1、白血病（leukemia）,白血病(leukemia)是造血系统的恶性克隆增殖性疾病。由于干细胞受损，其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。,特点： 白血病细胞在骨髓和其它造血组织中恶性增殖，并浸润其它器官和组织，正常造血受抑。 临床表现： 贫血、出血、感染、浸润。,根据白血病的细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性二大类。AL：分化停滞在较早阶段，多为原始及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几月。分为ALL和ANLL。CL：分化停滞在较晚阶段，多为较成熟幼
2、稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程数年。分为CML和CLL及其它少见类型。,白血病的分型,髓系的发育、成熟,淋系的发育、成熟,发病情况,我国2.76/10万；男多于女(1.181)；AL比CL多见。ANLL最多，其次ALL，CML、CLL少见。成人以ANLL多，儿童以ALL多，我国CLL少，CML多；占恶性肿瘤总发病数的5%，恶性肿瘤死亡率中，男性第6位，女性第8位，儿童及35岁以下成人为第一位。,病因和发病机制,一、病毒 已从动物白血病中分离出C型逆转录酶白血病病毒。病毒感染机体后，整合到宿主细胞DNA内，一旦在某些理化因素作用下被激活表达诱发白血病；或直接致病,成人T细胞白血病病毒(
3、HTLV-）是引起成人T细胞白血病（ATL）的主要原因。 证据：1、ATL的T细胞中分离出HTLV-。 2、ATL患者血清检出HTLV-抗体。,二、电离辐射： 各种射线，X、射线等。机理：大剂量照射可致骨髓抑制、机体免疫力下降，DNA突变，断裂和重组，导致白血病发生。,三、化学因素化学物质：苯类。化学药物：烷化剂、氯霉素、保泰松等，具致染色体畸形变作用。,四、遗传因素家族性白血病（7/103)； 单卵孪生发病率高于双卵；某些遗传病发病率高于正常；染色体异常: t(9;22)CMLbcr/abl; t(15;17)APLPML/RAR,五、其他血液病： MDS、CML、真红、骨髓纤维化、PNH等
4、最终可发展为AL。,急性白血病,AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。主要表现有：贫血、出血、感染发热和浸润等。,【分型】 形态学、免疫学、细胞遗传学(morphology immunology cytogenetics MIC）分型,（一）急性淋巴细胞白血病,L1： 原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径 12m)为主，儿童多见。 L: 原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径 12m) 为主，成人多见。 L3： 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主,大小 较一致，细胞内有明显空泡。,一、FAB分型： 根据形态学和细胞化
5、学分型,（二）急性非淋巴细胞白血病,1、急性髓细胞白血病微分化型 （ M0 ）： 骨髓原始细胞30，无嗜天青颗粒及Auer小体， 核仁明显，光镜下髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B 阳性细胞原粒。5、急性粒单核细胞白血病(M4)： 原始细胞占骨髓NEC的30%以上， 各阶段粒细胞占30%79%， 各阶段单核细胞占20%。M4Eo：异常嗜酸粒占骨髓NEC的5%以上。,6、急性单核细胞白血病(M5)： 各阶段单核细胞占骨髓NEC的80%。 原单细胞占骨髓NEC的80%为M5a，80%为M5b。7、急性红白血病(M6)： 原始细胞占骨髓NEC的30%，幼红细胞50%，伴形态学异常。8、急性巨核细胞白血
