1、第八章 单室模型(重点),静脉注射和血管外给药: 模型 血药浓度的经时方程 药动学参数的计算方法静脉滴注: 模型 血药浓度的经时方程 Css的计算公式和临床意义,重点掌握,一.静脉注射二.静脉滴注 1C-t关系式稳态血药浓度公式达坪分数和时间的计算负荷剂量的计算,本章总结,三血管外给药达峰时与达峰浓度的计算公式的计算残数法的应用条件，应用对象和原理待吸收分数法优点，适用范围和原理根据尿药数据采用哪些方法可求哪些参数,口服某抗生素（为单室模型药物），下列说法错误的是（ ）A若该药吸收很快，根据尿药排泄数据处理可求出 k,ke,ka BWagner-Nelson法求该药的ka时需在吸收相内取样，既
2、可采用血药浓度数据也可采用尿药数据C若该药的药时曲线能拟合成某一合适模型可采用残数法求ka，若不能以适当模型拟合，则用Wagner-Nelson法较为有利D该药的达峰时与剂量无关，但其AUC与剂量成正比,自测题,第九章 多室模型,c-t公式 二室静注给药 药动学参数的含义和计算方法 隔室模型的判断方法 Loo-Riegelman法的应用 二室静脉滴注 c-t公式 二室血管外给药 药动学参数的含义和计算方法,掌握,了解,双室模型的特点混杂参数隔室模型的判别,本章总结,在一定实验条件下，替米沙坦经判别在体内符合二室模型，则以下叙述错误的是（ ）A该药在体内一定具有线性动力学特征B该药在体内的某些组
3、织或器官分布很快并瞬间达到平衡C静脉注射该药，而且实验条件改变，该药不可能为三室模型 D该药从中央室消除的一级消除速率常数k10采用口服和静注给药求得的值对于正常人应相等,自测题,某药在一定实验条件下为二室模型药物，则下列说法错误的是（ ）A该药隔室模型的划分可采用AIC最小值法和F检验法等，但AIC法未必能选择到合适的模型 B静脉注射该药物，若在分布相时间内取样太迟太少，可能将该药当成单室模型C该药仅仅从中央室消除，此外k10 D该药对应的混杂参数和，分别为慢配置速率常数和快配置速率常数，可采用残数法求出,3. 隔室模型的判别方法有哪些？解：作图法 AIC 法，拟合度法，残差平方和法，F检验
4、法,4.隔室模型的划分既有客观性又有非绝对性，为什么？ 答：客观性： 依据实验数据和隔室模型判别方法 非绝对性： 与实验条件，实验方法密切相关 影响隔室判别的因素: 给药途径 药物的吸收速度 采样点及采样周期的时间安排 血药浓度测定方法的灵敏度等,从单剂量给药血药浓度-时间方程式转变为多剂量给药后方程式的方法 多剂量函数 稳态平均血药浓度 蓄积因子 波动指数,第十章 多剂量给药(重点),掌握,例10 某患者体重为60kg,口服氨茶碱片,该制剂吸收分数为100%,吸收速率常数为1.5h-1,表观分布容积V=0.5L/kg,总清除率Cl为0.05kg-1h-1.该患者氨茶碱有效血药浓度在10-20
5、mg/L范围.治疗理想浓度为14mg/L.该片剂现有两种,即250mg/片及300mg/片,该患者合理的给药方案如何设计?,1.静脉注射多剂量给药 多剂量函数 稳态Css, Cmaxss, Cminss与t的关系式 蓄积因子R 波动度 负荷剂量 稳态平均血药浓度 最佳给药周期,本章总结,2.血管外多剂量给药 稳态Css, Cmaxss, Cminss与t的关系式 稳态平均血药浓度 最佳给药周期,一.选择题1.多剂量静注某一单室模型药物，当t1/2不变时，其蓄积程度随着的减小，蓄积因子R（ ）。A.不变 B. 减小 C.增大 D.无关系,自测题,非线性药物动力学: 定义特点 识别方法 米曼氏方程
