1、大肠癌,大医二附院郑培实,王某，男65岁,间断便血1年, 以为痔疮，未在意1年来一直坚持按痔疮治疗，但便血时多、时少，且出现里急后重感。患者之父因患结肠癌病故。进一步行结肠镜检查，发现直肠距肛门5cm有一环腔肿物，表面糜烂、出血。活检病理证实为腺癌。CT：证实侵及盆底，累及骶骨，肝内转移,纪某 男37岁 单位体检时发现粪便隐血阳性，医生建议做肠镜检查。因听同事讲“肠镜检查太痛苦”，当年没查。第二年体检，仍出现粪隐血阳性，且有时腹泻。就诊于肿瘤科,流行病学发达国家：第1、2位， 3550/10万/年发展中国家：较低，28/10万/年我国：第4-6位， 1020/10万/年 总体呈上升趋势，年龄明
2、显提前 45岁左右高发，低位多见,移民流行病学,中国和日本人的大肠癌发病率明显低于美国，但移民到美国的第一代即可见到大肠癌发病率上升，第二代基本接近美国人的发病率。从流行病学的观点看，结肠癌的发病和环境、生活习惯、尤其是饮食方式有关。,我国大肠癌的流行病学特征,1 发病年龄明显早于欧美国家， 中位发病年龄为45岁，较欧美国家提前12-18年2结肠癌与直肠癌发病率比例大约4：6。具体：50以上位于直肠，20位于乙状结肠，其次分别为盲肠、升结肠、降结肠、横结肠。3.合并血吸虫者多见,中国城市大肠癌发病率抽样调查结果,大肠癌发病率(/105) 城市 1988-1992 1993-1997 变化 男
3、女 男 女哈 尔 滨 14.6 14.8 17.3 13.6 北 京 16.1 16.7 18.7 18.9 天 津 13.2 12.8 16.7 16.0 上 海 27.1 26.8 33.3 32.1 武 汉 11.9 11.2 14.1 13.5 中国试点市、 县恶性肿瘤的发病与死亡 中国医药科技出版社 北京.中国 2002,饮食因素过度摄取脂肪纤维素摄入减少遗传因素家族倾向生活习惯便秘,高发人群多原发癌血吸虫病流行区大肠腺瘤多发性家族性腺瘤病溃疡性结肠炎出血性结肠炎盆腔放疗,危险因素长期饮酒、肥胖、动物脂肪摄入过多、少食新鲜蔬菜、少食维生素及硒、年龄大于40-45岁、肠腺瘤、精神刺激、
4、肿瘤家族史等,遗传性大肠癌的预测,JPS ?%,有癌家族史的大肠癌 1030%,遗传性大肠癌综合征的突变基因,HNPCC（遗传性非息肉病性结直肠癌 ）: MMR基因 FAP（家族性腺瘤性息肉病） : APC基因 P-J综合征： LKB1基因 JPS综合征： SMAD4;PTEN;BMPRIA基因,大体分型早期大肠癌： 扁平型、息肉隆起型 扁平隆起型、扁平隆起溃疡型,结肠癌病理,大体分型,晚期大肠癌： 隆起型、 溃疡型、 浸润型、胶样型,组织学分型乳头状腺癌 7-10%管状腺癌 60-70%黏液腺癌 15-20%印戒细胞癌 3-4%未分化癌 0-2%小细胞癌、腺鳞癌、鳞型细胞癌、类癌,转移途径直
5、接浸润：邻近组织器官种植播散：腹盆腔淋巴道转移：肠系膜周围、 左锁骨上血行转移：左半 -肺多见 右半 -肝多见,血行转移 (Sanderland et al),血行转移(Duke and Bussoy）,临床表现肿瘤出血-贫血、便血肿瘤阻塞-梗阻、腹痛、包块继发症状-腹泻、便秘、周围疼痛、发热等等转移症状-转移器官相应表现特殊表现-穿孔、恶液质全身症状：贫血、消瘦、乏力、低热等。,晚期：出现肝肿大、黄疽、浮肿、腹水、直肠前凹肿块、锁骨上淋巴结肿大及恶病质等。,由于癌肿病理类型和部位的不同，临床表现也有区别,右侧结肠癌：全身症状、贫血、腹部肿块为主要表现， 左侧结肠癌：肠梗阻、便秘腹泻交替、便血
6、。,诊断 临床症状 肛门指诊 大便潜血 结肠镜检查 肿瘤标志物,肛门指诊,可发现距肛门78cm之内的直肠肿瘤，操作简便、无需设备漏诊的直肠癌中，80%第一次就诊没有进行肛门指诊。,便隐血试验,早期大肠癌及癌前病变在临床上没有明显的临床症状，但肿瘤组织的坏死和表面黏膜充血，可以使粪便中混有肉眼无法觉察的血液。大便隐血试验已经成为筛查大肠癌的最有价值的方法之一,肿瘤标志物,CEACA199CA724,结肠镜检查,全结肠镜检查是检查大肠癌最有效的方法，能检出95%99%的大肠癌，能发现腺瘤，并进行预防性切除，因此可大大降低大肠癌的发病率。费用较高、病人痛苦大，且可发生结肠穿孔等并发症，目前还不能作为
