1、第一节防治性研究的重要意义,不经过严格的研究方案证实的一些经验主义的防治措施常常可能是错误的。 增强免疫力的错误疗法 鸡血疗法； 食用胎盘。 感冒的错误疗法捂汗疗法抗菌消炎疗法运动疗法饥饿疗法多种药物联合疗法,防治性研究主要解决两个方面的问题： 1、有效性 即“防治措施”是否有真正的临床重要意义，是否能真正改善或预防临床的不利结局。 要注意下面两种可能的情况： 该措施的效应评价来自严格的科研设计，结果真实可信，但只能产生有限的效果，不能使临床结果产生明显的改善，无显著的临床意义。 自称为具有“显著”临床效果的措施，但研究中因观察对象数量少、缺乏有力的措施避免偏倚的影响，或在一组具有特别特征的人
2、群中观察，或对效果大小的判定缺乏可靠的方法，都会使所得结果失去真实性。,2、实用性 即“收益”是否超过“损失”，由采用的防治措施可能带来的效益是否超过由其同时引起的副作用。 这是防治性研究的先决条件，无论措施本身的效力如何，一定要坚持产生的防治效益必须超过其同时引起的副作用。,临床试验的分期： 1、期临床试验试验人数 约1030人。试验目的 为临床药理学和人体安全性评价，以观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量，以及副作用，为制定给药方案提供依据。 2、期临床试验试验人数 约100300人。试验目的 初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。 3、期临床试验试
3、验人数 约10003000人。试验目的 进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，并收集安全用药的信息。 4、期临床试验试验目的 新药批准上市后的监测，以获得广泛使用后不同人群的长期用药效果，以及远期或罕见副作用的发生率。,临床试验研究的结构示意图,临床试验（clinical trial）,研究对象（病人）,实验组(干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,随机化分组,简单随机分组（simple randomization）,分层随机分组（stratified randomization）,整群随机分组（cluster randomization）,例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验
4、组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,简单随机分组（simple randomization）,优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。 因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。,分层随机分组（stratified randomization）,例如：根据实验研究要求， 将年龄分成3层，即04岁、59岁、1014岁； 性别分成2层，即男性、女性； 种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成18层，每层研究对象随机组。,优点:
5、增加组间均衡性，提高实验效率缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点,整群随机分组（cluster randomization）,优点:实际工作中易为群众所接受， 抽样和调查比较方便，节约人力、物力， 因而多用于大规模调查。缺点:抽样误差大，分析工作量大。,设立对照,原因：,不能预知的结局 霍桑效应（Hawthorne effect） 安慰剂效应（placebo effect） 潜在的未知因素的影响,方式：,安慰剂对照 自身对照 交叉对照,1）标准对照 （standard control） 以目前临床公认的治疗某病最有效、最规范的治疗方法施加给对照。 效果稳
6、定，能保证对照组成员受到合理治疗。是最规范、最常用的一种对照方法。2）空白对照 （blank control） 对照组在试验期间不给任何处理，仅对他们进行观察、记录结果。 对照组成员在试验阶段未得到任何治疗，可造成不良后果,应用时要特别谨慎.可用于病情轻、稳定，即使不给任何治疗也不会导致病情恶化的疾病如近视。,3）安慰剂对照（placebo control） 给对照组成员施加的是一种没有药理活性，但其色、形、味均与试验的新药相同的制剂。实质上也是一种空白对照。 目的是为消除主观因素的影响。4）自身对照（self control） 受试者要接受前后两个阶段、两种不同的处理措施，然后对其效果进行比
7、较。 合格的 对照措施 + 洗脱期 研究因素 + 研究对象 （第一阶段） （wash-out） （第二阶段） 可比性好、节约样本量，但 难以做到双盲。,5）交叉对照（intersection control） 是一种特殊的自身前后对照试验。 对照措施 + 研究因素 + 第一组 洗脱 合格的 （第一阶段） （第二阶段） 随机研究对象 研究因素 + 对照措施 + 第二组 洗脱 （第一阶段） （第二阶段） 除自身对照优点外，因有同期对照结果更可靠。,6）潜在对照 （latent control） 试验期间不设对照，而是以某病以往的高病死率或治疗的高失败率为潜在的对照。 仅在特殊情况下适用，受到很大的
