1、妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015),新疆维吾尔自治区第一济困医院张志红主治医师,妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP)是一种妊娠特发性疾病,常发生于妊娠中、晚期,以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常、产后迅速消失或恢复正常为其临床特点。罹患该病的孕产妇预后良好,其主要危害是导致围产儿病率和死亡率增加,包括早产、胎儿窘迫、胎死宫内、死产及羊水胎粪污染等1。ICP的发病具有复发性、家族聚集性、种族及地区差异性大等特点1。由于ICP的病因尚不明确,早期诊断、密切监护、合理治疗及适时终止妊娠仍是目前最有效的处理措施。,指南修订的来由,20
2、11年,中华医学会妇产科学分会产科学组组织、制定了“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第 1版)”2 。中国作为ICP高发的国家之一,首次拥有了自己的ICP指南,对我国ICP的规范诊治发挥了积极的指导作用。但是第1版指南发布后,也带来了一些争议,集中在:(1)甘胆酸用于ICP的诊断和ICP严重程度的判别合理吗?(2)临床上经常遇到 瘙痒明显、肝酶水平升高的孕妇,但是胆汁酸水平却正常,能诊断ICP吗?(3)针对ICP终止妊娠的时 机和相应孕周的推荐,带来医源性早产或早期足月产的增加,反而导致新生儿不良结局的发生率和剖宫产率增加,值得进一步斟酌。(4)ICP实验室指标与临床结局的相关性,需要再次评价。
3、正是基于ICP诊治的困惑和新的认识,为此,中华医学会妇产科学分会产科学组的专家们认为有必要对“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)”重新修订。在经过反复讨论和修改后,2015年7月,中华医学会妇产科学分会产科学组制定的第2版ICP诊疗指南,即“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)”在中华妇产科杂志2015年第7期发表3。,ICP的诊断,1.国内外ICP指南中的诊断标准:2011年,英国皇家妇产科医师协会(RCOG)修订并发布了新版ICP指南,其诊断标准为:孕期出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒和肝功能异常,而分娩后瘙痒症状消失、肝功能恢复正常,排除其他皮肤疾病和肝胆系统疾病后即可诊断为ICP
4、。该指南特别强调:即使产妇血清胆汁酸水平正常,也不能排除ICP的诊断。 中华医学会妇产科学分会产科学组制定的“2015版指南”与第1版ICP诊疗指南的比较,新版指南更加简洁,其主要变化在于: (1)删除了产妇血清甘胆酸水平升高作为诊断标准。原因在于:甘胆酸水平测定的试剂盒质量控制较差,检测结果不稳定,变异较大,容易导致ICP的过度诊断,国际上少有采用甘胆酸水平测定来诊断ICP的文献,基于此,我们也赞成废弃甘胆酸水平测定用于ICP的诊断。 (2)强调“ICP的排除性诊断”:2015版指南指出了,其他原因无法解释的皮肤瘙痒和肝功能异常,应在排除皮肤和其他肝脏疾病后可疑诊为ICP3。但是对于ICP的
5、排除性诊断流程,尚没有得到重视,希望2015版指南发表后会引导妇产科医师认识到,ICP诊断时需要“排除性诊断”,待“排除性诊断”后方可诊断ICP。,(3)重视“产后修复诊断”:严格地讲,妊娠期诊断的ICP都是“疑诊为ICP”。所有疑诊为ICP的孕产妇在产后必须进行“修复诊断”。一般情况下,皮肤瘙痒一般在分娩后2448h消退,肝功能在产后46周恢复正常。只有满足上述两条修复性诊断的标准后,才能最终确诊为ICP。David等4发现,无妊娠并发症的产妇其天冬酸转氨酶及丙氨酸转氨酶在产后第10天才下降至正常水平。故RCOG指南认为,ICP患者应至少产后10d以后复查肝功能,为方便管理推荐产后第6周复查
6、肝功能。若肝功能异常在产后6周仍持续存在,则需要排除潜在的肝胆疾病。 (4)血清总胆汁酸水平升高不是诊断ICP的必须条件:即使血清总胆汁酸水平正常,但有其他原因无法解释的肝功能异常,也要考虑ICP的诊断。,2.皮肤瘙痒:皮肤瘙痒是ICP特征性的临床表 现,这种瘙痒具有典型的特点,但是有研究显示,23%的健康孕妇会出现瘙痒症状,其中仅有1.6%的孕妇发生ICP5。瘙痒是早期发现ICP重要的临床线索,但是不能单凭瘙痒症状就诊断ICP。因此,对以瘙痒为原因就诊的孕妇,必须仔细询问病史并进行身体检查,排除其他潜在的皮肤疾病及肝胆疾病4。 3.肝功能异常:孕产妇血清肝功能异常和(或) 总胆汁酸水平的变化
