1、 1 2010 年 ASCO 会议 有关 儿童肿瘤诊治摘要 中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科 一、 四 肢 非转移性骨肉瘤： 采用 甲氨蝶呤、顺铂、多柔比星加或不加异环磷酰胺行新辅助化疗 比较 意大利肉瘤 研究组一项 随机 临床 试验（ ISG/OS-1） S. Ferrari, G. et al. 9506 Oral Abstract Session 背景 ： 比较两种包含甲氨蝶呤 （ MTX） 、顺铂 （ CDP） 、多柔比星 （ ADM） 、异环磷酰胺（ IFO） 化疗方案对 四肢 非转移性骨肉瘤的作用 ， 两种方案给药方法不同 ， 但累积剂量相同。 方法： 年龄 40 岁患者， 随机接受
2、 2 种累积剂量相同（ ADM 420mg/m2, MTX 120g/m2, CDP 600 mg/m2, IFO 30g/m2），给药持续时间不同（方案 A 44 周，方案 B 34周）的化疗方案。术前化疗：方案 A，两 段 化疗， MTX (12g/m2)， CDP (120mg/m2)和ADM (75mg/m2)；方案 B， 2 程 MTX(12g/m2) ，交替使用 CDP (120mg/m2)+ADM (70mg/m2), IFO(6g/m2)+CDP(120mg/m2)和 IFO(6g/m2)+ADM (70mg/m2)三方案化疗。 术后化疗：方案 A， 良好 组织 学反应 型（
3、GR，肿瘤坏死 90%）予 MTX-CDP-ADM 序贯化疗；部分缓解者（ PR）增加 3 疗程 IFO 化疗（ 10g/）方案 B， CDP/ADM（ 12-25周给药）， IFO/CDP（ 17 周给药）， IFO/ADM（ 20-30 周给药）， MTX（ 15-16-23-24-28-29-33-34周给药） 结果 ： 2001 年 4 月至 2006 年 12 月，共入组患者 246 例，中位年龄 14 岁（ 439岁）， 228 例（ 93%）接受保肢手术（方案 A 92%，方案 B 96%， p=0.5）。 109/243 例（ 45%）患者获得 GR（方案 A 48%，方案 B
4、 42%， p=0.4） .3 例（ 1.2%）患者死于治疗相关毒性（方案 A 1 例，方案 B 2 例）。平均接受剂量密度为 0.82（方案 A 0.91，方案B 0.74， p=0.02） ,2398 个疗程可评价。 4 级粒细胞减少发生率为 30%（方案 A 18%，方案 B 43%， p=0.001） ,4 级血小板减少发生率为 21%（方案 A 11%，方案 B 31%， p=0.001）。中位随访 53 个月（ 1-104 个月）， 5 年 OS 和 EFS 分别为 74%和 61%。方案 A 5 年 OS和 EFS 分别为 75% (95% CI 66-83%) 和 65% (9
5、5% CI 56-74%), 方案 B 5 年 OS 和 EFS分别为 74% (95%CI 65-82%) 和 56.5% (95%CI 47-66%)。 结论 ：在 MTX、 CDP 和 ADM基础上加用异环磷酰胺进行术前化疗未 能改善 GR 率但增加了血液学毒性。对 所有接受MTX、 CDP 和 ADM 化疗的 患者或仅对 MTX、 CDP 和 ADM 方案反应较差的患者，加用异环磷酰胺 可能 获得相似 的生存概率 。 (蔡月 译 孙晓非 校 ) 2 二、 青少年、年轻成人急性淋巴细胞白血病细胞遗传学和早期治疗反应特征：儿童肿 瘤研究组（ COG） 的一项研究 E. A. Raetz,
6、M. et al. 9509 Oral Abstract Session, 背景 ： 青少年和年轻成人 （ AYA） )急性淋巴细胞白血病 （ ALL） 的预后较 年幼 儿童差 ，问题在于疾病本身或宿主中是否有潜在的生物学差异。 方法 ：对高危（ NCI 标准）前驱B 细胞 ALL，目前 COG 正进行 AALL0232 治疗试验，比较入组的 2 组患者（年龄分别为 1-15 岁和 16-30 岁）在细胞遗传学、临床特征和早期治疗反应的差异。所有患者均需在诱导治疗结束时，在 COG 标准实验室筛选有预后意义的染色体转位和倍体，并用流式细胞学方法检测骨髓微小残留病灶。 AALL0232 试验包括
