1、肺腺癌 IASLC/ATS/ERS 国际多学科分类解读肺腺癌是肺癌最常见的组织学类型，约占所有肺癌的一半左右。肺腺癌不同的组织亚型在临床、影像学、病理学和遗传学上有很大差异。近年来，尽管对这一类肿瘤的基础和临床研究取得了显著进步，但仍然需要对肺腺癌亚型有一个普遍接受的标准。原来的分类，包括 2004 年 WHO 分类已不能很好地反映肿瘤分子生物学、病理学和影像学的新进展，也不能满足临床治疗和预测预后的需要。为此，国际肺癌研究学会（IASLC） 、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）于 2011 年公布了肺腺癌的国际多学科分类（表） 。表 肺腺癌的 IASLC/ATS/ERS 分类（2
2、011 年）浸润前病变非典型腺瘤性增生原位腺癌（3cm 原来的 BAC）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌（3cm 贴壁状为主的肿瘤，浸润灶5mm）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性浸润性腺癌贴壁状为主（原来的非黏液性 BAC 生长方式，浸润灶5mm）腺泡性为主乳头状为主微乳头状为主实性为主伴有黏液产物浸润性腺癌变型浸润性黏液腺癌（原来的黏液性 BAC）胶样型胎儿型（低度和高度恶性）肠型肺腺癌新分类一提出就引起了我国临床医师和病理医师密切关注，以下就新分类与2004 年 WHO 分类的主要不同之处作一解读，期望病理医师能更好地理解分类中一些变化的理由和意义。一、 不再使用“细支气管肺泡
3、癌” （“Bronchioloalveolar carcinoma”,”BAC”）这一诊断术语。2004 年 WHO 分类对 BAC 的诊断作了严格的规定，只有肿瘤细胞沿着以前存在的肺泡贴壁生长（lepidic growth、 ） 并且无间质、血管或胸膜浸润证据才能诊断为 BAC。但由于多种因素，许多病理医生还是将一些有或似沿肺泡壁生长形式的肺腺癌如微浸润性腺癌、以沿肺泡壁生长为主的浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌和广泛播散性黏液腺癌等这些从低度到高度恶性的肿瘤都归为“BAC” ，给临床诊治和研究造成很大混乱，而且给癌症登记流行病学研究带来困难。因此，新分类废除了“BAC”这一诊断术语。二、 提出
4、原位腺癌这一概念，并归入浸润前病变新分类将非典型腺瘤样增生和原位腺癌均归入肺腺癌的浸润前病变。1、非典型腺瘤样增生（Atypical adenomatous hyperplasia, AAH） 诊断标准同 2004年 WHO 分类。 AAH 病变局限，小（0.5cm ） ，增生的细胞为肺泡 II 型细胞和/ 或 Clara 细胞，轻至中等异型，衬覆肺泡壁，有时衬覆呼吸性细支气管管壁。增生的细胞为圆形、立方形或低柱状，核圆形或卵圆形，细胞之间常有空隙，不互相延续。病变不再进一步分成低级别或高级别 AAH。 影像学上，AAH 通常为0.5cm 的毛玻璃样结节（GGN） ，但少数可达 1.2cm。病
5、变可为单个或多个，密度很低，有时需在高分辨率 CT 扫描（ HRCT）上才能显示出来，表现为纯 GGN，病变内任何正常结构如血管都能清楚显现。AAH 可长期稳定不变，临床上不需要处理，通常每年 CT 随访一次。 2、原位腺癌（Adenocarcinoma in situ, AIS） 相当于原来3cm 的 BAC，AIS 定义为3cm 的局限性小腺癌，癌细胞完全沿着以前存在的肺泡壁生长，无间质、血管或胸膜浸润。肺泡间隔可增宽伴硬化，但无瘤细胞间质浸润。此外，肺泡腔内无瘤细胞聚集，也无瘤细胞形成乳头或微乳头生长方式。AIS 可分为非黏液性、黏液性和黏液/非黏液混合性三种。几乎所有 AIS 为非黏液
6、性，由肺泡 II 型上皮和/ 或 Clara 细胞组成。黏液性 AIS 极少见，癌细胞高柱状，细胞核位于基部，胞浆富含黏液，有时可类似杯状细胞。AIS 切除后预后极好，5 年无瘤生存率达 100%。组织学上， AIS 无真正浸润的证据，故新分类将 AIS 归入浸润前病变。影像学上，AIS 的典型表现为纯 GGN，在 HRCT 上比 AAH 的密度稍高，有时病变为部分实性结节，偶为实性结节。黏液性 AIS 常表现为实性结节或实变。AIS 的大小不一，但大多数2cm，生长缓慢，临床上不需要立即干预。对于1cm 的 AIS 通常至少每年 CT随访一次，当病变增大或密度增高，提示可能进展为浸润性癌。如
