1、第12章 新药研究与药品临床试验,临床药理教研室 王韵,药品 作为一种特殊的商品，发达国家的大制药企业越来越多地将眼光投向全球的医药市场，求生存，求发展制药工业产值在一些发达国家已上升到仅次于军火、石油、化工、汽车等的第5位左右，被认为是永不衰落的“朝阳工业”,新药（new drug）未曾在中国境内上市销售的药品。新药的研发过程是指从新化合物的发现到新药成功上市的过程，包括药物发现、临床前研究和临床研究。,临床前研究必须执行药物非临床研究质量管理规范（GLP）研制新药，必须按照SFDA规定如实报送有关资料和样品，经批准后，方可进行临床试验药物的临床试验必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）
2、和世界医学协会赫尔辛基宣言完成临床试验并通过审评的新药，由国家药品监督管理部门批准，发给新药证书,新药开发的基本过程选题与论证立题设计方案临床前研究临床试验的申报与审批临床试验生产的申报与审批转让或保护投产与销售,第一节 新药发现途径与临床前研究,新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请；对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药的申请程序申报。仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品注册申请，但是生物制品按照新药申请的程序申报。,http:/ 2007年03月23日15:34 中国新闻网,中新社海口三月二十三日电 (记者 王辛莉
3、) 国家食品药品监督管理局药品注册司今天在此间透露，中国将重新设定“新药”范畴，鼓励和保护真正的创新药。 在今天召开的二00七中国(海口)国际医药发展论坛上表示，当前药品注册申报存在三大突出问题，一是申报数量多、质量差、水平不高；二是一些申报单位简单改剂型、改规格，规避价格监管；三是一些药物研发机构编造试验记录、伪造试验样品和数据，提供虚假申报资料。有专家披露，前两年中国一年批准的“新药”达一万多种，而美国一年“新药”才四十多种，引起海内外广泛质疑。“换汤不换药”“新药”的出现，使一次次药品降价成为“空降”，消费者没能享受到降价的好处。正在修订公示中的药品注册管理办法明确了“新药”的内涵，控制
4、简单重复申报。现行法规中“已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症”“按新药管理”的规定被取消。上述三类药按“新药”申请程序申报，但不再颁发“新药”证书，今后也不在“新药”统计之列；引入“仿制药”概念，提高“仿制药”水平，逐步与国际接轨。新的管理办法体现引导创新和鼓励的思想。对符合“新药”内涵的申报品种，国家药监局将建立特殊审批程序，对不同程度的创新，设置不同通道，提高审批效率，保护创新。并放开“新药”的技术转让和委托生产。现阶段，中国正处于药品安全风险高发期和矛盾凸显期。国家药监局将加强药品注册管理，约束审评审批权利，增加透明度，实施“阳光审评审批”。,中国将重新设定新药范畴,控制重复
5、申报,新药注册分类（classification of a new drug registration） 2002年国家将新药注册重新修订为以下三部分 1.中药（traditional Chinese medicine）、天然药物（natural drugs） 2.化学药品（chemicals），又称西药（western drugs）或现代药（mordern drug） 3.生物制品（biologicals）,为保证新药质量，同时提高新药研制的投入和产出的效率，我国采用对新药进行分类审批管理的办法。分类审批管理。即先对新药进行分类（三大类），再对各类新药申请注册所提交资料分门别类作出规定中药、
6、天然药物注册：10类化学药品注册：6类，属新药范围5类生物制品注册：15类，属新生物制品14类,中药、天然药物注册分类,(1)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂(2)未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植物制成的制剂(3)中药材的代用品(4)未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂 (5)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂(6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂(7)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂(8)改变国内已上市销售药品给药途径的制剂(9)改变国内已上市销售药品剂型的制剂(10)改变国内已上市销
7、售药品工艺的制剂,新化学药品注册分类,(1)未在国内上市销售的药品：通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；新的复方制剂 (2)改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品(3)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的复方制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂(4)改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂(5)改变国内已上市销售药品