7、标准的四药诱导方案，随机予地塞米松（ 10mg/ /d) 14 天或强的松（ 60mg/ /d） 28 天。由于 类固醇 随机结果未揭盲，所有分析局限在患者诱导阶段随机接受强的松治疗的情况。 结果 ：有 1379 例符合条件 /可评价的患者可供分析；其中年龄 1-15 岁患者有 1113 例， 16-30 岁 （ AYA） 患者有 266例。与儿 童相比，青少年、年轻成人 ALL男性比例较高（ 69% VS 54%,p = 0.0001)，初始白细胞计数较低 (9 VS 33 x 109/L,p= 0.0001)以及 ETV6-RUNX1 融合基因比例较低(3.7% vs. 14.4%, p=
8、0.0001)。然而 ,染色体 4、 10、 17 同时存在三体更常见 (16.0% VS 10.2%,p = 0.02)。两组在极高危因素包括 BCR-ABL1 融合基因， MLL 转位或亚二倍体等方面无显著差异。诱导治疗结束后 MRD 阴性（ 0.01%）者 AYA 组为 59%，儿童组为74%(p = 0.0001)；在诱导治疗第 15 天时，仅 67%的 AYA 患者骨髓可获得 M1 缓解（5%幼稚细胞），而儿童组为 80%(p=0.0015) 。 结论 :青少年、年轻成人急性淋巴细胞白血病与儿童患者具有相似的高危细胞遗传学特征，但对诱导治疗的初始反应较慢，这表明仍有其他生物学特性有待
9、发现。 (蔡月 译 孙晓非 校 ) 三 、 儿童肿瘤中，女性患者较男性更易出现急性毒性？儿童肿瘤组的一项报道 K. A. Meeske, L.et al. 9515 Oral Abstract Session 背景 ：药物 剂量是根据不同性别的体表面积估算的。在儿童急性淋巴细胞白血病，女性患儿的无事件生存常优于男性患儿。然而，长期随访研究显示，在女性癌症存活者中治疗相关远期副作用较大。本研究的目的在于探讨女性患儿在 急性 治疗 期 是否也有更多急3 性毒性。 方法 ： 复习了 CCG 高危 ALL 的研究 CCG-1961 的资料。我们研究了 1996 年至 2002 年入组的年龄 1-12
10、岁的患者，其中女性患者 830 例，男性患者 1224 例。初始 4个疗程的住院天数、疗程时间、 3-4 级毒性（ COG 毒性分级量表）和有记录的支持治疗采用线性和 Logistic 回归分析。分析 经年龄、 种族 、治疗方案、分期和体表面积校正。结果 ：与男性患者相比，女性患者住院时间更长（诱导治疗、巩固治疗、中 期 维持治疗、后 期强化治疗分别延长 1.6、 1.3、 1.2 和 1.4 天， p 值分别为 0.001、 0.01、 0.001 和 0.001）；3 级和 4 级毒性更常见：神经系统（相对危险度 OR=1.6， p=0.01），胃肠道（ OR=1.6，p=0.0001），
11、胰腺（ OR=1.7， p=0.0001）和感染（ OR=1.6， p=0.001）；治疗相关毒性引起治疗延迟超过 1 周的风险显著升高（ OR=1.2， p=0.02）； 女性 患者须接受 更 多的静脉用 抗 菌 素（ OR=1.2， p=0.01）， 静脉用 抗真菌药（ OR=1.7， p=0.0001）， 静脉用 止痛药（ OR=1.3， p=0.05），胃肠外营养（ OR=1.9， p=0.0001）和血液制品（ OR=1.8， p=0.0001）。结论 ： CCG1961 试验中女性患者较男性患者出现更多急性毒性反应。这一现象提示女性儿童肿瘤患者有较高风险出现急性和长期并发症。这一性
