一次性使用透析器产品注册申报资料指导原.doc

1、一次性使用透析器产品注册申报资料指导原则（修订稿）修订说明一次性使用透析器是与循环血液直接接触的医疗器械产品，属高风险重点监管产品，为指导生产企业产品注册申报资料的撰写，保证技术审评的全面科学性，特制定本指导原则。自本指导原则征求意见稿 2007 年 12 月在国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心网站公布以来，相关企业、专家等对其提出了许多宝贵的意见和建议。参考反馈意见和建议并结合美国 FDA 对一次性使用血液透析器上市前备案资料的指导原则，我们对征求意见稿进行了修订，删减了关于注册材料申报形式、受理标准等注册管理办法已有的法规要求的部分内容，对结构框架进行了适当调整，按照产品研发、生产

2、及临床应用的顺序对产品描述、性能测试、灭菌、有效期的确定、安全风险管理、临床研究、标签标志和说明书等控制要素进行了论述，以更好的体现其技术指导的目的。主要修订内容如下：1、增加了产品具体的生物学评价项目及评价方法应注意的事项；2、增加了灭菌过程常规控制及需递交的无菌验证资料要求；3、增加了有效期确定应进行的验证项目及要求；4、增加了产品及材料加工中残留单体或小分子残留物的控制要求；5、对临床研究部分的内容进行了扩充和细化，具体了临床试验的评价指标；6、参照行业标准 YY0053-2008心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器对一次性使用透析器产品的标签标志和

3、说明书要求进行了详细说明。 一、前言一次性使用透析器与循环血液直接接触，属高风险重点监管产品，为指导生产者对产品注册申报资料进行撰写，保证技术审评的全面性和科学性，特制定本指导原则。本指导原则系对一次性使用透析器产品注册申报资料的一般性要求，结合一次性使用透析器的产品特点及以往注册审评中总结的共性问题进行了重点说明。本指导原则适用于直接采用行业标准 YY0053-2008心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器及部分采用本标准的透析器类产品，包括传统透析器和高通量透析器。本指导原则是该类产品注册申报资料的一般性要求，企业必须提供充分证据说明器械的安全性、有效性

4、，注册申报资料可依据产品自身特点有所侧重。二、产品描述（一）原材料1、材料组成应明确产品各部分组成材料（包括透析膜、外壳、封口胶、端盖、O 形圈、涂层、粘合剂、溶剂等）的标准化学名称（聚合物应提供分子量范围） 、型号（或级别） 、各组分质量百分含量。生产企业应尽量选择有相关应用史的原材料，同时提供原材料生产厂家的资质证明。2、材料特性原材料特性是产品最终质量控制的重要因素。因此申报资料应包括各种原材料的物理、化学特性、生物学评价资料及相关研究报告。建议将产品使用材料与已上市材料完整配方进行详细比较（包括增塑剂、添加剂和着色剂等） 。材料在生产加工中也可能产生或残留引起机体反应的有毒物质，如：（

5、1）材料中残留有毒性的低分子物质；（2）材料聚合过程中残留的有毒性、刺激性单体； （3）材料及制品在灭菌过程中吸附的化学毒剂和高温引发的裂解产物等。因此企业应明确产品的生产加工过程，包括各种加工工艺（注明关键工艺）和各种加工助剂的使用情况。安全性评价资料还应包括对加工溶剂、残留单体或小分子残留物等有害物质的控制水平及毒性评价。3、产品及材料的生物学评价产品的生物学评价应依照 GB/T 16886 系列标准进行，生物学试验应包括下列项目或相关试验（否则，请提供相关豁免理由）：（1）细胞毒性；（2）致敏性（用极性和非极性溶剂提取物进行豚鼠试验） ；（3）刺激性或皮内反应性；（4）全身毒性（急性）

6、；（5）植入试验；（6）遗传毒性；（7）血液相容性； （8）慢性毒性；（9）致癌性；（10）可沥滤物化学分析。对于透析器而言，因中空纤维膜与器械的其他部件在表面积上差异很大，对已经装配完成的器械整体取样分析时，纤维膜表面积可以抵消其他有毒小部件的面积，因此难以分析结果。建议生产企业将滤过膜与器械的其他部分分离开单独进行生物学评价。（二）产品结构组成申报材料应提供产品结构示意图，标明各部分规格，明确不同型号产品之间的区别。其中透析膜的结构及性能是最终决定产品性能及临床应用效果的关键技术指标，包括：（1）有效膜面积的大小；（2）纤维数量；（3）内径（测量平均值） ；（4）壁厚；（5）有效纤维长度；

