1、11血脂异常防治指南解读中南大学湘雅二医院心内科 赵水平当今世界各地的许多学会或专业团体都制定了有关血脂异常防治的指南或建议，这对推动血脂异常的合理防治起到了非常积极地作用。在诸多有关血脂异常防治的指南或建议中，对国内临床医生产生较大影响的有我国于 1997 公布的“血脂异常防治建议”和美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组（ ATP）制定的指南。ATP 最新指南即 ATP III 是于 2002 年月正式发表 。ATP II 是于 1993 年公布的，在随后的年中，临床血脂的研究取得了突飞猛进的进展，特别是自 1994 年北欧辛伐他汀生存研究（4S）发表 2后，相继有西苏格兰冠心病预防研究
2、(WOSCOPS) 3、胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE) 4、普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预 (LIPID)5、空军得克萨斯州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS) 6公布。这五项具有里程碑意义的大规模的临床试验证实，积极降低降血浆胆固醇水平，可显著降低冠心病事件，并能降低冠心病死亡率和总死亡率。正是由于这些研究结果的发表，为ATP III 的制定提供了充分的科学证据。一、 降低 LDL-胆固醇为首要目标（一） 指南要点简介至今包括实验动物、实验室、流行病学调查和高胆固醇血症相关基因等方面的研究均支持，LDL-C 升高是冠心病的主要原因。尤其是近年发表的所有大规模临床
3、试验结果也一致表明，降低 LDL-C 能明显减少冠心病的危险性。所以，血脂异常防治的首要目标是降低 LDL-C 水平。1一级预防从大众的角度出发，一级预防措施中的重点是放在改善生活方式。下列点尤为重要：（）减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入量；（）增加体力活动；（）控制体重。一级预防的目的是减少长期（10 年）和短期（10 年）的冠心病危险性。降低LDL-C 的目标值是依个体冠心病的危险性而定，危险性愈高，LDL-C 降低的目标值则愈低。生活方式改善虽然是一级预防的基础，但对于某些高危者因其 LDL-C 浓度高或因存在多项危险因素，需要考虑进行药物降脂治疗。近期的临床试验显示，降22LDL-C 药物
4、能减少短期的主要冠脉事件和冠心病死亡。2二级预防对于有冠心病或冠心病等危症者应将 LDL-C 降至 2.6mmol/L。许多以临床表现和冠脉造影为终点的临床试验结果都支持该目标值。对于因急性冠脉综合征或需进行冠脉介入治疗而入院的患者，应在入院时或 24 小时内测定血脂。并以该测定值指导是否开始药物降脂治疗。治疗 12 周后需要根据血脂情况调整药物降脂治疗方案。3降 LDL-C 治疗起始值和达标值依据冠心病危险性高低而决定应用药物或采用治疗性生活方式改变（therapeutic lifestyle changes, TLC）降 LDL-C 的起始值和达标值（表 1） 。 表 1. TLC 和药物
5、降 LDL-C(mmol/L)起始值和达标值危险分层 目标值 TLC 起始值 药物治疗起始值冠心病或冠心病危症 0.05） 。这两项研究都提示，对于冠心病患者将其LDL-C降至3.2mmol/L(125mg/dL)即可，进一步降低LDL-C并不能获得更多的益处。多数研究结果，对于冠心病患者应更积极地进行降脂治疗。有临床研究表明，LDL-C降得更低，临床获益更大。冠脉搭桥术后试验（Post-CABG）是首次比较了一般降脂与积极降脂临床疗效。积极降脂治疗者服用洛伐他汀4080mg/d, 必要时加用消胆胺，以使LDL-C降至1.62.5mmol/L; 一般降脂治疗者服洛伐他汀 2.5或5mg/d，必
6、要时加用消胆胺，使LDL-C 降至3.43.6mmol/L。追踪观察7.5年, 积极降脂治疗者的血管再建术减少30%，联合终点减少24%。该研究结果支持积极降脂治疗，使LDL-C降至2 mmol/L左右，可获得更大的临床益处。最新对Post-CABG 研究中的受试者分别于治疗前和治疗后4-5年进行定量冠脉造影分析，结果表明积极降脂治疗组左冠状动脉主干病变处最小管腔直径变狭窄0.084mm, 而一般治疗组管腔变狭窄0.224mm（ 0.0003） ；积极治疗组发生病变明显进展者为13.8%，而一般治疗组为24.1%(P=0.008)。对在AVERT研究中，观察到对于适合于进行经皮冠脉形成术（PT
7、CA）的稳定型心绞痛患者，应用大剂量的阿托伐他汀治疗，使 LDL-C降到2mmol/L(77 mg/dL)，在1年半的追踪观察中，发现积极降脂能明显减少心肌缺血事件66发生率，其疗效与PTCA基本相当甚或更好。进一步的研究正在探讨使 LDL-C降至1.5mmol/L能否获更多的益处。然而，现阶段有一点已很肯定，积极降低LDL-C对于冠心病的防治是至关重要的。二、冠心病危险性分析（一）指南要点 血脂水平分类20 岁以上的成年人，每年均应进行一次空腹脂蛋白谱包括总胆固醇（TC） 、LDL-C、高密度脂蛋白(HDL)-C 和甘油三酯(TG)测定。有关 TC、LDL-C 和 HDL-C分类见表 2。表