6、,第十一章 非线性药物动力学,掌握,非线性药物动力学参数Vm与Km的估算方法 非线性药物动力学与线性药物动力学的参数间的不同点,熟悉,.引起药物体内非线性动力学的原因.药物的线性动力学与非线性动力学的识别.药物非线性动力学的特点.米曼氏方程及其适用范围.非线性动力学特征药物药动学参数的特点（低剂量和高剂量）,本章总结,一.选择题1.关于非线性药物动力学的识别叙述错误的是：（）A需要测定多个剂量对应的血药浓度时间数据B按线性模型处理，若半衰期存在剂量依赖性则为非线性C若高，中，低剂量的血药浓度时间曲线中有两条平行，则为线性DAUC与剂量成正比则为线性,自测题,2.关于非线性药物动力学的特点叙述错
7、误的是：（）A血药浓度与剂量成正比B半衰期随剂量的增加而延长CAUC与剂量不成正比D消除非一级,3关于非线性药物动力学参数叙述错误的是：（）A低浓度时CI，AUC，t1/2均类似线性药物动力学参数的特征B高浓度时清除率随血药浓度的增加而增加C高浓度时增加剂量稳态平均血药浓度以高于按比例的增加D高浓度时AUC与剂量的平方成正比,4. Michaelis-Menten方程主要用于研究哪些原因引起的非线性动力学特征的药物，该方程中对应的药动学参数有哪些？消除速度随剂量如何变化？,5.一个新药，在研究其药动学性质之前需要进行药物的体内动力学特征（线性和非线性）的识别，应如何识别？ 答：消除特征： 静注
8、高中低三剂量，分别测定各剂量对应的c-t数据，可采用以下方法识别： 三剂量对应的c-t曲线，若相互平行为线性；否则为非线性 三剂量对应的c/Xo-t，若相互重合为线性；否则为非线性 三剂量对应的AUC/Xo，若相等为线性；否则为非线性 三剂量对应的药动学参数如半衰期，都相等为线性；否则为非线性 吸收特征： 通过肠循环实验进行识别,本章要求：2掌握矩量法研究药物体内的释放动力学和吸收动力学3了解用矩量估算药物动力学参数,第十二章 药物动力学研究中的统计矩分析,1掌握MRT，MAT，MDT，MDIT的含义和计算方法,1.MRT的含义和计算方法2.MRT和MAT与k和ka的关系式3.MRT,MAT,
9、MDT和MDIT的关系4.统计矩模型的适用性及特点,本章总结,自测题,一.选择题1.关于统计矩原理用于药动学分析以下叙述错误的是： （）A 是一种非隔室的分析方法B主要适用于线性动力学特征的药物C不可用于固体制剂中药物的吸收动力学研究D将C-t曲线可视作一种统计分布曲线,2.若已知静注溶液，口服溶液，散剂和胶囊各制剂的MRT(h)分别为9.19,10.42,10.77,13.09,则下列计算结果错误的是： （）A MAT溶液=1.23B MDT胶囊=2.67C MDT散剂=1.58D MDIT胶囊=2.32,已知口服某药溶液600mg后，根据血药浓度数据计算得AUC=426.51mghL-1,
10、AUMC=4444.23mgh2L-1;若静脉注射该药溶液300mg，根据血药浓度数据计算得AUC=286.52mghL-1,AUMC=2633.11 mgh2L-1;试求该药的药动学参数k和ka。,解：MRTiv=AUMCiv/AUCiv =2633.11/286.52=9.19h =1/k k=0.108h-1 MRTop=AUMCop/AUCop =4444.23/426.51 =10.42h =1/k+1/ka =9.19+1/kaka=0.813h-1,本章要求：,第十三章 临床给药方案设计与治疗药物检测(重点),掌握,临床给药方案设计的主要方法负荷剂量的定义和计算方法肾功能减退患者
11、的剂量调节方法治疗药物监测的临床应用,熟悉,给药方案设计的基本内容肝病患者的剂量调整方法给药方案个体化和治疗药物监测的主要内容,例2 已知某抗生素t1/2为3h，V为200ml/kg，有效治疗浓度为5ug/ml-15ug/ml，当血药浓度超过20ug/ml时，临床可出现毒性反应。试设计保持血药浓度在有效治疗浓度范围内的静脉注射给药方案。,解（1） =(1/k)ln (Cmaxss/ Cminss) （2）X0=CmaxssV1/(1-e-k) （3）验证：计算Cminss 和 Css,例3. 土霉素在体内为单室模型，其生物半衰期为9h，体内表观分布容积为12.5L，设长期治疗方案中希望病人的血