7、（6）孔径分布等。另外，透析膜若有其他特性，如对某些蛋白因子的特异性作用等也应详细阐明。上述指标应有相应的数据或电镜扫描图片支持。三、性能测试透析器机械性能的描述及测试应包括：（1）密合性；（2）接口类型；（3）清除率；（4）超滤率；（5）血室容量；（6）压力降；（7）预充血量等。清除率和超滤率是透析器的两个主要功能，也是评价透析器质量的关键指标。常用尿素、肌酐、磷酸盐和维生素 B12 作为评价透析器清除率的指标。超滤率是指透析器对水的清除能力，其大小决定脱水量，需要注意的是，超滤率试验应覆盖生产厂规定的跨膜压和血液流速的范围。检测型号产品应当是能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产

8、品。对于膜材料和膜结构相同的同一注册单元不同膜面积产品，可选择不同膜面积（ 2.0 m2）的产品进行物理性能的注册检验；检测样品的典型性声明应从产品的材料、工艺、结构及适用范围等方面进行论述，而非产量最大的型号。行业标准 YY0053-2008心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器中溶质清除率、超滤率采用国际通用的表述方式，与 YY0053-91 版标准比较其测试条件也发生了改变。上述指标的确定都应由相应的试验方法作为支持，也可采用标准的试验方法。试验条件应尽可能模拟临床使用条件。四、灭菌适宜的灭菌方法和医疗器械灭菌过程的确认与常规控制要求见 GB 18278-2000

9、医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求工业湿热灭菌 、GB 18279-2000医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制 、GB 18280-2000医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌 。所有的无菌器械一般都要求符合 10-6 的无菌保证水平（SAL） 。生产企业递交的材料应该包括以下信息： （1）灭菌方法；（2）验证方法和无菌保证水平（SAL） ；（3）保证方法的描述； （4）照射剂量或灭菌终产品中环氧乙烷的最大残留量； （5）热原相关信息（说明方法及灵敏度） 。 在灭菌方法的选择上必须充分考虑到灭菌对材料性能的影响以及可能带来的危害作用。灭菌方法应与包装材料相适应，不同的灭菌方法对包装材料的

10、要求不同，如环氧乙烷灭菌，包装既要能阻菌，又要能通气，否则气体进不去，就达不到灭菌的效果。又如 射线灭菌，包装袋的材料一定要能耐受 射线辐照，否则灭菌后包装袋龟裂破损，同样不能达到无菌的目标。灭菌条件的选择对于灭菌效果也有非常重要的影响，生产企业应提供确定的灭菌方法和详细的灭菌条件、程序步骤。五、有效期的确定应明确透析器产品在适当储存条件下的有效期，并提供相关验证资料（如采用加速试验应提供选择条件的科学依据） ，包括如下项目：（1）应用性能测试；（2）可沥滤物允许限量安全风险管理；（3）血液透析器的生物相容性试验；（4）包装完整性检查（包装无菌和无热原） 。六、安全风险管理生产企业应按照 YY

11、/T0316-2003医疗器械 风险管理对医疗器械的应用的要求，对能量危害、生物学危害、环境危害、有关使用的危害和由功能失效、维护不周及老化引起的危害等分析及相应的防范措施，剩余风险评价等。安全风险管理报告内容应完整，至少包括：（1）安全风险管理过程。 （2）管理体系与相关人员素质。 （3）安全风险管理：产品设计、开发；材料的选择与使用；产品制造过程；保管与运输；使用过程；风险的最大危害与分析等。 （4）风险的评估：危险的严重水平；风险可接受性等相关内容。1、申报产品安全风险管理应包括产品工艺控制及残留溶剂评价的相关数据及研究资料。如生产工艺是否使用粘合剂、溶剂等对人体有潜在毒性的物质，如使用

12、应提供其毒性及残留量验证情况的等评价资料。2、透析器的灭菌方法及残留物的安全性评价也极为重要。如透析首次使用综合症的发生就和灭菌后残留的环氧乙烷密切相关，不仅不同材料需采用不同的灭菌方法，而且灭菌后的残留物也不相同，都需进行生物学评价。残留量环氧乙烷的控制可参照行业标准YY0053-2008心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器 。3、热原反应是透析器严重的不良反应之一。热原用灭菌的方法是无法消除的，除内毒素外还存在其它可引起热原反应的化学物质，因此必须从生产工艺及过程控制来防止热原物质侵入产品，进行热原检测时宜用兔法进行检测，而不应仅依赖检测内毒素来判定潜