12、别特异的结果可能与不同性别在身体构成、内分泌激素和药物代谢的差异相关。需要进一步研究来 较好 地 理解男性和女性儿童肿瘤患者治疗相关毒性 的差异 。 (蔡月 译 孙晓非 校 ) 四 、 MIBG 评分可作为 IV 期神经母细胞瘤的预后因子： COG 的 一项研究 G. A. Yanik, M. T， et al. 9516 Oral Abstract Session, 背景 ：在过去 20 年，放射性标记的 间位腆代苄胍（ MIBG）被证实是一种可检测神经母细胞瘤原发灶和转移灶的高度敏感和特异的标志物。近来，提出一种半定量的 MIBG 评分方法（ Curie 评分）。研究目的是通过评价该评分与
13、预后的相关性。 方法 ：研究分析了COG A3973 试验入组的新诊 IV 期神经母细胞 瘤患者。分别在诊断时（ 280 例）、诱导治疗后（ 274 例）、移植后（ 203 例）和结束生物治疗后（ 99 例）评价 MIBG 扫描；诊断时无 MIBG 显影的患者除外。每一时间点的 MIBG 扫描需评价 10 个不同的解剖部位，并由 2 位阅片者采用半定量方法阅片。根据每一部位病灶 的范围 评分 0-3 分，分析绝对评分（每一时间点累积的评分）和相对评分（绝对评分 /初始评分）与无事件生存（ EFS）和总生存率（ OS）的相关性。 结果 ：诊断时的中位 居里 评分为 12 分（范围为 1-30 分
14、）；且该评分与 EFS 无相关性。反之，诱导治疗后 居里 评分 5 分者较 居里 评分 5 分者的4 EFS 更短（ 3 年 EFS ， 8.3 4.6% VS 41.5 3.5%， p=0.0001）。诱导治疗后胸椎或腰椎、胸骨、骨盆和远端肢体出现 摄 MIBG 病灶者 3 年 EFS 为 15%。诱导治疗后 居里 评分（ 0分和 0 分）对 MYCN 扩增阳性肿瘤（ 3 年 EFS， 45.27.0% vs 15.0 8.0%）的影响大于对 MYCN 无扩增肿瘤者（ 3 年 EFS， 45.4 5.8% vs 35.9 6.8%）。移植后患者 居里 评分 0 分者 3 年 EFS 较 居里
15、 评分为 0 分者 3 年 EFS 短。（ 28.6 6.5% VS 45.24.6%）。相对评分更有价值，但与任一时间点绝对评分结果没有不同。 结论 ： MIBG 评分是一个预测诱导治疗后患者是否预后极差的有用工具。诱导治疗后 居里 评分 5 分者 3 年 EFS 10%，需考虑改换其他治疗方案。 (蔡月 译 孙晓非 校 ) 五 、 儿童肿瘤存活者中多种继发性肿瘤的研究 G. T. Armstrong, W. et al. 9519 Oral Abstract Session, 研究背景 ：儿童肿瘤存活者中继发肿瘤（ SNs）发生率较高。在第一种继发肿瘤后存活的患儿仍有发生多种继 发肿瘤的风
16、险。由于继发肿瘤是远期发病率和死亡率的常见原因，有必要探讨多种继发肿瘤的发生风险及特征。 方法 ：分析 1970年至 1986年诊断为儿童肿瘤并存活 超过 五年的 14358例患儿（随访者的中位年龄 30.9岁，范围为 5.6-56.3岁；中位随访时间是 18.0年，范围为 0-32.6年）。作为竞争风险，在第一种继发肿瘤 (SN1)后存活的患者中以死亡为竞争风险，计算非黑色素瘤皮肤癌（ NMSC）以外的第二种继发肿瘤 (SN2)或多种继发恶性肿瘤（ SMN）的 15年累积发生率。风险率（ HR）是通过多元回归模型计算出来的，多元 回归模型因素包括诊断时的年龄、第一继发肿瘤的年龄、治疗年代、放
17、射治疗的应用和肿瘤家族史。 结果 ： 1383(9.6%)例存活者发生 SN1,其中有 384例发生 SN2。发生 SN2的患者中 153例（ 39.8%）又发生了 2种继发肿瘤。发生 SN1后 15年SN2的累积发生率是 38.8%(95%CI35.1-42.5)。在初诊为霍奇金淋巴瘤（ 50.3%， 44.1-56.6）、中枢神经系统恶性肿瘤（ 44.5%， 33.3-55.6%）、骨肉瘤（ 40.9%， 21.5-60.4%）的患者中 SN2累积发生率最高。在发生 SN1的患者中， 多因素分析显示发生 SN1的年龄较大（ HR 2.21， p 0.0001）、原发肿瘤接受放疗（ HR1.