7、最初病变较小，随访中病变增大至1cm 时，需密切随访，每 6 个月至 1 年做一次 CT 检查。三、 肺腺癌中区分出微浸润性腺癌微浸润性腺癌（Minimally invasive adenocarcinoma, MIA）定义为肿瘤细胞明显沿肺泡壁生长的孤立性，3cm 的小腺癌，伴有病变内 1 个或多个0.5cm 浸润灶。多个浸润性以最大直径浸润灶为准，而不是将多个大小不等浸润灶的直径相加。大多数 MIA 也为非黏液性。浸润成分判断标准是：（1）肿瘤细胞除沿着肺泡壁生长外，还有腺癌的其他组织学亚型（即腺泡、乳头、微乳头和/或实性）成分；（2）肿瘤细胞浸润到肌纤维母细胞性间质中。当肿瘤内存在淋巴管
8、、血管或胸膜侵犯以及出现肿瘤性坏死时，不能诊断为 MIA，应直接诊断为浸润性腺癌。影像学上，MIA 表现不一，非黏液性 MIA 通常表现为以毛玻璃样成分为主的部分实性结节，实性成分位于病变中央，0.5cm。黏液性 MIA 很少见，表现为实性或部分实性结节。影像学定义 CT 上的结节其最大直径 3cm ，如病变3cm 则称为肿块。影像学上结节3cm 的阈值与病理诊断 AIS 或 MIA 最大直径一致。对于2cm、CT 表现为实性结节，标准外科治疗仍考虑为肺叶切除术，5 年无瘤生存率接近 100%。最近，许多研究显示肿瘤 2cm 的早期肺癌行肺段切除，其局部复发率和生存率与肺叶切除没有区别。关于手
9、术治疗的方法尚需更多的临床试验予以证实。新分类中确定 AIS 和 MIA 的大小为 3cm，但实际上2cm 的腺癌，尤其 AIS 非常少见，对于2cm的早期腺癌是否行肺段切除，目前尚无循证医学资料。四、 浸润性腺癌分类的变化1、 新分类不再推荐使用混合性亚型浸润性腺癌 70-90%手术切除的肺腺癌为浸润性腺癌，其中约 80%由多种组织学亚型混合组成，新分类最重要的变化之一是提出按腺癌中最主要的组织学亚型分类，而不再使用混合性亚型。原来的非黏液性 BAC 主要以沿肺泡壁生长方式，如肿瘤浸润灶最大直径0.5cm，则诊断为贴壁为主的（lepidic predominant）浸润性腺癌，其他亚型分别为
10、腺泡状为主、乳头状为主、微乳头为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌。浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内其他亚型成分5%，而不是以前大多数研究所采用的10%，也应在病理报告中注明，并报告各亚型所占百分比。2、 贴壁为主的腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma, LPA） 由肺泡 II 型细胞和/或Clara 细胞组成，肿瘤细胞沿肺泡壁表面生长，形态学相似于上述的 AIS 和 MIA，但浸润灶至少一个最大直径0.5cm 时诊断为 LPA。浸润的定义同 MIA，即除了贴壁状生长方式外，还有腺泡状、乳头状、微乳头状和/或实性生长方式以及肿瘤细胞浸润肌纤维母
11、细胞间质。如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及肿瘤性坏死，也应诊断为 LPA，而不是 MIA。另一点需注意的是贴壁状生长方式可见于转移性癌和浸润性黏液腺癌中，但 LPA 只能用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌，而不是以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌，这也不同于 MIA，后者偶尔可以为黏液性 MIA。LPA 区分出来作为浸润性腺癌一个亚型，还由于与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比，其预后较好。I 期 LPA 的 5 年无复发生存率达 90%。3、微乳头为主浸润性腺癌 这一组织学亚型在 2004 年 WHO 分类中没有列为独立的亚型。最近研究显示以微乳头成分为主的腺癌具有较强的侵袭行为，易发生早期转移，