13、在热原反应的大小。七、临床研究临床试验资料应严格按照医疗器械临床试验规定的要求提供，另外，还需注意以下几方面的内容：（一）试验对象的选择试验对象应具有代表性。试验对象的选择原则上应为慢性肾衰竭患者，对入选标准（年龄、性别、适应证、特殊要求）和排除标准（排除产品有风险、有伤害或影响疗效的患者，如试验对象若有贫血等其它不适合试验的症状，应予排除）应有详细说明。（二）试验方案1、采用多中心研究时各中心方案应一致。2、对照组与试验组应按随机原则分配。3、足够的样本量，符合统计学要求。4、试验记录应准确详尽（包括产品名称及其配套设备、治疗程序、操作方法、使用的药物或试剂、肝素用量、治疗参数的设定、观察指

14、标、取样时间与方式、副反应及处理预案、试验过程实时记录、结束时处理、不良反应及处理措施等相关内容） 。副反应及处理预案包括（预计本试验中可能出现的副反应及如何处理）：（1）如低血压（处理预案） ；（2）过敏反应（处理预案） ；（3）发烧、毒血症、菌血症、败血症等（处理预案） ；（4）溶血（处理预案） ；（5）出血（处理预案） ；（6）空气栓塞（处理预案） ；（7）破膜漏血（处理预案） ；（8）其他意外（处理预案） 。观察指标包括：（1）生命体征：血压、脉搏、体温、心律；（2）患者一般状态：患者自我感觉、首次使用综合症及体征变化；（3）与使用透析器相关的数据变化；（4）与透析器功能相关的实验室参

15、数。不良反应分级：I 级：试验过程中出现短时间的轻度反应或并发症；II 级：出现明显反应，需要住院或延长治疗时间；III 级：导致永久性损害；IV 级：危及生命的损害。不良反应与产品的相关性：（1）肯定有关：符合所用产品已知的反应类型，符合治疗后合理的时间顺序，该不良反应不能用其他原因解释，停止治疗后不良反应减轻或消失；（2）很可能有关：符合所用产品已知的反应类型，符合治疗后合理的时间顺序，该反应可用其他原因解释，但停止治疗后不良反应减轻或消失；（3）可能有关：符合所用产品已知的反应类型，符合治疗后合理的时间顺序，但患者的临床状态或其他原因也可能产生该不良反应，停止治疗后不良反应改善不明显；（

16、4）可能无关：符合所用产品已知的反应类型，但不符合治疗后合理的时间顺序，患者的临床状态或其他原因也可能产生该不良反应；（5）肯定无关：不符合所用产品已知的反应类型，不符合治疗后合理的时间顺序，患者的临床状态或其他原因可解释该不良反应，临床状态改善或其他原因去除后不良反应消失。前三者为不良反应。若出现严重不良反应，立即停止试验，并通知研究单位、相关监管部门以及申请试验单位。填写不良反应报告表，专栏记录严重不良反应事件的抢救、处理过程、不良反应发生率等。5、有明确的评价指标（如超滤率、溶质尿素氮、肌酐 清除率、血生化检查、生物相容性、破膜、残血量、血室容积、跨膜压范围、血浆药物或毒品浓度等） 。（

17、1）记录患者的治疗时间、跨膜压和出水量计算超滤率：超滤率=出水量/跨膜压/治疗时间（2）透析溶质清除率计算方法：(透析前血浓度透析后血浓度) 透析前血浓度血流量（ ml/min）=ml/min（3）透析溶质下降率：透析溶质下降率1(透析后血浓度透析前血浓度 )。（4）血生化检查包括：肌酐、尿素氮、钾、钠、氯、钙、磷、磷酸氢盐、白蛋白、球蛋白、血脂等。 （5）生物相容性检查：透析前、透析开始 15 min、30 min 以及结束时白细胞、血小板和血细胞计数。（6）破膜试验：透析结束，透析器经清洗处理后，用血压表充满血室气体，压力达 250 mmHg，等待 30 s，压力下降应 0.83 mmHg

18、/s，高通量透析器应 1.2 mmHg/s。（7）残血量评估：透析结束，肉眼观察透析器，凝血纤维束少于 1015 根。（8）血室容积测定：透析结束，透析器经清洗处理后，注入水容积不少于原容积的 80。（9）血浆药物或毒品浓度检测视产品要求而定。6、一般设立同类产品的对照组。试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察及术后随访时间应一致。7、采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件。（三）临床试验报告1、临床试验报告应与临床试验方案保持一致。2、明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因。3、提交疗效评价与安全性评价统计过程中所涉及到的原始数据。4、