7、大肠癌普查筛选工具，而更适用于初步筛选后的进一步检查。,双对比钡灌肠,适用于大便隐血试验结果阳性，又不愿意接受或无法进行结肠镜检查者比结肠镜便宜，病人痛苦小，可检查全结肠病变。阳性者仍需要作结肠镜确定病变性质，而且小的腺瘤容易漏诊,影像学检查,彩超CT （牛眼征）MRI,鉴别诊断大肠腺瘤淋巴瘤溃疡型结肠炎肠结核痔疮,分子生物学检测,粪便DNA检测（K-ras,APC,BAT-26,P-53等）联合多项癌基因和抗癌基因检测,TNM分期Tis 原位 N0 无淋巴结T1 粘膜或粘膜下层 N1=3个T2 肌层或浆膜下 N2 =4个T3 浆膜外、肠腔周围组织 M0 无远处转移 T4邻近组织或器官 M1
8、有远处转移,分期和预后分 期 TNM DUKES 5Yr Survival（%） T1N0M0 A 97 T2N0M0 B1 90 T3N0M0 B2 78-80 T4N0M0 B2 or B3 63 TxN1M0 C 56-60 TxN2M0 C 26-30 TxNxM1 D 5 25 （手术切除转移灶）,分期(Stage),治疗原则根治性切除术:目前唯一治愈手段。姑息切除术：减少负荷，缓解症状术前、术中、术后辅助化疗晚期大肠癌化疗放射治疗：术前、术中、术后综合治疗： 局部 全身随访,手术治疗,根治性的手术切除 左、右半结肠切除术 乙状结肠切除术 姑息性的手术切除 短路手术造瘘术,局部切除术
9、,适用于预后良好的T1 和T2 期肿瘤 早期瘤体小 局限于粘膜或粘膜下层,腹会阴联合直肠癌根治术(Miles手术),原则上适用于腹膜返折以下的直肠癌 低位直肠癌(距肛门5cm以内) T3/T4 (B /C),直肠前切除术( Dixon手术),是目前应用最多的直肠癌根治术 适用于距肛缘5厘米以上的直肠癌,肝转移的处理,手术探查时10-20%可能发生肝转移尸检: LM比率：36-81%MS：4-7m，化疗后：9m，最长11m手术同时发现单、多个、局限于1叶的肝转移灶，应手术切除，survival:最长8年 肠癌术后发现肝m，手术治疗5-YS：42%, 15%，1%（单、多、双叶）,术前治疗,提高手
10、术切除率、减少局部复发率术前放疗 术前46周开始，剂量 30GY/10次/2w术前放化同期治疗 术前46周开始，剂量 30GY/10次/2w+卡培他滨术前化疗,放射治疗总的来说结肠癌不敏感，直肠癌较敏感术前放疗： 提高手术切除率；减少局部复发率 术前2-3周开始，剂量 5-45GY 术中放疗： 控制不能切除病灶或残留亚临床 病灶；减少正常组织损伤 电子线 10-20GY 术后放疗：减少局部复发率，提高生存率，尤其适合于期直肠癌术后。术中标记，提高手术效果； 45GY复发转移放疗： 局部控制、缓解症状,放射治疗副作用食欲不振、乏力、恶心呕吐、腹痛 放射性直肠炎、膀胱炎穿孔、出血放射性盆腔炎,术前
11、化疗 估计手术困难，可采取术前化疗，又称新辅助化疗目的：病灶局限，利于手术切除 抑制癌细胞活性，减少术中播散 消灭亚临床病灶，减少术后复发缺点：增加粘连，不利于手术 延误手术时机 化疗不良反应可能导致感染、伤口愈合困难,术中化疗适应症：肿瘤已浸润浆膜外，或肉眼可判断淋巴结转移，腹膜播散种植，估计有残留病灶等目的：消灭残存病灶；提高术后生存率方法：多采用5-FU、DDP等腹腔或动脉给药,术后辅助化疗适应症：早期大肠癌中有预后不良因素；进展期大肠癌目的：防止复发和转移，提高5年生存率疗程：6个周期时机：术后3周左右,晚期大肠癌化疗适应症：晚期不能手术者 姑息手术后者 根治术后复发转移者治疗目的：控
12、制肿瘤病灶及转移病灶 缓解临床症状 改善生活质量；延长生存期,腹腔化疗 适应症：T4 、部分 N2 、 N3 、部分M1 、 腹腔种植、 术后腹腔转移 用药：5-FU、DDP、CAB、VP16、 生物制剂 腹腔注射+外周水化 腹腔内保持大量液体非常重要，配合热疗 优点：局部疗效高、不良反应低 缺点：腹腔粘连、操作损伤,大肠癌化疗有效的药物 5-FU DDP ADM MMC MTX VDS VP16新药： TAXS, 草酸铂，CPT-11,TOMUDEX,联合化疗方案一线：5-FU+CF；+LMZ二线：5-FU+CF 5-FU+DDP（+ADM） 5-FU+ADM（+VP16） 5-FU+MMC