8、的剂型，但不改变给药途径的制剂,治疗用新生物制品注册分类,(1)未在国内上市销售的生物制品(2)单克隆抗体(3)基因治疗、体细胞治疗及其制品(4)变态反应原制品(5)由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品(6)由已上市销售的生物制品组成新的复方制品(7)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品(8)含未经批准菌种制备的微生态制品,(9)与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等)(10)与已上市销售制品制备方法不同的制品(如采用不同表达系统、宿
9、主细胞等)(11)首次采用DNA重组技术制备的制品(如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等)(12)国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品(13)改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品(14)改变给药途径的生物制品(不包括第12项),新药发现途径,（一）天然产物,我国从汉朝的神农本草经到明朝李时珍的本草纲目），所收载的药物，绝大多数都是广大劳动人民通过对天然物品的亲身尝试而取得的经验 国外，从古希腊的Asklepios到晚近，也都是总结了当时广大劳动人民由亲身尝试所取得的经验而积累着药物知识,缺点通过这种手段发现新药要花出很
10、大代价，走不少弯路，靠漫长时间积累。据估计，我国现在临床常用药物中，大约不到 20是过去几千年人类靠经验积累下来的药物。而80以上都是近50年来研究出来的新药。而国外的比例更高现代的科学的手段拥有巨大的潜力，而古老的经验的手段显得非常有限,（二）偶然发现,偶然性在新药研究中尤为常见1928年英国年轻的细菌学家弗来明一次在研究葡萄球菌的实验中偶而发现那次培养的细菌有一些菌落没有生长。他没有轻易放过这一现象，而立即进行分析研究，发现实验中培养基被一种霉菌污染了，消灭了培养基中的葡萄球菌。这种霉菌属于青霉菌属，因而将它所产生的能杀灭细菌的物质称为青霉素这一偶然发现，不仅为人类提供了青霉素这一良药，还
11、首次开创了抗生素光辉篇章,（三）代谢研究,药物体内转化过程有些是它的原型起作用，有些是转化后的代谢产物活性更高，有些则在体内经代谢失活。利用药动学知识可以为合成各种有新作用特点的药物提供依据通过药物代谢研究，也可以成为设计新剂型的基础。如研制各种缓释、肠溶、微囊、皮肤、控释等剂型,（四）经验化学和应用药理学结合,体内外筛查化学合成该化合物一系列结构类似物药理活性检测临床试验,（五）计算机辅助药物设计,计算机辅助药物设计（computer-aided drug design, CADD）减少投资和浪费节省试验资源缩短药物开发周期,临床前研究,药学研究 包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源，加工
12、及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究,药理学研究药效学和药动学药效学研究1. 主要药效学研究2. 一般药理学研究目的：对新药的有效性评价提供科学依据毒理学研究1. 全身毒性（急性毒性、长期毒性）2. 局部毒性3. 特殊毒性试验（三致）4. 药物依赖性试验目的：对新药的安全性评价提供科学依据,第二节 新药临床试验, 研究内容,1.临床试验2.生物等效性试验,临床试验与临床治疗的区别,临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案
13、，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。,临床试验,I期 II期III期IV期,为初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要观察人体对新药耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据,为随机盲法对照临床试验，主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量,扩大的多中心临床试验，应遵循随机对照原则，进一步评价新药的有效性和安全性,为新药上市后的监测，在广泛使用条件下进一步考察新药的疗效和不良反应（尤其注意罕见的不良反应）,新药的临床试验分期,I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。试
14、验样本数为1030例，受试对象主要是健康志愿者，也可选择部分病人。II期临床试验治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验样本数一般为100例。,III期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。大样本，多发病不少于300例，其中主要病种不少于100例IV期临床试验新
15、药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。试验单位不少于30个，病例数不少于2000例,对照众多国际知名企业的新药试验纷纷落马，我们会发现一个现象，那就是国内企业很少有公开报道和承认新药临床试验失败的消息，难道是国内企业的研发“百发百中”？,生物等效性试验,生物等效性（Bioequivalence）指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义通常意义的生物等效性是指用生物利用度（F）研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确