12、与实性为主腺癌一样，预后很差。微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，乳头呈簇状生长，中央缺乏纤维血管轴心，这些微乳头可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管和间质侵犯，有时可见到砂粒体。五、 原来的黏液性 BAC 依据沿肺泡壁生长还是浸润性生长，分类为黏液性 AIS、黏液性 MIA 和浸润性黏液腺癌。原来的黏液性 BAC，无论在临床、影像学、病理学和遗传学都不同于原来的非黏液性BAC。这些黏液性肿瘤尤其在遗传学方面存在显著差异，与 KRAS 突变密切相关，已知约3/4 黏液性腺癌以上病例存在 KRAS 基因突变，而几乎没有（3%）EGFR 基因突变，后者在非黏液性 AIS/MIA/LPA 中突
13、变率达 45%。因此，新分类将原来的黏液性 BAC 分到不同类型中，其中除少数是粘液性 AIS 外（其发生率不到全部 AIS 的 10%） ，绝大多数为浸润性黏液腺癌，并将后者归入浸润性腺癌的一种形态学变型。新分类同时规定粘液性 AIS 除了肿瘤细胞沿着肺泡贴壁生长（lepidic growth） ，无间质、血管或胸膜浸外，其细胞呈柱状、细胞浆富含粘液、细胞核位于基底部并无明显异型，同时肉眼检查肿瘤与周围肺组织界线清楚，无邻近肺组织的粟粒样播散等。六、 浸润性腺癌其他变型的变化1、黏液性囊腺癌 以前分类为“黏液性囊腺癌”的病例非常少见，可能是胶样腺癌形态学谱系中的一员，新分类不再单独列出，而将
14、其归入胶样腺癌。2、透明细胞腺癌和印戒细胞腺癌 2004 年 WHO 分类将这两种腺癌列为浸润性腺癌的特殊变型，实际上具有透明细胞和印戒细胞特点的腺癌见于多种组织学亚型的浸润性腺癌。现在认为这些细胞学改变不足以构成一种特殊的组织学亚型，但如在其他组织亚型的腺癌中出现透明细胞或印戒细胞，应予以报告其成分和百分比。透明细胞和印戒细胞最常见于实性为主浸润性腺癌，最近有资料显示印戒细胞数量10%的实性为主腺癌患者中高达 56%肿瘤中有棘皮动物微管相关蛋白样物质 4（EML4）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的融合（ EML4-ALK） ，有此易位的肿瘤与 EGFR 和 KRAS 基因突变互相排斥，AL
15、K 抑制剂克立唑替尼（ crizotinib）对有 ELM4-ALK 易位的肺腺癌治疗有效。3、胎儿型腺癌 一种由类似胎儿肺小管、富于糖原无纤毛细胞的小管组成腺体而成的特殊类型腺癌，细胞内常有核下空泡，腺腔内可见鳞状样桑椹体。新分类将胎儿型腺癌分为低度恶性和高度恶性两类，大多数为低度恶性，预后较好，Wnt 信号通路中的成分如 -连环蛋白（-catenin）上调。4、肠型腺癌（Enteric adenocarcinoma） 新分类中增加的一种新的变型。肺的原发性肠型腺癌由具有结直肠腺癌某些形态学和免疫表型特点的成分所组成，且肠分化成分占肿瘤的50%以上。肠型腺癌可有其他肺腺癌组织学亚型成分，如沿
16、肺泡壁生长的贴壁状为主亚型，免疫表型至少表达一种结直肠癌的标记物（CDX2、CK20 或 MUC2） ，但半数病例表达CK7 和 TTF-1，可以与转移性结直肠癌区分。七、 新分类对小活检和细胞学诊断肺癌的一些规定约 70%肺癌患者在做病理诊断时已属晚期或发生转移，只能通过小活检和细胞学标本做诊断，新分类对此作了一些规定。1、由于肺癌组织学具有显著异质性，小活检和细胞学标本不可能反映整个肿瘤的组织学亚型，也常难以判断是否存在浸润。因此， “AIS”和“MIA ”不能用于小活检和细胞学标本的诊断，而大细胞癌和多形性癌也无法依据小活检或细胞学做出诊断。2、大多数非小细胞肺癌（NSCLC）单独依据形