12、药浓度高于25ug/ml，而不超过50ug/ml，问：最佳给药间隔是多少小时？若规定每次静注250mg，问给药间隔应为多少小时（取整数）？如欲第一次给药使血药浓度可达上述范围，则首剂量应为多少？,解: t1/2=0.693/k=9h k=0.077 h-1 =(1/k)ln(Cmaxss/Cminss)=9h Cmaxss= (X0/v) (1/(1-e-k) ) 6.63h Cminss= (X0/v) (e-k /(1-e-k) ) 7.76h =7h X0*= X0/(1-e-k)=599.5mg,例4.已知某药ka=1h-1,k=0.1h-1,V=10L，最低有效血药浓度为2.2ug/
13、ml，最佳治疗浓度3-4ug/ml，现制成每片含 50mg,30mg,20mg,10mg四种片子，其吸收率80%，临床每日3次用药，应选用哪一种？如服用20mg片子，维持最低有效血药浓度应每天服几次药？,例1 给肾衰竭病人在间隔为6h，两次静注200mg某抗生素，在第6及12小时分别测得血药浓度为3.6和6.1ug/ml，若该药有效治疗浓度为15ug/ml，200mg的剂量是否适宜，应如何调整。, k(r)=lnC1/(C2- C1)/ =0.06 h-1Cminss（试验）=Cx/e-k(r ) tx e-k(r)/(1-e- k(r) = 11.78ug/ml Cminss（试验）3.1h
14、 结合临床实践，为方便起见， =4h Css= FS X0/ k(r)V=5 X0=471.6mg验证： Cmaxss=(SFX0/V) (1/(1-e-k ) ) = 6.76mg/L8mg/L Cminss=(SFX0/V)(e-k/(1-e-k)4mg/L可见方案合理。,例3 苯甲异唑青霉素的半衰期为0.5h，每次给药0.5g，其中有效剂量的30%在尿中以未变形式排泄，其余生物转化，试问生物转化总速率常数多大？若病人无尿时，如何调整剂量？若生物转化为原来的50%时，又如何调整剂量？,解：k正=0.693/t1/2=1.386h-1 ke正=0.3k正=0.4158h-1 kb正=0.7k
15、正=0.9702h-1无尿：Ke病=0,k病=kb正=0.9702h-1X0病=(k病/k正) X0正=0.35g kb病= 0.5kb正=0.485h-1k病= ke正+ kb病=0.9009 h-1X0病=(k病/k正) X0正=0.325g,4. 某患者体重为60kg，口服某药片，该制剂吸收分数为100%，吸收速率常数为1.5h-1，表观分布容积V0.5L/kg，总清除率Cl为0.05Lkg-1h-1。该患者口服该药的有效浓度在10-20mg/L范围。治疗理想浓度为14mg/L。若根据临床要求=4h，则该患者合理的给药方案如何设计？,解： V=600.5=30L k=Cl/V=0.05/
16、0.5=0.1h-1 ,ka=1.5h-1 Css=FX0/(kV)=14mg/L X0/=42mg/h 即168mg/4h重复给药都可以获得稳态平均血药浓度14mg/L。若每4小时一次，每次168 mg： tmax=1/(ka-k)lnka(1- e-k)/k(1- e-ka)= 1/(1.5-0.1)ln1.5(1- e-0.14)/k(1- e-1.54)=1.13h Cmaxss=(FX0/v)(e-k tmax /(1-e-k )=15.2mg/L 由于在间隔范围内已基本吸收结束，简化： Cminss=(FX0/v) (e-k/(1-e-k )=11.37mg/L 故采用每4小时给药