18、83， p 7天并且因骨髓抑制导致治疗延迟 14天， 3度血栓栓子事件， 3度出血事件， 2度 高血压，和 2度蛋白尿。前两程化疗后进行可行性分析。无病进展患者接受 12周期化疗（ 4段） 。 结果 ：入组 7个患者，其中 6个可作完整的可行性评价 ， 1例 因为用药失误，在第一个疗程仅接受了原计划的贝伐单抗的 85%的剂量。共进行 23段治疗， 4度血小板抑制（ 52%）、 4度中性粒细胞缺乏（ 48%）、 单纯性 发热性中性粒细胞缺乏 症 （ 22%）、中性粒细胞缺乏伴感染（ 22%）。 1个患者出现 3度食管狭窄，该患者在初发胸壁 EWS时曾接受放射治疗，在复发后接受质子束放疗。没有病人
19、出现 DLT。 2个病人分别在 1段和 2段治疗后出现疾病进展。 5个病人完成全部 4段治疗，获得完全缓解或稳定。 结论 ：贝伐单抗联合长春新碱、拓扑替康和环磷酰胺在首次复发的 EWS治疗中是可行的，值得进一步研究以确定临床疗效。 (王娟 译，孙晓非 校 ) 7 八、利妥昔单抗（ R）联合 FAB化疗治疗儿童青少年 III/IV期（ Group B）和伴骨髓 /中枢神经系统侵犯（ Group C）的成熟 B-NHL中的安全性、药代动 力学和疗效：儿童肿瘤组报告 M. S. Cairo, J. C.et,al 9536 Poster Discussion Session 研究背景 ：在 FAB9
20、6实验中，我们已证实 III/IV期 B-NHL（ Arm B4）的儿童青少年患者的化疗可以减轻（ 2年 EFS为 84%）（ Patte/Cairo et all,Blood， 2007），但 C组的患者化疗不能减轻（ 2年 EFS为 79%）（ Patte/Cairo et all， Blood， 2007）。 R已被证实可以提高成人弥漫大 B细胞淋巴瘤（ DLBCL）的 EFS和 OS（ Coiffier et al, NEJM, 2002, Pfreundschuh et al, Lancet Oncology, 2006）。本研究的目的是探讨利妥昔单抗（ R）联合 FAB化疗在儿童青
21、少年成熟 B-NHL中的安全性、药代动力学和疗效。 方法 ： R由 Genentech公司提供， R（ 375mg/m2/次）在 COPADM 1 + 2方案化疗之前 2天和第 0天用，在 FAB B4和 C1化疗方案中的 CYM 1+2 和 CYVE 1+2的第 0天用（ 6剂）。预实验的患者除 COPADM 1 + 2方案化疗之前 2天和 第 0天不用以外其余相同（ 4剂）。 R的药物水平是通过酶联免疫吸附实验（多克隆羊抗 R结合到辣根过氧化物酶）测定的（检测的最低浓度是 0.5mcg/ml）。 R浓度水平的检测时间是在 COPADM 1+2方案中用 R前 1h、在用 R后 30-60mi
22、n以及最后一次 R结束后 1、 3、 6、 9mo。同时探索人体抗化学药物抗体（ HACA）对 R的影响。 结果 ： B组有 48例、 C组有 42例成熟 B-NHL患者入组。 B组和 C组分别进行 274次和 237次 R输注。没有由 R导致的 SAE,也无 HACA形成。共有 28和 26例患者进行 PK标本取样。在第 1剂 和第 2剂后 R的峰值水平是 2079(均数 标准差 )、 29419g /ml(B组 )和 18110、 23633g /ml（ C组） ,而第 1剂后和 COPADM 2前分别是 1339和 1231g/ml(B组 ) 和 13226、518g/ml（ C组）。
23、B组 +C组的全部患者最后 1次 R后的 1、 3、 6、 9mo的 R水平分别是60.75.6、 15.81.9、 2.290.44和 1.270.44g /ml，得出半衰期 t1/2是 27.81.7天。 III/IV期B组和 BM/CNS受累的 C组患者 2年 EFS和 OS分别是 93%、 96%和 86%、 88%。有 2例（ C组）毒性相关的死亡（分别死于曲霉菌肺炎和盲肠炎）。 结论 ： R可安全用于 FAB化疗 B4和C1， R的峰值、最低值和半衰期与成人相似。儿童青少年晚期成熟 B-NHL患者 有很好的长期 EFS和 OS。 (王娟 译，孙晓非 校 ) 8 九、二次手术后 调整