6、病(M7)： 骨髓中原始巨核细胞30%。,二、MICM分型： 除形态学+细胞化学外，还应做免疫学、细胞遗传学及分子生物学检查，即MiCM分型。强调细胞遗传学、分子生物学的分类。,临床表现,一、正常骨髓造血功能受抑表现：（一）贫血:乏力、苍白、头痛、耳鸣等。（二）发热:白血病本身发热：肿瘤热; 继发感染发热：以口腔、肛周、呼吸道、泌尿系、 皮肤感染多见，严重时败血症，以G（-）杆菌败血症最常见（三）出血:皮肤瘀点、瘀斑，鼻衄，牙 龈出血， 内脏出血 ：月经过多，眼底出血，消化道出血，血尿。 颅内出血：最主要的并发症，也是AL死亡的首要原因。ANLL-M3为著。 DIC：M3常见。,二、白血病细胞
7、增殖浸润的表现：（一）淋巴结和肝、脾大（二）骨骼和关节（三）眼（四）口腔和皮肤（五）中枢神经系统白血病（CNSL）（六）睾丸（七）其它,实验室检查,一、血象： WBC大多增多，10109/L为白细胞增多性白血病，少数30%,M3为异常早幼粒为主30%(NEC),M6为原红+幼红50%，NEC中原始细胞30%，AML可有裂孔现象，ANLL可见Awer小体。 低增生性白血病：原始细胞仍30%。,三、细胞化学 协助形态学鉴别各类白血病常见AL的细胞化学鉴别,四、免疫学检查 根据白血病细胞表达的相关抗原，确定其来源作分类，如分淋系、髓系（粒单系、红系、巨核系），根据EGIL提示的白血病免疫积分系统，将
8、AL分四型：,T细胞：CD2、CD3、CD7 B细胞：CD10、CD19、CD22 粒细胞：CD13、CD33 单核细胞：CD14 造血干/祖细胞：CD34 红细胞：抗血型糖蛋白 巨核细胞：CD41、CD42、CD61,急性未分化型白血病（Aul）：髓系和T或B抗原积分均2；急性混合细胞型（杂合型）白血病：双表型、双克隆型、双系列型；伴有髓系抗原表达的ALL（My+ALL);和伴有淋巴系抗原表达的AML（Ly+AML); 单表型AL。,白血病免疫学积分系统（EGIL）,ALL分型：ALL的亚型和分布,五、染色体和基因改变 常伴染色体和基因改变。,白血病常见的染色体异常和受累基因,六 生化改变及
9、其它尿酸 ， DIC时有凝血异常。CNSL时，脑压，脑脊液中WBC ，蛋白质，涂片见白血病细胞。,诊断与鉴别诊断,一、诊断： 根据临床表现，血象和髓象特点一般均能诊断，有条件应做MICM检查分析，因为其治疗及预后是不相同的。,二、鉴别诊断（一）MDS： 应与RAEB及RAEB-t鉴别。（二）某些感染引起的白细胞异常： 特别病毒感染。（三）巨幼贫：主要与M6（四）粒缺恢复期：,治 疗,根据患者情况选择并设计最佳、完整、系统的方案治疗，适合HSCT者应抽血做HLA配型。,一、一般治疗（一）高白细胞白血病的紧急处理： WBC100109/L，称高白细胞性白血病，可产生白细胞瘀滞症，表现为：,处理原则
10、：紧急应用血细胞分离机单采清除过高的白细胞，然后化疗；在基本治疗同时应用联合化疗；化疗前短期预处理后再行联合治疗： ALL用地塞米松，10mg/m2.VD. ANLL用Hu，1.5-2.5g/q6h，约36h，然后进行联合化疗。,（二）防治感染 宜住层流病房或消毒隔离病房。应用G-CSF或GM-CSF缩短粒缺时间。 已有发热，作相应培养并进行经验性抗生素治疗。应用广谱抗生素，药敏结果后调整。,（三）成分输血支持： 浓红、血小板悬液。为防止异体免疫反应，可采用白细胞泸器，为预防强化疗后输血引起的GVHD，可行血液照射。,（四）防治尿酸性肾病： 尿酸增高，积聚在肾小管，引起阻塞发生尿酸性肾病。 处
11、理：多饮水、水化（24h补液），使尿量150ml/m2/h。 碱化：口服或静脉应用碳酸氢钠 抑制尿酸合成：别嘌呤醇。 急性肾衰时予以血液净化处理。,（五）维持营养： 注意补充营养，维持水、电解质平衡，进食高蛋白、高热量、易消化食物，静脉补充营养。,二、抗白血病治疗-化疗化疗原则：早期、联合、足量、间歇、个体化、注意髓外白血病防治。（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓解后治疗二阶段。1、诱导缓解治疗： 目的是使患者迅速获得CR，化疗是主要方法。,CR的概念：白血病的症状与体征消失；外周血N1.5109/L,plt100109/L，分类中无白血病细胞；BM中，原粒+早幼粒（原+幼单或原+幼淋）5%；