16、定的等效标准和限度进行的比较研究生物等效性和F值均是评价制剂质量的重要指标。在临床试验过程中，通过生物等效性试验可验证同一药物不同时期产品的前后一致性，如早期和晚期的临床试验用药品，临床试验用药品（尤其是用于确定剂量的试验药）和拟上市药品,生物等效性分类药学等效性(Pharmaceutical equivalence)两药品含相同量的同一活性成分，有相同剂型，符合同样或可比较的质量标准，则可认为它们是药学等效。药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料不同或生产工艺差异可导致药物溶出或吸收加快或减慢治疗等效性(Therapeutic equivalence)两制剂含相同活性成分，并且临床上显示
17、具有相同安全性和有效性，可认为两药具有治疗等效,药品注册管理办法中样本含量的最低要求,期：试验组 2030例期：试验组 100例期：试验组 300例期：试验组 2000例生物利用度试验：1925例等效性试验： 100对,新药临床试验基本原则 新药临床试验设计应符合“4R”原则 随机性（Randomization） 合理性（Rationality） 重复性（Replication） 代表性（Representativeness）,1.随机性 是临床试验乃至科研设计基本原则，要求试验两组病人分配均匀，不随主观意志为转移。由于随机对照双盲试验实施，使主客观偏因排除，因而解决的不仅是分配误差，还使试验
18、可信度明显提高。 最简易随机化方法是掷钱币法，每个病人分组前，试验者按常规先掷钱币，正面分到一个组，反面分到另一个组。随机表法则是利用已制定好的随机表，事先规定每组数码，病人按出现数码顺序分配到治疗组去。试验组与对照组的分配，也应采用随机化分组方法，包括分层随机、区组随机和完全随机等。2.合理性 指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。如抗菌药物临床试验，原则上细菌培养阳性率应为100，如把细菌阳性率标准定为100，虽符合专业要求，但实际很难做到；而若把标准降为80，基本也能符合专业与统计学要求，并且还可随细菌检验水平和条件提高，相应提高细菌阳性率标准,3.代表性指确定受试对象应
19、符合统计学“样本抽样符合总体”原则，如广谱抗绿脓杆菌抗生素特点是广谱，对绿脓杆菌有效，受试病例应包括革兰氏阳性球菌感染，革兰氏阴性杆菌感染，还须包括绿脓杆菌感染。在病情轻重选择上也要有代表性，既照顾到病情本身有轻有重这一客观存在，还应考虑样品作用强弱4.重复性要求试验结果准确可靠，经得起重复验证。试验时应尽量克服各种主客观误差，设计时要注意排除偏因,即系统误差，如病例分配时应避免分配不均匀误差；询问病情和病人回答时注意主观误差；试验或检查先后应消除发生顺序误差等,随机化避免偏性的常用方法,随机：机会均等。三方面的含义：抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个
20、体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)分层随机化(stratified randomization),盲法避免主观性有效措施,观察者方：研究者 参与试验效应评价的研究人员 数据管理人员 统计分析人员被观察者方：受试对象 亲属或监护人,设盲水平,双盲(double blind) 观察方与被观察方均处于盲态单盲(single blind) 被观察方均处于盲态开放试验(Open label)、非盲 不设盲,必须使用双盲设计,当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要
21、变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。,安慰剂（placebo）, 概念指没有药理活性的物质，如乳糖、淀粉等，常用作临床对照试验中的阴性对照。并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照，但作用微弱的药物为准确评价其有效性应设安慰剂对照 分类纯安慰剂（pure placebo）不纯安慰剂（impure placebo）前者指无药理活性物质，后者指作用不强的药物，有时对病人实际起的是安慰剂的作用,安慰剂效应（placebo effect）,安慰剂产生的效应安慰剂本身并无药理作用，但在一定条件下可以产生，此效应可发生
22、在某些人镇痛、镇静、止咳时，有效率平均为352土22，其中镇痛效果最明显，有效率最高可达60安慰剂所表现的这种镇痛效应亦可表现剂量-效应相关特性 安慰剂既有正效应（疗效）也可引起负效应（不良反应）,双盲、双模拟试验服药方法,注：A药；A药安慰剂；B药；B药安慰剂,新药申报与注册,新药药学评价新药的原料药研究：包括化学结构的确证；规范化的命名；理化性质的研究；合成路线的优选；中试生产阶段；质量研究；稳定性研究新药的制剂学研究：包括剂型确定；制剂命名；生物利用度研究；稳定性试验新药质量标准的研究：包括药品质量标准的分类；制定药品质量标准的原则；制定药品质量标准的基础；化学药品质量标准的主要内容,新药药效学评价药物治疗作用药物的一般药理作用体外研究体内研究新药上市后再评价上市药物已存在的问题设计临床研究方案进行对比研究进行流行病学调查研究对再评价品种的安全有效性进行评价,新药申报与注册分为临床研究与生产上市两个阶段初审由省级食品药品监督管理部门负责复审由国家食品药品监督管理局负责,