7、是ICP的重要表现和可靠的诊断依据。目前,皮肤瘙痒症状的发生与肝功能异 常之间的关系尚不清楚。Kenyon等6进行的1项队列研究结果表明,有瘙痒症状的孕妇,平均经过4.5周以后才出现血清总胆汁酸水平、丙氨酸转氨酶或谷氨酰转移酶(GGT)水平升高。故对瘙痒持续存在、肝功能正常的孕妇,不能放松警惕,建议每12周复查肝功能。ICP导致的肝功能损害,一般表现 为丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平轻至中度升高,为正常水平的210倍。部分ICP患者血清总胆红素水平轻至中度升高,但很少超过100mol/L。血清总胆汁酸水平是诊断ICP的敏感指标,但是值得注意的是,有约20%的孕产妇发病时血清总胆汁酸水平仍处于
8、正常水平7。因此,血清总胆汁酸水平变化并不是一个绝对敏感的指标,还要结合肝酶水平的变化综合考虑,以提高ICP的正确诊断率。,4.ICP的分度诊断:孕期出现皮肤瘙痒症状及 肝功能损害是诊断ICP的重要依据。许多学者认为,皮肤瘙痒程度及时间、血清总胆汁酸、血清丙氨 酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶、总胆红素及直接胆红素水平与不良围产结局的发生密切相关,但是其中没有一项指标能单独预测不良围产结局的发生8。可以肯定的是,ICP有轻度和重度之分,对ICP进行分度诊断有助于临床监护和管理,是门诊随访还是住院治疗,便于抉择终止妊娠的时间。 近年来,许多研究者都在观察孕产妇血清生化指标与胎儿结局的关系9。已有研究证实
9、,孕妇血清总胆汁酸水平与不良胎儿结局的相关性,如胆汁酸水平每升高12mmol/L,胎儿的不良结局风险就会升高1%2%10。然而,这一风险率的增加仅在重度ICP孕妇中出现(如血清总胆汁酸水平40mmol/L),该研究中仅有17%为重度ICP患者10。 可喜的是,新的2015版ICP治疗指南充分复习了文献,参考了Glantz等10提出的分度标准,结合了国内外的临床研究文献,提出了ICP的分度标准3。但是,关于每个分度指标与ICP病情程度及胎儿预后间的关系仍有待进一步研究,特别是胆红素水平升高和肝酶水平明显升高者,是否需要归为重度ICP,需要对此重视。,ICP胎儿不良结局的发生机制,动物实验研究中,
10、胆汁酸能促进肠道蠕动。对孕羊注射胆汁酸,100%发生羊水粪染;对孕羊注射胆汁酸会增加早产率1。这些研究似乎佐证ICP可导致羊水粪染或早产。至于ICP胎儿死亡的机制,对ICP所导致的死胎尸检结果显示,大多数胎儿体质量在正常范围,无慢性胎盘功能不全,但有急性缺氧的表现。ICP胎儿突然死亡有两种推测:(1)胆汁酸引起胎盘绒毛血管的严重收缩,导致胎儿急性缺氧及突然死亡;(2)胆汁酸可引起胎儿心律失常致心脏骤停1。迄今为止,这只是推测,并没有证实胆汁酸就是导致ICP胎儿死亡的唯一原因,ICP症状程度及生化指标水平与死胎的关系不确切,一些死胎恰恰发生在总胆汁酸水平正常的ICP孕妇。虽然认识并发现ICP已经
11、100多年了,但还是1个妊娠期“谜一般”的疾病。,ICP的胎儿监护,常规的胎儿监护方法难以预测ICP胎儿的预后。没有任何一种胎儿监测方法能够预防ICP胎儿的死亡,使用无应激试验(NST)和脐血流监测ICP胎儿宫内状况,价值有限。有较多文献报道,ICP孕妇发生死胎前几天甚至几小时,其胎儿脐动脉血流收缩期与舒张末期最大速度比值(S/D比值) 都在正常范围,但是还是发生了胎死宫内。尽管常规的胎儿监护方法对于ICP围产儿不良结局发生的预测价值十分有限,但在临床实践中还是普遍在应用这些监护手段,至少在孕妇计数胎动、实施胎儿电子监护或脐血流S/D比值分析的那一刻,能够了解胎儿的宫内情况,让ICP孕产妇及其产科医师暂时放心。需要明确的是,胎儿监护只是提示暂时安全,不能预测随后的胎儿不良事件。,ICP终止妊娠的时机和方式,既往,一旦诊断ICP后, 医患双方因担心出现胎儿窘迫甚至突然胎儿死亡,有些医院常采用剖宫产术终止妊娠,导致了剖宫产率明显增高和医疗性早产的增加。目前,并没有证据表明,通过医疗性早产能够降低ICP胎死宫内的发生率,终止妊娠的时机和方式应该基于个体情况。这些年的大样本观察发现,孕37周以后是重度ICP胎儿死亡的危险时间,因此,本期发表的2015版ICP诊疗指南推荐重度ICP终止妊娠的时机为孕3437周3。,