原药液 粗配液 精配液 除菌过滤 无菌灌装 成品。为此，我们验证小组对所用的除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全卫生，且外观澄清度也符合规定。1.1 验证对象液体制剂车间配制岗位所用的除菌过滤系统，1.2 验证方法我们采取前验证方法进行验证。1.3 验证目的除菌过滤系统在我们整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们
2、通过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。2. 验证小组结构2.1 参与部门生产部、质量保证部2.2 参与人员职 责 人 员 职 务负责过滤系统的操作 生产部、工人负责对过滤系统微生物采样及培养 质量保证部、质检工程师负责对过滤系统滤出溶液的成份分析 质量保证部、质检工程师负责整个验证方案实施、协调 生产部、工艺工程师负责检查、确认验证结果 质量保证部、主管工程师3. 验证需用的硬件、软件3.1 硬件3.1.1 过滤系统组件及设备过滤系统组件及设备的
3、构成如下：序号 名称 功用 数量1 0.45 聚丙烯筒式滤芯 作为预过滤，截留大的沉淀 1 支2 0.22 聚醚砜筒式滤芯 除菌过滤 1 支3 圆筒式滤筒+底座（带压力表） 滤芯支持物 2 支4 不锈钢自吸泵 输送药液 1 台5 不锈钢连接管路、辅助零件 输送药液 若干3.1.2 计量仪器一览表计 量 仪 器 型 号 数 量 上次校正时间转子流量表 2 个秒表 2 个电子天平 FA1104 1 台比重计 3 支压力表 P0.6 4 只温度计 D100 2 支液相色谱仪 LC-10AT 1 台分光光度计 751GW 1 台3.2 工艺验证内容及可接受标准验 证 内 容 可 接 受 标 准1. 微
4、生物挑战性实验菌量 107 个/ 2 过滤面积2. 无菌过滤后液体带菌量 10 个/ml3. 活性成份含量变化情况 过滤后有效成份97%过滤前有效成份4. 澄明度 无异物5. 卫生安全性指标 见过滤器厂方所附资料6. 滤芯起泡点压力（临界压力） 0.31Mpa4. 验证过程对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下四部分内容：a.对微生物的截留验证。b.对有效成分的截留验证。c.滤膜完整性验证起泡点试验。d.可溶出成分的卫生安全性验证。4.1 对微生物的截留验证4.1.1 验证目的用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。4.1.2 指示菌a. 缺陷
5、假单孢菌 ATCC19146（由上海第二医科大学科技发展有限公司提供） ，该菌平均直径0.3m。它不能穿透孔径为 0.22m 的滤膜。指示菌量=过滤器膜面积（ 2）10 7个/ 2我们所用 0.22 聚醚砜滤芯的有效过滤面积为 0.7故所需指示菌量为：7000（ 2）10 7=71010个b. 由上海第二医科大学科技发展有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为 1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为七片菌片。4.1.3 试验压力及流量a.0.2MPab.2L/min4.1.4 试验装置示意图4.1.5 试验用培养基胰蛋白大豆肉汤培养基由上海第二医科大学科技发展有限公司提供4.1.6 试验环境：10
6、000 级 HAVC 系统环境4.1.7 试验步骤a. 将过滤系统灭菌；b. 用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验；c. 将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌；d. 将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器。进行挑战试验，操作同上；e .进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜没有损坏；f. 培养观察结果；g. 结果评价。如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效；如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。4.1.8 试验记录及表格所用滤芯实验次数 日期所用微生物菌种微生物挑战性菌量 规格 类型过滤后液体带菌量（个/ml）阳性对照生长情况1234
7、54.2 滤膜完整性验证4.2.1 验证目的用于确定使用的过滤系统滤膜孔径与验证规定使用的孔径相符，完整性达到要求。4.2.2 试验方法4.2.1.1 滤芯的“预湿润”为增加流通量，过滤芯子要用表成张力较低的液体“预湿润” 。尽管湿润可能过增大压力强制进行，但为了安全，不使滤膜破损及保证充分湿润，滤芯还是应该预先浸湿。4.2.2.2 试验装置示意图4.2.2.3 起泡点试验步骤a.装上滤筒后关闭阀 1；b.旋转取下压力表，将纯水慢慢倒入过滤器；c.当液体溢出时，将压力表装好，保证密封；d.开启压缩空气或氮气，开启阀 1，阀 2；e.缓慢加压到 0.31kg/ 2,控制 30s，观察滤器的气泡处
8、。例如，筒体连结处及 O 型密封圈安装不严密或者滤膜没有被完全弄湿，则将有连续气泡出现，这时应检查所有所有连接处或调换 O 型圈或重新弄湿滤芯；f.若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续或稳定气泡来出现，此时所显示的压力即为最小起泡点压力。4.2.2.4 压力保持实验将微孔滤膜过滤器用纯水充分浸湿后，逐步加大气体的压力至发泡点临界压力的 80%，将系统密闭，在 10 分钟内观察并记录压力的下降情况/。继续升压，直至在过滤器下侧浸入水中的管中有稳定的气流发生。记录气泡第一次出现时压力的读数。4.2.3 压力保持试验及起泡点试验均以溶液表面的毛细管现象为基础。在压力保持试验中，一旦过滤系
9、统进入正常测试状态，过滤膜充分湿润，加压并将系统封闭后，当系统施加一定的压力时，气体会从高压一侧缶低压一侧扩散，造成高压力的下降，这一现象与不同压力下气体在液体的溶解度不同有关。因此在压力保持试验中，规定了压力下降的范围，气体扩散问题将在下节作进一步的讨论。如在规定时间内压力下降值超过标准，则说明滤膜孔径超标或在使用过程中损坏，或系统出现其它漏点需要采取适当措施。在压力保持试验结束后，继续升直至在过滤器下侧浸入水中的管道中有稳定的气流发生，以确认临界压力值。此外，还应用产品进行试验以确定待过滤产品的起泡点，不应把厂方的参考数据作为唯一的判别标准。4.2.4 试验记录及表格所用滤芯实验次数规格
10、类型起泡点压力值（Mpa ） 压力保持时间 压力下降值123456789104.3 对有效成份的截留验证4.3.1 实验对象以药物中的 XX 甙为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。4.3.2 可接受标准见上面“工艺验证内容及可接受标准表”4.3.3 实验方法见质量部 XX 成品检验方法。4.3.4 实验表格及记录 实验次数 实验日期 实验批量 过滤前有效成份含量 过滤后有效成份含量123454.4.可溶出成分的卫生安全性验证4.4.1 实验目的验证药液经过滤系统后，过滤系统是否会对药液的卫生安全性产生影响。用该验证来保证经该过滤系统过滤药液，是安全可靠的。4.4.2 实验方法及结果见过滤系统厂家所提供的，符合 GMP 规范要求的验证文件。4.5 对过滤液体澄明度的影响4.5.1 过滤系统虽然对药液有效成份及微生物的影响各不相同，但过滤系统对液体澄明度的影响不可忽略，故本验证还包括了对过滤液体澄明度的检查。关于澄明度的指标见上面“工艺验证内容及可接受标准表” 。4.5.2 过滤液体澄明度检查结果实验次数 实验日期 结果123455. 结果分析及评价5.1 结果分析5.2 评价从实验结果来看，本过滤系统符合预定要求。6. 最终批准验证领导小组已审阅上述所有结果及评价分析意见，准予合格并交付生产部投入使用。