17、态学能做出腺癌或鳞状细胞癌的诊断，约 10-30%的 NSCLC 分化差，小活检和/或细胞学标本难以进一步分型，通常诊断为非特指性 NSCLC（NSCLC-NOS） 。新分类提出借助于免疫组织化学（TTF-1、p63 等）尽可能将NSCLC 区分为倾向腺癌和倾向鳞状细胞癌，以提供药物治疗的选择。肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲赛（pemetrexed ）和抗血管内皮生成药物贝伐单抗（ bevacizumab）治疗有效，而鳞状细胞癌对培美曲赛治疗效果不如腺癌，用贝伐单抗治疗可引起威胁生命的大出血。3、小活检和细胞学标本除用于病理诊断外，还应适当留存一些标本做基因突变、扩增和染色体易位等分子检测，能
18、用于预测某些靶向药物治疗的疗效。EGFR 基因突变最常位于外显子 21 上的密码子 L858R 和外显子 19 上的框内缺失，有突变的患者用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib ）治疗均能显著获益，无进展生存（PFS ）和总生存（OS ）与对照组相比明显延长。此外，EGFR 扩增，KRAS 基因突变和 EML4/ALK 基因融合的检测也对药物反应的预测有一定价值。4、新分类还推荐如有可能，细胞学检查最好与小活检细胞学检测一起进行，以提高诊断准确性。八、 几点体会1、新分类由国际上三个学会中有经验的病理医师、放射诊断医师、肿瘤内科医师、胸外科医师
19、和分子生物学家等多学科专家，在充分复习文献和举办多次会议的基础上制定的。这一新分类不是病理医师为病理医师制订的分类，而是结合形态学、免疫组织化学和分子生物学，并融入临床和影像学资料制订的，能更好地为临床诊断提供依据的分类。2.、在应用新分类作病理诊断时，病理医师需要了解相关的临床和影像学知识，熟悉新分类的诊断标准。在应用新的诊断名称要有一个逐渐适应的过程。例如，新分类建议不要使用 BAC 这一诊断名称，在诊断“AIS”时最好附上 2004 年 WHO 分类中“原来的BAC”，而在诊断 “贴壁状为主腺癌”时附上“混合性亚型腺癌，由 BAC 和腺泡（或其他）成分混合” 。3、病理医师需与临床医师和
20、影像科医师互相沟通，密切合作。例如：在冷冻切片上，病理医师有时很难准确区分 AAH、AIS 和 MIA，而不同的诊断直接关系到外科医师的手术方式和范围，影像学上纯 GGN 有助于 AAH 或 AIS 的诊断，而部分实性结节则有助于MIA 的诊断。又如小活检和细胞学标本做诊断，应尽可能按临床要求提供免疫组织化学和分子检测资料。4、新分类对各种类型肿瘤的诊断标准做了明确规定，但在实际工作中还会遇到问题，需要通过不断实践才能解决。例如，AIS 是新分类的一个重要基石，但随着 AIS 发生时间长短不同，其组织形态和细胞形态必然发生多种改变，故如何界定 AIS 仍具有很大挑战性。再如 MIA 的浸润灶最
21、大直径0.5cm，若取材时不是通过最大切面可以影响最大直径的判断；在确定最大直径也可能受到肺泡塌陷，间质纤维化和炎症的影响。5、新分类中有些标准还缺乏足够的循证医学支持。例如，MIA 的单个浸润灶最大直径0.5cm 作为与浸润性腺癌区分的阈值是否恰当？AIS 和 MIA，尤其 AIS 以最大直径3cm 作为阈值也缺乏循证医学的支持，实际上大多数 AIS 和 MIA2cm，较大的结节多数可能是浸润性腺癌。又如腺癌中微乳头成分的多少与预后不良的关系也需进一步证实。6、在医疗资源相对缺乏的地区和医院，应用新分类作病理诊断时会遇到一些困难。如果在缺乏组织化学、免疫组织化学和分子检测的情况，肺腺癌的诊断
22、和分型只能完全依靠光镜检查来评价。对于实性腺癌，应仔细寻找胞浆内黏液，有时在 HE 染色切片上能找到个别细胞胞浆内黏液，此时可以做出明确诊断。又如，NSCLC 显示神经内分泌的形态学特点而无法做神经内分泌免疫组织化学标记，可以诊断为大细胞癌，具有神经内分泌形态特点，可能为大细胞神经内分泌癌，需要做免疫组织化学进一步证实。小活检标本对一个分化差 NSCLC，可以单独依据形态学提示临床倾向腺癌或鳞状细胞癌，但需注明没有做特殊染色或免疫组织化学染色，如果完全缺乏腺体或鳞状细胞分化的形态学特点，则可诊断为分化差的 NSCLC-NOS。参考文献Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al., International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2011 Feb;6(2):244-85.