13、+ADM 5-FU+VP16 5-FU+OXA+CF 5-FU+CPT11 CPT11+OXA,5-FU作用机制,在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA，达到抑制RNA合成的作用。本品为细胞周期特异性药，主要抑制S期细胞,5-FU作用机制5-FUFUMP FUDP FUTP 干扰RNA合成5-FU FUDR FDUMP FDUDP FDUTP 干扰DNA合成5-FU FUDR FDUMP 与TS结合减少TMP的合成干扰DNA合成,5-FU增效的可能性
14、合并使用生化调节剂 CF 改变5-FU给药方案 剂量调节、持续输注,CF(Leucovorin)本身无细胞毒作用，为生化调节剂机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸及胸苷酸合成酶结成三联复合物，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。 剂量：100mg/M2，不是越大越好用法： 先用CF 后用5-FU,5-FU持续输注特点更高的有效率毒副反应下降，生活质量提高 避免血浆峰浓度,FUFOLld Myao clinic CF 20mg/ d1-55-FU 425mg/ d1-5,LV5FU2 DE GRAMONTCF 200mg/m2 d1，25-FU 400mg/m2 bol
15、us d1,25-FU 600/m2 IV conti d1，2,FUFOL ld LV5FU2Numb of pts 217 216RR 14.4% p=0.0004 32.6%PFS 22wks p=0.001 27.6wksOS 56.8wks p=0.067 62wksGrade3/4 Toxicity 23.9% p=0.0004 11%,Folfox4MOSAIC试验,3年无病生存期(DFS)，FOLFOX4为787，LV5FU2为733，HR(95CI)为0.76(0.64-0.89)，P=0.0008，有显著的统计学意义，且FOLFOX4可使复发危险下降24。 如仅以期患者进行
16、分析，3年DFS分别为72.8和65.8，HR(95CI)为075(0.62-0.90)，P=0.002，FOLFOX4使复发危险下降了25。在期患者中，3年DFS分别为874和843，HR(95CI)为079(057-1.09)，P=O.151，FOLFOX4使复发危险减少21。,folfox4,CF 200mg/m2 d1，25-FU 400mg/m2 bolus d1,25-FU 600/m2 IV conti d1，2奥沙利铂85mg/m2 d1,folfiri,CF 200mg/m2 d1，25-FU 400mg/m2 bolus d1,25-FU 600/m2 IV conti d
17、1，2伊利替康180 mg/m2,Response rate （RR)folfox（）folfiri（42.6%）（）,5FU类似物新药,雷替曲塞卡培他宾替加氟替吉奥培美曲塞,雷替曲塞,叶酸类似物抗癌药，直接特异抑制TS3mg/m2, 15分钟静注，21天一次II期临床试验：中位缓解期：9.6m，客观缓解率：26%III期临床：正在进行之中,卡培他宾,卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。单药治疗晚期