8、局限。7）历史对照 （historical control） 也称文献对照。试验期间不专门设立对照，而是将该次试验的结果与过去文献资料上类似方法的疗效进行比较。 对照组与试验组可比性很差，一般不提倡。但如恶性肿瘤疗效的评价，由于非研究因素的作用较弱，且不同时期的诊断标准都比较统一和严格。,盲法的应用,单盲（single blind） 研究对象不知分组情况 双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind） 研究对象、研究者、负责资料收集者不知分组情况,第二节防治性研究的方法,一、立题 临床干预试验立题的根本依据： （1）对欲研究的“处理措施”的作用
9、原理、功用、效力等有一个切实的基本估计。 （2）对于所研究疾病在接受该处理措施后其结局所受的影响（预防发病、治愈缓解、改善预后等）有较正确的估计。 立题要有科学性、创新性、可行性。,这里所指的防治措施包括了可以增进健康的所有干预措施。总体上可分为以4类：(根据作用效应进行分类) (1)特异免疫、预防发病 主要是免疫疫苗效果的研究，另外有些病因明确、单一的慢性病也可预防。 (2)根治疾病、治愈患者 主要针对一些急性病，如手术切除治疗阑尾炎、抗生素治疗感染性疾病。 (3)缓解症状、防止恶化 主要针对一些难以治愈的慢性病，如降糖药对于糖尿病，降压药对于高血压病等。 (4)改善预后、延长寿命 如脑血管
10、意外后期的康复治疗措施。,二、设计方案的选择 基本原则: 1、设计方案的科学性 所采用的设计方案所获得的研究结果应是真实可靠的，科学的论证强度高。 防治性研究最佳的设计方案首选为随机对照试验，其研究结论真实性强，可靠性高。 2、设计方案的可行性 即所采用的设计方案在具体的研究单位执行时，在研究的条件、对象的来源、人力、物力等方面要有所保障；可望在预期的研究时间内能完成任务。,三、研究对象的选择 同一种疾病其病程长短、病情轻重、临床分型、是否伴有并发症等的不同将直接影响防治措施的效果，所以在选择研究对象时： 1、首先要制订诊断标准（diagnosis standard） 尽量采用WHO所建议的国
11、际通用标准。另外诊断疾病所采用的检验方法和仪器型别都应符合统一诊断标准的规定。,（2）制订纳入标准（conclusion standard） 纳入标准的要点是从复杂的研究群体中，选择临床特点相对单一的对象进行研究。如：Lie KI等进行利多卡因预防心肌梗死后心室颤动的临床试验，进入试验病人条件除符合心肌梗死诊断标准外，规定：A.症状发作后6小时内；B.70岁以下两条纳入标准。 （3）制订排除标准（exclusion standard） 在纳入标准的基础上再加入排除标准，能更好地控制非研究因素的干扰。如研究者规定：伴有心源性休克、充血性心衰、完全房室传导阻滞、持续心动过缓等为排除标准。 但要注意
12、的是严格的纳入或排除标准虽然提高了可比性，但失去了整体的代表性，可能会影响到结果的外推。,选择研究对象应注意的问题： a.选择的对象应是对干预措施能产生反应的人群 如某疫苗的预防效果评价时，应选择某病的易感人群为研究对象。 b.选择症状发作频繁者为研究对象 如平喘解痉药物的疗效试验，最好选择近期频繁发作支气管哮喘的患者为研究对象。 c.选择干预对其无害的人群为研究对象 如在新药临床试验中，往往将老年人、儿童、孕妇除外，因为这些人对药物易产生不良反应。 d.选择能将实验坚持到底者为研究对象 如一种新药治疗脑出血后肢体瘫痪的临床试验研究，常将伴有严重肝、肾疾病者或伴有癌症的患者除外。 e.选择依从
13、性好的对象 所谓依从性是指研究对象能服从设计安排并密切配合列底的可能性。,关于“新病例”与“旧病例”的问题： 从原则上讲，新发生而且尚未治疗的患者用作疗效评价是最佳选择。因为旧病例从发病到现在存有多种因素干扰，特别是有过治疗史的，很可能在不同程度上留有其影响。 但仅用新患则难以累积足够的病例，须在较多机构且长时间地持续收集病例，而这样又有可能混入新的干扰因素。所以有些已经治疗的患者，可以在其以前所用药停药并经过一段洗脱期(wash out) 后，再以作用原理完全不同的药物投用，这样对药效评价有时可不产生影响。 但注意：使用旧患时，要充分考虑其背景因子，且判断定疗效时要慎重。,四、估计样本量大小
14、 干预试验中影响样本大小的主要因素： 干预措施本身效力的大小 即观察组与对照组出现的结果差异的大小。 第I型()错误出现的概率 越小，要求的显著性水平越高，则所需样本量越大， 常定为0.05或0.01。 第II型()错误出现的概率 越小，把握度越高，则所需样本量越大，一般常将 定为0.20；0.10；0.05。 单侧检验或双侧检验。 研究对象分组数量 分组越多，则样本量则大。,式中： P1：对照组发生率； P2：试验组发生率； P=（P1+P2）/2； 样本量的计算要注意： 以上计算的N是一组人群的大小，如果两组人数相等，则全部实验所需要的样本量为2N； 实验中和值一般由研究者根据需要确定，如