8、 2. LDL、TC 和 HDL-C 分类LDL-C (mg/dL) (mmol/L)100 2.6 最适的100-129 2.6-3.4 接近或高于最适的130-159 3.4-4.1 临界升高160-189 4.1-5.0 升高190 5.0 非常高200 5.2 合适200-239 5.2-6.2 临界升高240 6.2 升高HDL-C40 1.0 低60 1.6 高2明确有无冠心病的主要危险因素虽然明确将降低 LDL-C 作为降脂治疗的首要目标，但在决定将 LDL-C 降至何种程度时，需要考虑患者是否同时合并存其他冠心病的主要危险因素（即除 LDL-C以外的危险因素，见表 3） 。分析
9、这些冠心病的主要危险因素将有助判断患冠心病的危险程度，由此而决定降低 LDL-C 的目标值（表 4） 。773冠心病等危症（CHD risk equivalents）除再次明确规定将冠心病患者的血浆 LDL-C 控制在 2.6mmol/L 外，还提出应将具有冠心病等危症个体的血浆 LDL-C 也应降至 2.6mmol/L。有三种情况属冠心病等危症：（）有其他临床表现的动脉粥样硬化: 这包括周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病等。 （）糖尿病。 （）存在多项危险因素且预计 10 年冠心病危险性20%。将糖尿病作为冠心病等危症是因为：（）在 10 年内发生新冠脉事件的危险性高；（）常与多项危险
10、因素相伴随；（）这类病人发生心肌梗死后近期和远期的死亡率非常高。所以，对于这类病人需要更积极地降脂治疗。表 3 影响降低 LDL-C 目标值的主要危险因素吸烟高血压（BP140/90mmHg 或正在接受降血压药物治疗）低 HDL-C(40mg/dL)#早发冠心病家族史（在男性一级亲属中55 岁发生冠心病；女性一级亲属中65 岁发生冠心病）年龄（男性45 岁；女性55 岁） 糖尿病已视为冠心病等危症#HDl-C60mg/dL 可作为冠心病的负性危险因素，如果存在，应将危险因素中减去项危险因素。表 4 降低 LDL-C 程度分类分 类 mg/dL mmol/L冠心病或冠心病危险等同态 100 2.
11、6危险因素 项 100 3.4-危险因素 160 4.1 指表 3 中的危险因素4危险分层降脂治疗依据冠心病的危险程度进行分层。在 ATP III 中分为类（表）：第一类是冠心病和冠心病等危症；第二类是存在项或项以上危险因素且预计 10 年冠88心病危险性介于 1020之间；第三类是仅存项或无危险因素，预计 10 冠心病的危险性10。5其他危险因素除上述冠心病的主要危险因素外，还有其他危险因素也影响冠心病危险性的分析。这些其他的危险因素大体上分为两类：（）生活习惯相关的危险因素：如肥胖、长期静坐和不良饮食等。 （）新出现的危险因素：如血浆 Lp(a)升高、同型半胱氨酸症、促血栓形成、促炎症因素
12、、空腹血糖异常和亚临床动脉粥样硬化性疾病的证据等。6代谢综合征指部分病人同时存在主要危险因素、生活习惯相关危险因素和新出现的危险因素。代谢综合征的危险因素特点包括：腹部肥胖、致动脉粥样硬化性异常脂质谱（甘油三酯升高、小而致密 LDL 和低 HDL-C） 、血压升高、胰岛素抵抗（伴或不伴糖耐量异常）、促血栓和促炎状态。（二）要点解读在 ATPIII 中冠心病危险因素是分为三大类：主要危险因素，生活习惯相关的危险因素和新出现的危险因素。为了明确各危险因素的作用性质及大小，有学者建议将诸多的冠心病危险因素分为五大类：（1） 致病性危险因素（causal risk factors）：吸烟、高血压、总胆
13、固醇（LDL-C）升高、HDL-C 低、血糖升高。虽然这些危险因素的致动脉粥样硬化的机制尚不十分清楚，但已有大量的证据支持他们与动脉粥样硬化之间有直接的因果关系。同时，这些因素的作用是相互独立的。况且，LDL-C 的升高似乎是动脉粥样硬化发生的必备条件，当 LDL-C 非常低时，即使存在其他危险因素，动脉粥样硬化的过程也是非常缓慢。当血浆 LDL-C 达到一定的“允许值“，其他致病性危险因素则起作用或独立性加速动脉粥样硬化的进展。当然，这些危险因素也可称为主要的危险因素，因为他们常见且作用大。（2） 条件性危险因素（conditional risk factors）：包括甘油三酯（TG） 、脂
14、蛋白（a ）Lp(a)、小而密 LDL（sLDL） 、同型半胱氨酸血症、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、纤维蛋白原和 C 反应蛋白升高。这些因素的致动脉粥样硬化作用以及在人群中的分布频率相对于上述 5 项因素小。（3） 促发性危险因素（predisposing risk factors）：肥胖、长期静坐、早发冠心病家族史、男性、行为、社会经济状态、种族、胰岛素抵抗。通过增强致病性因素99的作用或影响条件性危险性因素的而发挥其加速动脉粥样硬化发展的作用。（4） 斑块负荷作为危险因素（plaque burden as a risk factor.）：当斑块发展到一定的阶段，其本身就变成了主