18、 结肠癌,替加氟,其中替加氟属氟尿嘧啶前体药物，其口服吸收后会经肝微粒体的细胞色素P450酶系作用而转化为氟尿嘧啶,替吉奥,替加氟所产生的氟尿嘧啶在体内极不稳定，它易被在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶快速降解(达85以上)而失活吉美司特是一种强力二氢嘧啶脱氢酶抑制剂.它体外抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用较尿嘧啶(uracil)高约200倍，故能通过有效减缓氟尿嘧啶的分解、延长药物暴露时间而提高替加氟的抗肿瘤效力。同时降低用药者对替加氯治疗的个体差异程度。氧嗪酸钾的目的则在于借助其口服后能选择性地分布在胃肠道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化、由此预防氟尿嘧啶磷酸化相关胃肠道毒性。,培美曲塞,培美曲塞（p
19、emetrexet alimta）是一个新的多靶点叶酸拮抗剂,可抑制胸苷酸合酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)，从而阻断肿瘤DNA复制、细胞分裂所需的酶,抑制了肿瘤的生长,批准用于SCLC，胸膜间皮瘤晚期肠癌尚在研究中,靶向治疗,爱必妥 ( C-225)：西妥昔单抗 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻断EGF 和TGF与EGFR 的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长,阿瓦斯汀（Avastin）：贝伐单抗 可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合。在体外血管生成模型上
20、，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸(无胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展,FOLLOW UP,一.大肠癌手术后随访,术前：非梗阻性大肠癌一次肠镜 梗阻性大肠癌钡灌肠/模拟肠镜术后：3-6个月肠镜一次（清除同步癌） 术后肠镜正常1；3；5年复查 有息肉按息肉随访 有家族史/遗传性大肠癌综合征缩短随访时间 低位直肠癌每3-6个月随访一次Gastroenterol 2006;130:1865-1871,二.腺瘤癌变,腺瘤 癌:5-10年 cancer 2005;5:199散发性腺瘤2-5%发展为癌 cancer 2006;10
21、7;11011cm腺瘤：每年1%癌变；20年累计为24% Gastroenterol 1987;93:10091cm/3个;绒毛状腺瘤;伴高度异增 随访: 切除不完全/分片切除/伴恶性改变,3个月内镜随访 多发腺瘤/检查不充分者,1年随访1次 伴高度异增/绒毛状/3个，但切除完全者3年随访1次低危险腺瘤:1cm的1或2腺瘤 随访: 5年内镜随访一次 Gastroenterology 2006;130:1872-1885 Gastroenterology 2003;124:544-60,三.溃疡性结肠炎恶变,116篇报告的荟萃分析： UC恶变率为3.7%，我们资料为0.87%(2/327)UC恶
22、变的危险因素： 长期不愈10年恶变率2%；20年为8%；30年为18% 病变范围直肠为1.7；左半为2.8；全肠炎为14.8% 有CRC家族史高于无家族史的一倍 伴原发性硬化性胆管炎20年累计癌发生率为33% Gastroenterol 2006;130:1634-1648,降低溃结发生CRC的危险,每年肠镜随访：降低45-67%的危险 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,纪某 男37岁 单位体检时发现粪便隐血阳性，医生建议做肠镜检查。因听同事讲“肠镜检查太痛苦”，当年没查。第二年体检，仍出现粪隐血阳性，且有时腹泻。就诊于肿瘤科,在医生再三督促下，进行了肠镜检查。检查发现直、乙结肠多个小息肉，升结肠23cm亚蒂肿物，表面糜烂。病理报告肿物顶端黏液腺癌基底未见癌组织。其后，在内镜下切除所有息肉。切除标本病理报告：肿物顶端癌变，基底为绒毛状腺瘤，未见恶性组织。鉴于属早期癌，术后未行化疗。随访至今，肿瘤无复发征象。,总结,筛查的重要性早期诊断以手术为中心的治疗术后随访,谢谢！,