24、 中危横纹肌肉瘤 （ RMS） 的放疗剂量：儿童肿瘤组 （ COG） 的一项报告 D. A. Rodeberg, M. D. et al. 9504 Oral Abstract Session, 背景 ： 大多数 RMS 的患者第一次手术后有肉眼残留 (Group III)。 这些患者通常用放疗进行局部控制， 可联合诱导化疗后的二次手术 (SLO)。 放疗前的 SLO 可减少放疗的剂量。COG D9803 研究 鼓励 放疗前的 SLO 作为一种 策略来 改善 局控率并 对 选择性 原发肿瘤部位降低 放疗剂量。 方法 ： COG D9803 研究 (1999-2005)入组的 中危横纹肌肉瘤患者
25、用VCR、 ACT-D、 CTX 加或不加 Topotecan 进行诱导化疗。对膀胱、肢体或躯干（胸部、腹部、盆腔）的 Group III 的病灶进行评价 。 诱导化疗后如原发肿瘤可切除，则尽可能在第 12 周进行 SLO。 SLO 后调整随后的放疗剂量： 肉眼残留病灶 (GRD)予 50.4 Gy，镜下残留 (MR)予 41.4 Gy，完整切除 (CR)予 36 Gy。 结果 ： 161 例 Group III 的患者 有 3 个选择性 原发 病灶的其中之一：膀胱 24 例，肢体 63 例，躯干 74 例。 73 例 (45%)患者接受了 SLO。 84% (61/73)的患者 SLO 是可
26、行的而且切除了所有肉眼肿瘤，随后放疗剂量得以 降低 ： 42/73 (58%)的患者获得 CR，放疗 36 Gy； 19/73 (26%)的患者获得 MR， 放疗 41.4 Gy。 仅有 12/73 (16%) 的患者在 SLO 后为 GRD，并需要全剂量的放疗。 结论： 大约一半以上的横纹肌肉瘤患者的 选择部位肿瘤 可行二次手术 ，大部分患者诱导化疗后进行 SLO，随后的放疗剂量可以 降低 。 二次手术（ SLO） 结果 原发部位 SLO 总数 (%) GRD (%) MR (%) CR (%) 膀胱 11/24 (46%) 4/11 (36%) 2/11 (18%) 5/11 (45%)
27、肢体 31/63 (49%) 3/31 (10%) 5/31 (16%) 23/31 (74%) 躯干 31/74 (42%) 5/31 (16%) 12/31 (39%) 14/31 (45%) （ 甄子俊 译 孙晓非 校） 十、培美曲赛治疗儿童难治性实体瘤的 II期试验：儿童肿瘤组的一项研究 A. B. Warwick, S.et al. 9535 Poster Discussion Session 背景 ： 培美曲赛是一种多靶点抗叶酸药物 ， 抑制核酸生物合成的多种关键酶。 我们进行9 一项 培美曲赛治疗儿童难治、复发性实体瘤的 II期试验，以评估有效率及 毒性 。方法：培美曲赛剂量是
28、1910 mg/m2，静脉输注 10分钟，每 21天重复。 患者同时接受维生素 B12 (5001,000 mcg IM, 每 3疗程 1次 )，每日补充多种维生素和地塞米松（ (0.1 mg/kg/次，每天 2次，每疗程 3天 )。对 以下 疾病设计二期研究：骨肉瘤、尤文氏肉瘤 /原始神经外胚叶瘤、 横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤 /幕上的原始神经外胚叶瘤、非脑干的高分级神经胶质瘤。 结果 ： 72例合格病例 (男性 39例 )， 68例可评价治疗反应。 未观察到完全缓解或部分缓解。 5例患者平均观察 5疗程（范围 4-8疗程），肿瘤稳定 ：室管膜瘤、尤文氏肉 瘤、髓母细胞瘤
29、、神经母细胞瘤 、 骨肉瘤 （各 1例） 。 1例尤文氏肉瘤在 8疗程后仍在观察。 70例接受 112个疗程后进行毒性评价。在 I期试验时是 DLT的皮疹可见于 23%的患者，通常是 10%的患者发生其他毒性，包括： ALT增 高 (40%) 、AST 增 高 (36%), 疲倦 (33%)， 瘙痒 (15%)， 恶心 (24%)， 呕吐 (20%)， 低磷血症 (20%)，高血糖 (24%)， 贫血 (40%)， 中性粒细胞减少 (47%)和血小板减少 (40%)。 患者接受多个疗程的治疗后最 常 发生的毒性是中性粒细胞减少 和 ALT增 高 。 1例因持 续 ALT增高而退出试验。 2例发