15、要使样本大一些以保证结果的可靠性，则可将其数值定得更小； 要考虑失访对结果的影响，最好在计算的样本量基础上增加10-15%作为实际的样本量。,五、效果衡量的指标及终点的选择 原则：能最大限度地反映处理措施的效应。 （1）选与处理因素有特异相关性的指标 如抗结核治疗应选用痰菌阴转为指标。 （2）选用客观性强的硬指标 不选以主观感觉为主的软指标。 （3）选用灵敏度高的指标 如某药治疗缺铁性贫血，指标：a(症状)、b(体征)、c(Hb)、d(血清铁蛋白含量) a、b、c只有在缺铁较明显时才能出现变化，而d则灵敏 。 （4）选用精确性强的指标 ，即重复性好的指标。,分类： (1)定性计数 常两者结合
16、(2)定量计量常用指标： （1）防： 保护率、效果指数。 （2）治：治愈率、有效率、 N年生存率、病死率。,观察终点的选择 应结合具体的专业知识定出合理的观察终点，不能太短（可能有的效应尚未显示出来），也不能太长（造成失访者，也可能错过效应高峰期）。,第三节单个防治性研究证据的分析评价,一、证据的真实性评价（一）是否真正随机分配 这是决定防治研究的结果是否真实的最关键问题； 强调随机对照试验结果的真实性和可靠性，并不排斥其他非随机试验的结果，但在判定和解释结果时，其治疗效果的真实性有所差别。 （二）患者的随访是否完全 任何观察病例的丢失，都会直接影响最后的结果和证据的真实性。要求丢失病例控制在
17、10以内。还要注意观察期是否合适。,（三）所有随机分配入组的病例是否均纳入分析 意向性治疗分析。 （四）防治措施是否在盲法下执行（五）除了观察的防治措施以外，两组的其他处理措施是否完全一致（六）对随机入组的两组病例基线状况分析,二、证据的重要性评价（一）防治措施证据的效果评价,反映处理效应和临床意义的综合性指标 ：设:CER：对照组某结局事件发生率(control event rate) EER：试验组某结局事件发生率(experiment event rate)RRR：相对危险度的减少(relative risk reduction) RRR=(CER-EER)/CER 可用百分率表示 RB
18、I：相对获益的增加(relative benefit increase) RRI：相对危险性的增加(relative risk increase)(2) ARR：绝对危险性降低率(absolute risk reduction) ARR=CER-EER ABI：绝对获益增加率(absolute benefit increase) ARI：绝对危险增加率(absolute risk increase),以上两组指标意义不同： 第（1）组三个指标都只能反映不同处理组某结局事件发生率的相对增减量，不能反映临床相关危险性到底有多大、无法区分不同处理效应的具体大小；第（2）组三个指标则反映了不同处理效应
19、的具体差值，临床意义更大。 例1：某预防性措施 EER=39% CER=50% RRR=(50%-39%)/50%=0.22(22%) ARR=50%-39%=11% 例2：另一预防性措施 EER=0.00039% CER=0.00050% RRR=(0.00050%-0.00039%)/0.00050%=0.22(22%) ARR=0.00050%-0.00039%=0.00011% 可见，上2例虽RRR相同，但临床意义差别却很大。显然，第1个研究比第2个研究更有临床意义。,但是第（2）组指标也仍然是一个较模糊的相对性数据，尤其当它的值很小（ARR10%）时，也很难判定其临床意义，如前例AR
20、R=0.00011%，其意义是什么呢？所以，又进一步发展出以下指标： （3）NNT（The number of patients who need to treated to achieve one additional good outcome）：需要治疗的病人数。 即用某种防治措施后观察一定的时间，需处理多少病例可以防止1次不利结局的出现 NNT=1/ARR 例1的NNT=1/11%=9.09，表示只需处理9个病例，就可以预防1次不利的结局； 例2的NNT=1/0.00011%=909090，即需处理近百万个病例才能防止1次不利结局的出现。 该指标能充分显示不同防治措施的效果大小差异及显然
21、不同的临床意义。,同样方法可以计算有关副作用出现的大小，即NNH。 NNH（The number needed to harm one more patients from the therapy）：指用某种防治措施处理多少患者，在一定的时期内就可以引起1次副作用。 NNH=1/ARI 例3：某治疗措施引起的副作用发生率为64%，而在对照组中出现类似的发生率为37%。 ARI=37%64%=27% NNH=1/27%=4 即上述治疗措施每处理4个病例，就会出现1次副作用。,（二）防治证据效果的精确性评价 计算EER、CER、RRR、ARR、NNT、NNH的可信区间。可信区间越宽，精度越低。,三、防治证据的实用性评价 （一）防治研究证据的患者群体与自己患者的比较。 （二）获得防治措施效果的医疗条件评价 （三）应用防治措施证据后，患者可能得到的结果评价 （四）防治措施对患者带来的有益和不利结局的综合评价,谢谢,