12、红系及巨核系列正常；无髓外白血病。,2、缓解后治疗： 目的是争取长期无病生存（DFS）和痊愈，主要手段为化疗和HSCT。,（二）ALL的治疗：1、诱导缓解治疗： 以VP方案为基本方案，有VDP、VDLP或VDLP基础上加用其它药物或HD-MTX，同时需作CNSL防治。如：VP方案： VCR 2mg，1/w, VD2-3w pred 1mg/kg/日，分次，po2-3w,VDP方案： V 同前 4W D DNR ，30mg/m2 /d 隔周用3d 4W P 同前 4W VDLP方案： V 同前 4W D 同前 4W L 门冬酰胺酶 10000u/d10d（19-28d） P 同前 4W,VDLP
13、+CTX或Ara-c，HD-MTX等。CNSL的防治： ALL有较高的CNSL发生率，尤L3者，在诱导期间或CR后均应作：a、鞘注：地塞米松+MTX或Ara-cb、头颅照射c、HD-MTX或HD-Ara-cd、HD-MTX或HD-Ara-c+照射或鞘注。,2、缓解后治疗： 为巩固强化及维持治疗。未作allo-HSCT者疗程3年，有：HD-Ara-c：间断用。副作用主要有小脑共济失调等。HD-MTX:间断用，副作用主要有粘膜炎，肝肾损害等。,6MP+MTX：巩固强化间隙用于维持。allo-HSCT：用于预后差CR者及复发难治者。复发的其它治疗： 以骨髓复发多见，髓外复发多见于CNS及睾丸，除HS
14、CT外：,骨髓复发：原方案或HD-Ara-c+二线药；髓外复发： CNSL：用HD-Ara-c或HD-MTX联合 CNS照射或鞘注。 睾丸白血病：照射+全身化疗。,（三）AML的治疗：1、诱导缓解治疗：（1）普遍采用的方案：DA（3+7）方案： DNR（D）柔红霉素45mg/m2.d.VD，d13 Ara-c（A）阿糖胞苷100mg/m2.d.VD，d17,MA： 用Mito代替DNR，效相等，心脏毒性低。 Mito（M） 8-12mg/m2.d VD d13 A 同前。IA：CR率高 IDA（I） 12mg/m2.d VD，d13 Ara-c（A） 200mg/m2.d VD，d17,IAE
15、：CR率高 I 同前 A 同前 Vp-16（E） 10mg/d vd d1-5HD-Ara-c方案：延长CR期 A 2-3g/m2.q12h6d，VD,HA方案：国内常用 H 3-4mg/d VD d15或7 Ara-c 100mg/m2.d VD d17,（2）APL的治疗：ATRA： 用于ph或PML/RAR阳性者，促分化治疗 量：25-45mg/m2.d ，po至CR。加用化疗提高CR率，或用于CR后的治疗，加用化疗可减少ATRA副作用。,副作用： a. 维甲酸综合征 b.高白细胞综合征 c.高颅压综合征 d.其它：,砷剂： 促凋亡及分化，尤对高白细胞性ApL。 量：三氧化二砷 10mg
16、.VD.Qd28d。 副作用：,2、缓解后治疗： 须巩固强化或作HSCT，以免复发。 HD-Ara-c或HD-Ara-c+其它药物（安叮啶，Mito，IDA等），用46疗程巩固强化，如复发及难治者也可用之。Allo-HSCT:对高危或复发难治者适用。,启用新药联合化疗：氟达拉滨、IDA、VP-16等。预激疗法：年龄大或继发性AML者，（G-CAF、ACL、Ara-c）联合化疗：经济差，年大或有并发症者，甚至减量。免疫治疗：NST、DLI、单抗、有条件时可用。,预后,小儿ALL，WBC男性年龄大，WBC高者，不良染色体者，继发于放、化疗或MDS者，有髓外白血病者，予后不良。APL若避免早期死亡，
17、则预后好。,慢性粒细胞白血病,CML是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。,病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大。Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性。分慢性期（CP）、加速期（AP）、急变变期（BP或BC）三期。,临床表现和病程演变,发病：起病缓慢，早期常无自觉症状或非特异性症状，可因血象异常或脾大而被疑诊，进而确诊。分三期：,一、CP（一）症状 代谢亢进症状（非特异性），部分左上腹坠胀感。（二）体征 脾大，胸骨中下段压痛，CP一般持续14年。,二、AP： 常有发热、虚弱、体重进行性下降、骨痛，并逐渐出