19、报告所有不良反应和不良事件发生的时间、原因、后果及与试验用器械的关系。对于所采取的处理措施需予以明确。八、标签标志和产品说明书鉴于透析器是高风险产品，产品标识标记和说明书的编制还应特别注意以下几方面内容：（一）产品标志1、产品上的标志至少应有下列信息：（1）生产厂名称；（2）产品名称；（3）产品规格型号或生产厂器件识别代码；（4）生产批号；（5）如适用，血液及透析液流向的标识；（6）最大跨膜压；（7）有效期；（8）灭菌方式；（9）如适用，一次性使用的说明。2、单包装上的标志可在单包装上或透过单包装看到至少应有下列信息：（1）生产厂名称及地址；（2）产品名称；（3）产品规格型号或生产厂器件识别代

20、码；（4）生产批号；（5）无菌和无热原的声明。可有三种可能性：整个产品包装为无菌和无热原；液体通道（血液和透析液）为无菌和无热原，或只是血液通道无菌和无热原；（6）灭菌方式；（7）有效期；（8）一次性使用或多次使用的说明；（9）应有“使用前请阅读使用说明书”的文字说明； （10）如适用，应有针对超滤控制装置的要求的说明。3、外包装上的标志外包装上应至少有下列信息：（1）生产厂名称及地址；（2）产品名称，外包装中有产品目录及数量的描述；（3）产品规格型号或生产厂器件识别代码；（4）生产批号；（5）无菌及无热原的声明；（6）关于处理及贮存的警示及说明；（7）有效期；（8）如适用，应有针对超滤控制装

21、置的要求的说明。（二）随机文件每个外包装至少应提供下列信息：1、生产厂名称及地址2、产品名称3、使用说明书（1）随生产厂提供的使用指南（如适用）中关于配套设备的说明；（2）体外循环血液管路的连接位置（如适用） ，及透析管道连接的位置；（3）血液透析、血液透析滤过、血液滤过或血液浓缩操作步骤中推荐性关于预充、冲洗和终止的说明；（4）关于血液流向的说明（如适用） ；（5）典型的连接示意图；（6）关于抗凝措施和按医嘱的说明；（7）一些配套设备的细节要求。4、注意事项与警告（1）压力限制；（2）企业推荐的透析液流速限制（只针对血液透析器和血液透析滤过器） ；（3）企业推荐的血液流速限制；（4）推荐使用

22、前冲洗产品的介绍；（5）需要专门设备的说明；（6）已知不良反应一览表；（7）一般或特殊禁忌一览表，诸如“建议不用于儿科”， “无除气的透析液供应系统不得使用”；（8）关于器件在低于某些流率或低于某种压力下，及在特定方向（水平、垂直等）使用时，性能会削弱的警告和禁忌。5、产品规格型号或生产厂器件识别代码6、无菌及无热原的声明，灭菌方式7、一次性使用或多次使用的声明如标示为多次使用，产品能承受多次使用的次数应注明。如果国家或地方性法规要求，重复使用的次数可包含在内包装物中。8、应包含及指示产品的性能参数对于新产品，透析器的性能参数应包括有效膜面积、清除率、筛选系数、超滤率、透析液和血液侧压力降和血

23、室容量。性能参数应包括或提及：（1）如适用，说明体外测定的结果很可能 不同于体内测定的结果，应估计至数值的差异；（2）如适用，说明性能会随观察时间的长短而变化；（3）用于确定性能特性的各种试验方法。9、膜的通用名（如适用）和商品名膜的通用名应包括膜材料的完整的化学名称。10、产品的通用描述这类信息应包括产品的特有的特征，如滤过液流率需要特殊专门的控制器或透析液中泡沫的副作用。11、推荐的，与透析液接口或滤过液接口的连接器12、对血液管道接头如何与产品连接在一起应规定型号13、产品中直接或间接与血液接触的结构材料的通用名称此外，为全面、完整阐述透析器产品功能结构特性，YY0466-2003医疗器

24、械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号中的符号也可以采用。九、参考文献1、 医疗器械监督管理条例2、 医疗器械注册管理办法3、 医疗器械临床试验规定4、 医疗器械标准管理办法 （试行）5、 医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定6、GB 18278-2000 医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求工业湿热灭菌7、GB 18279-2000 医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制8、GB 18280-2000 医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌9、YY0053-2008 心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器10、YY0466-2003 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号11、Guidance for the Content of Premarket Notifications for Conventional and High Permeability Hemodialyzers