30、生过敏，均在首次用药时出现。 结论 ： 培美曲赛虽然可耐受，但在本研究的多种难治性儿童实体瘤中未观察到 明显的疗效 。 （ 甄子俊 译 孙晓非 校） 十一 、高危型急淋白血病长期生存患儿持续静脉灌注或推注 阿霉素 8 年后的远期心功能状态： CFDI 儿童 ALL 91-01 随机对照试验 S. E. Lipshultz, S. R. et al Abstract No: 9513 研究背景 ：据报道持续静脉灌注（ CI）多柔比星（ DOX）可降低成人在治疗时或治疗后近期发生的心脏毒性，但对儿童的长期心脏 保护作用尚不清楚。我们探索静脉灌注或静推（ BI）多柔比星（ DOX）对儿童心脏的远期影
31、响。 方法 ：高危急性淋巴细胞白血病患儿按 DFCI 91-01（ 1995-）方案随机分组，接受 DOX 30mg/m2/次，每 3 周重复（累积剂量 360mg/m2），分别通过 CI（超过 48h， n=52）或 BI（小于 1h， n=49）进行化疗。分别在治疗前、治疗中和治疗后行超声心动图检测。患者在随机分组治疗后至少 3 年以后做一次超声心动图。超声心动图集中 重新评估 。左心室 Z 分数取自于健康人群。 结果 ：两组的人口统计数据和中位随访期（ CI:8.2 年， BI：随机后 8.1 年； p=0.81）相似。两组基线水平的左室结构和功能均正常。相反，两组远期检测的超声心动图与
32、基线相比左10 室的结构和功能均明显异常（收缩功能减低，收缩期扩张，室壁变薄和心室扩张，）（表1， p*），两组之间的心脏参数无明显差别（表 1， p+）。两组的无病生存期（ EFS）无明显差别（ 10 年 EFSCI=83% 4%,BI=78.2 4%,P=0.24）。 结论 ：在后期随访中，超声心动图参数显示两组病人都会出现进行性心功能不全。与静脉推注相比，持续静脉灌注DOX 不能减少心脏毒性。对这类人群中的心脏保 护措施需作进一步研究。 表 1 治疗前和治疗后的超声心动图的 Z分数的不同 左心室参数 静脉推注组 n = 49 持续静脉灌注组 n = 52 Z 分值的中位数 p* Z 分值
33、的中位数 p* P+ 缩短分数 -2.9 0.00 -2.3 0.00 0.95 舒张期直径 0.2 0.47 -0.4 0.77 0.28 收缩期直径 1.3 0.00 0.7 0.00 0.56 后壁厚度 -1.4 0.00 -1.3 0.00 0.98 扩张 -1.5 0.00 -1.2 0.00 0.45 (王娟 译，孙晓非 校 ) ) 十二、 儿童恶性肿瘤 ABCC2 遗传学变异 和大剂量甲氨喋呤血清药物浓度之间的关系 M. M. Hagleitner, M. J. et al. Abstract No: 9522 研究背景 ： 大剂量甲氨喋呤 （ HD MTX） 是 几种儿童恶性肿
34、瘤包括急性淋巴细胞性白血病 （ ALL） 和骨肉瘤等治疗的基础。 MTX 的清除延迟需要增加叶酸解救和住院行水化和尿液碱化治疗。我们 假设常见的遗传学 变异 可 导致 MTX 的清除延迟。鉴定出这些 遗传学变异 可以帮助我们发现有潜在风险的病人。所以，在此研究中我们用药理 途径基因方法检测涉及叶酸代谢途径的 20 多个基因中是否有功能性的多态性，此途径是 MTX 体内代谢的关键途径，与 MTX 的延迟清除相关。 方法 ：共有 92 例患儿进行基因分型，其中 ALL 49 例，骨肉瘤 53 例。所有病人均测量 MTX 开始后 48h 的血清药物浓度。不同基因型之间 MTX 水平的差异用 Stata 9.0 版本的普通估计方程（ GEE）和显著标准误来检验，将重复测量结果纳入考虑。 对趋势和基因模式进行分析。 结果 ：总共研究了叶酸代谢途径中的 41 个单核苷酸的多态性。 ABCC2 基因是涉及 MTX 主动流出的 ATP 结合