17、168 mg方案较合理。,5.患者体重60kg，服用某药，每次给药1g，测得t1/2=6h，有80%的药物以原形从肾排出，经过一段时间后，发现肌酐清除率下降为40ml/min，显示肾减弱，问应如何调整患者的剂量？（设正常CLcr=120ml/min，假设肾排泄速率常数与肌酐清除率成正比）（6分）,解：k=0.693/ t1/2=0.693/6=0.116 ke=0.8*k=0.8*0.116=0.093 kb=0.2*k=0.2*0.116=0.023 ker/ke=CLcrr/CLcrker=ke* CLcrr/CLcr =0.093*40/120 =0.031 kr=ker+kb=0.03
18、1+0.023=0.054 Xor=(kr/k)Xo=1*0.054/0.116=0.47g,5. 下列涉及个体化给药方案设计的内容叙述错误的是： （ ）A因为大多数抗心率失常的药物是强效的，治疗指数窄，吸收和处置作用个体差异大，为安全起见，宜作血药浓度监测为好，并进行个体化给药方案设计BWagner法求肾功能减退患者的k时需要测定患者的血清肌酐百分率C采用Ritschel重复一点法求肾功能减退患者的k时,需要测定血清肌酐百分率 DRitschel一点法使用时要求肾功能减退患者的k和V中只有一个参数发生变化,对于半衰期较长的药物，以下给药方案设计正确的是： （ ）A.给药间隔为半衰期B. 治疗
19、窗较窄的药物静脉滴注给药C.给药间隔比半衰期适当缩短，多次分剂量 D.给药间隔比半衰期延长,本章总结,重点:1.根据稳态C进行给药方案设计的方法(负荷剂量)2.肾功能减退患者的给药方案设计知识点: 根据半衰期进行方案设计 TDM的指征和临床意义 抗菌药物的PK/PD的分类及其特点,作业,1名词解释Pharmacokinetics2. 若已知某种抗生素的消除速度常数k=0.27h-1，最低抑菌浓度为1-16ug/ml，在一个体重为75kg的病人，表观分布容积V=19.5L/kg，医生希望维持2ug/ml以上的治疗浓度，每隔12h静注该抗生素一定剂量，试问维持剂量及负荷量多大？预计最高稳态血药浓度
20、和平均稳态血药浓度是多少？蓄积因子和波动百分数各为多少？,2解：Cminss=(Xo/V)e-k/(1-e-k) 2=(Xo/19.5)e-0.2712/(1-e-0.2712) Xo=956.81mg/kg Xo* =Xo /(1-e-k)=956.81/ (1-e-0.2712) =995.8mg/kg Cmaxss=(Xo/V)/(1-e-k)=51.07ug/ml Css= Xo /(kV)=15.15ug/ml R = 1/(1-e-k)= 1.04 FI= (1-e-k)100%=0.96,4. 某患者体重为60kg，口服某药片，该制剂吸收分数为100%，吸收速率常数为1.5h-1
21、，表观分布容积V0.5L/kg，总清除率Cl为0.05Lkg-1h-1。该患者口服该药的有效浓度在10-20mg/L范围。治疗理想浓度为14mg/L。若根据临床要求=4h，则该患者合理的给药方案如何设计？,解： V=600.5=30L k=Cl/V=0.05/0.5=0.1h-1 ,ka=1.5h-1 Css=FX0/(kV)=14mg/L X0/=42mg/h 即168mg/4h重复给药都可以获得稳态平均血药浓度14mg/L。若每4小时一次，每次168 mg： tmax=1/(ka-k)lnka(1- e-k)/k(1- e-ka)= 1/(1.5-0.1)ln1.5(1- e-0.14)/k(1- e-1.54)=1.13h Cmaxss=(FX0/v)(e-k tmax /(1-e-k )=15.2mg/L 由于在间隔范围内已基本吸收结束，简化： Cminss=(FX0/v) (e-k/(1-e-k )=11.37mg/L 故采用每4小时给药168 mg方案较合理。,