18、现贫血和出血。脾持续性或进行性肿大。对原有治疗有效药物变无效。AP维持数月数年。,三、BP/BC： 为CML终未期，临床表现同AL。多为急粒变，少数急淋变或急单变，一旦急变预后极差往往数月内死亡。 急变机制尚不明。,实验室检查,一、CP（一）血象： WBC，一般20109/L，晚期增高明显，分类中性粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，其中中性中幼、晚幼和杆状粒细胞居多，原粒10%，Eos、Bas增多。,Hb早期正常，晚期下降，BPC早期正常或增多，晚期下降。,（二）NAP： 活性下降或阴性。（三）髓象： 增生II或I，以粒系为主，粒/红，中性中幼、晚幼及杆状明显增多，原始粒20%；不明原因血小板
19、进行性减少或增加；,除ph染色体外又出现其他染色体异常，如+8、双ph染色体等。CFu-GM培养，集簇，集落；骨髓活检显示胶原纤维显著增生。,三、BC/BP：骨髓中原粒或原淋+幼淋或原单+幼单20%；外周血中原粒+早幼粒30%；骨髓中原粒+早幼粒50%;出现髓外原粒细胞浸润。,诊断与鉴别诊断,一、诊断： 不明原因的持续性WBC增高，根据典型血象、髓象改变，脾大、ph染色体阳性可诊断。 临床符合，而ph(-)者，应进一步作BCR-ABL融合基因检测。,二、鉴别诊断： ph(+)见于2%的AML、5%儿童ALL及25%的成人ALL。（一）其它原因引起的脾大（二）类白血病反应,三、MF,治疗,原则：
20、 鉴于BC时难治，应着重于CP的治疗，在现存条件下力争分子水平的缓解和治愈。,一、白细胞瘀滞症的紧急处理：1、白细胞单采2、并用Hu： 为防止白血病细胞溶解后造成的心、肾并发症，同时应水化和硷化。,二、化疗： 化疗可使大部分CML患者血象及异常体征得到控制，但不能改善中位生存期。应水化及硷化，加用别嘌呤醇防止尿酸性肾病。,（一）Hu 首选，抑制DNA合成，有起效快，持续时间短特点。用药后2-3dWBC迅速，停药后又很快。用量：3.0g/d，分3次，WBC减至20109/L左右时量减半，降至10109/L时，改为小剂量（0.5-1.0g/d)维持。根据WBC调节药量。不良反应：,（二）白消安：
21、烷化剂，作用于早期祖细胞故起效慢，用药后23w后WBC才减少，停药后WBC减少可持续24W，故应掌握好剂量。用法：46mg/d.po，当WBC降至20109/L时应停药，待稳定后改小剂量：2mg/1-3d，使WBC保持在（7-10）109/L。副作用：主髓髓抑制，恢复很慢。,（三）其它药物： Ara-c，HHT。靛玉红，马法兰等或联合化疗。,三、-干扰素： 作用机制：抑制细胞增殖，诱导凋亡及分 化，免疫调节及癌基因调控等 功能。用法：300500万u/m2.d 或 ,37次/W。 数月至数年，对WBC显著增多者并 用Hu或L-Ara-c。,H,M,效果：50%70%HCR，1026%MCR，
22、MCR者生存时间延长。但BCR-ABL融 合基因仍阳性。与Ara-c联合使用可提 高有效率。不良反应：近期应用PEG（聚乙烯乙二醇） 干扰素，能减轻不良反应。,四、伊马替尼（imatinib） -苯胺嘧啶衍生物。为酪氨酸激酶抑制剂。机制：使酪氨酸残基不能磷酸化，降低酪 氨酸激酶的活性。抑制BCR-ABL阳 性细胞增殖。,用法：CP，400mg/d.po. AP和BC/BP为 600mg/d.po.顿服 .,疗效：CP：对初治CML，HCR、MCR和CCR分别为98%、83%、68%；对IFN-治疗失败或不能耐受的CML，HCR、MCR和CCR分别为95%、60%和41%；可使7%的CML CP
23、者BCR-ABL融合基因转阴。,五、AlloSCT： 是目前被认可的根治性标准治疗。应在CP期待血象及体征控制后尽早进行。,移植方式：HLA相合同胞间移植：35年无病存活率6080%；无血缘关系志愿者（含脐血）的移植，移植风险大；采用高分辨率HLA配型相合供者移植，相关死亡率降低，DFS接近HLA相合的同胞间移植。,移植后复发的治疗方法： 立即停用免疫抑制剂； DLI； NST或二次移植； 药物治疗。,六、CML晚期的治疗：（一）加速期治疗： 1、Allo-HSCT 2、伊马替尼 3、其它： 干扰素+联合化疗或联合化疗。,（二）急变期治疗： 1、化疗： AML变者用ANLL方案化疗； ALL变者用ALL方案化疗； 2、伊马替尼： 疗效维持短。 3、Allo-HSCT： 复发率高，长期DFS低。,预后,化疗后中位生存期约3947个月，5年生存率2535%，8年生存率817%，个别生存1020年。,影响预后主要因素有： 初诊时预后风险积分； 治疗方式； 病程演变。,