15、要冠脉事件的危险因素。现阶段临床上仅能采用年龄和心电图上心肌缺血改变作为间接指标。（5） 易感性危险因素（susceptibility risk factor） ，如左室肥厚等。三、降脂药物总评价临床上可供选择的降脂药物有许多，归纳起来有 6 大类：如三羟基三甲基戊二酸辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类） 、胆汁酸隔置剂、烟酸、纤维芳酸类（贝特类） 、N-3 脂肪酸（鱼油） 、其他类。目前临床上常用的降脂药主要是前四大类。（一）指南要点介绍在 ATPIII 中，对四大类降脂药物进行了客观简要评价（表 6） 。表 6. 影响脂蛋白代谢的药物药物种类 药名 剂量 调脂效果 副作用 禁忌
16、证 临床试验结果HMG-CoA 洛伐他汀 20-80mg LDL-C18%-55% 肌病； 绝对：活动或慢性肝病 降低主要冠脉事件，还原酶抑制 普伐他汀 20-40mg HDL-C5%-15% 肝酶升高 相对：与某些药物合用 降低冠心病死亡剂(他汀类) 辛伐他汀 20-80mg TG7%-30% 减少冠脉介入手术氟伐他汀 20-80mg 降低中风阿托伐他汀 10-80mg 降低总死亡西立伐他汀 0.4-0.8mg胆汁酸 消胆胺 4-16g LDL-C15%-30% 胃肠不适 绝对：异常 脂蛋白血症 降低主要冠脉事件隔置剂 降脂宁 5-20g HDL-C3%-5% 便秘，某些药物 TG400 和
17、冠心病死亡colesevelam 2.6-3.8g TG(无变化或升高) 吸收减少 相对：TG 200烟酸 速释剂 1.5-3g LDL-C5%-25% 面红，高血糖 绝对：慢性肝病 降低主要冠缓释剂 1-2g HDL-C15%-35% 高尿酸（或痛风） 严重痛风 脉事件，可TG20%-50% 上消化道不适 相对：糖尿病，溃疡病 能减少总死亡肝毒性 高尿酸血症， 纤维芳酸类 吉非罗齐 0.6g/bid LDL-C5%-20% 消化不良，胆石症 绝对：严重肾病 减少主要冠1010(TG 高者可能增加) 肌病，WHO 研究中 严重肝病 脉事件非诺贝特 0.2g HDL-C10-20% 无法解释的非
18、冠氯贝特 1g/bid TG20%-50% 心病死亡增加（二）指南解读从 20 世纪 60 年代起，多个国家进行了一系列旨在降低总胆固醇以期降低冠心病发生率及死亡率的临床干预试验。干预试验方法为单独的饮食控制或药物治疗，亦可两者合用。根据试验方法可进行单一危险因素（如降低血 TC）或多因素干预（如同时控制血压，戒烟与降低血 TC 并纠正其他血脂异常） 。试验目的可以是一级预防（对尚无动脉粥样硬化临床表现者，防止其发生 CHD）或二级预防（控制危险因子，防止CHD 急性事件，延长患者存活时间，减低并发症与死亡率） 。在 20 世纪 90 年代初期，有人综合早期的临床试验结果，并分析了胆固醇降低与
19、死亡率减少间的相关性，发现降胆固醇治疗可降低冠心病的死亡率，但增加了非心血管疾病（自杀、车祸、癌症等）的死亡率。由于该分析仅是基于非他汀类药物的大规模临床试验结果，其结论的正确性另人置疑。目前，全球可供临床应用的调脂药物主要有 4 大类：胆酸螯合剂、烟酸及其衍生物、苯氧芳酸类或称贝特类、三羟基三甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类 )他。基于发表的大规模的临床试验的结果，本文对 4 大类调脂药物的临床疗效进行评价。1胆酸螯合剂本类药物可使血浆总胆固醇（TC）水平降低 15%20%, 使 LDL-C 降低20%25%, 但对甘油三酯（TG）无降低作用甚或稍有升高 , 故仅适应
20、于单纯高胆固醇血症, 或与其他降脂药物合用治疗混合型高脂血症。（1）考来烯胺(Cholestyramine)：脂质研究临床计划(LRC-CPPT) 1证实, 考来烯胺(24g/d)可使原发性高胆固醇血症患者 TC 和 LDL-C 分别下降 13.4与 20.3。平均服药治疗 7.4 年可使 CHD 死亡危险性减少 24%，非致死性急性心肌梗死危险性下降 19%。并能延缓冠状动脉粥样硬化病变进展。 （2）考来替泊(Colestipol)：降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之一(Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study, CLAS-I)观察到服用考来替泊 30g/d 和烟酸 312g/d (根据 TC 高低决定烟酸剂量的大小), 可使 TC、TG、LDL-C 分别降低 26%、22%与
