1、婴儿痉挛症的诊断与治疗：婴儿痉挛症(IS)是一种 癫综合征,通常于 1 岁 内起病,主要临床表现为痉挛发作(癫性痉挛发作),通常成串发生,多表现为屈肌型,最特征性的脑电图表现为高峰节律紊乱。West 综合征指具有成串癫性痉挛发作和脑电图高峰节律紊乱的 IS。2007 年欧洲专家的共识把氨己烯酸作为结节性硬化症并 IS 的首选治疗药物,而把氨己烯酸、促皮质素（ACTH）和泼尼松作为症状性 IS 治疗的一线药物。1 IS 的病因和分类:已知的病因大致分为几类:脑发育畸形,如积水性无脑、无 脑回畸形、半侧巨脑症等,胼胝体发育不良,皮质发育异常等。染色体畸形:Down综合征等。基因突变所致疾病:结节性
2、硬化症 (TSC);ARX 基因突变; X 染色体短臂连锁 IS;CDKL5, STK 9 异常: 表现类似 ARX 基因突变的病例。有的 CDKL5 或 STK9 异常病例表现为类似 Rett 综合征但MECP2 基因无异常 ,可以早期出 现婴儿痉挛发作。遗传代谢性疾病如苯丙酮尿症、四氢生物蝶呤缺乏症、线粒体病、Menkes 病和吡哆醇依赖症等。病因分类:特发性 IS 指未发现明确病因及其他神经系统症状和体征,可能有家族史。有明确原发病为症状性;而有神 经系统症状体征或发育延迟,但无可证实的原因或病因为隐源性。病因分类在诊断之后决定治疗时或治疗完成之后可能得出不同的结论。根据起病年龄(校正早
3、产儿年龄), IS 分为早发性3 个月起病)、典型性(312 个月起病) 、晚发性( 12 个月起病)。2 IS 的临床表现和脑电图:临床痉挛发作的特征:痉挛发作表现为短暂、同步的 头部、躯干和肢体运动,有时头、躯干或肢体独立运动。这种运动可以是屈肌、伸肌,或屈、伸肌混合型运动。运动可能表现为身体两侧不对称。这种运动每次持续的时间不到 1 s,较肌阵挛发作时间长,较强直性发作时间短。最轻微的表现可能仅为点头。屈肌或伸肌运动确定方法: 以躯干的运动来确定。其次参考肢体的运动,因为肢体的运动经常是双相的,先伸后屈,屈肌型占多数。发作时的表现和病因之间的关系比较复杂,局部性痉挛亦是如此。轻微痉挛发作
4、:这种发作不易 计数和录像,运动轻微,表现为哈欠、抓握、面抽动、眼球运 动或局部运动; 脑电图有高峰节律紊乱。最好采用视频脑电图来确认无临床痉挛发作。这种情况应和临床痉挛相区别记载。癫性痉挛发作作为发作分类的术语描述临床痉挛发作,脑电图有癫发作的改变,可以是高峰节律紊乱,也可以是其他癫样异常。脑电图高峰节律紊乱:特征为随机、高波幅棘波和慢波。最大特点是高幅慢波(一般 200V 以上),波幅多变;棘波和其他脑电波分布广,起源随时间改变;缺乏同步性,看起来普遍混乱。病初或低 龄婴儿易出现典型表现,睡眠快速眼动期可能消失,但其他睡眠阶段更易出现。发作期脑电图:广泛高幅慢波,常为双相或多相。其他表 现
5、:单独或几种结合出现,弥散性电压减低,其上重叠有节律性快活动,尖-慢复合波。脑电图检查至少 3 次:治疗开始前;治疗第 14-21 天(14 d 足够治疗期后 1 周内);治疗第 42-49 天(28 d 无痉挛发作后)。脑电图检查应包括睡眠状态,最好是录像脑电图, 6 h 以上更理想。变异型和非典型高峰节律紊乱应描述其特征。婴儿痉挛不同病程阶段和治疗对高峰节律紊乱的特征都有影响。隐源性晚发癫性痉挛症: 1248 个月起病,可能是介于 West 综合征和 Lennox-Gastaut 综合征之 间的一种癫综合征。临床表现为成串痉挛发作、强直发作和非典型失神。脑电图无经典高峰节律紊乱,颞区或颞额
6、区慢波灶或棘波灶,伴慢棘-慢复合波。此 项特点用以与晚发性 IS 相 鉴别。 发作期脑电图表现为广泛高幅慢波,继之电压减低,其上重叠快波。为典型癫性痉挛发作表现。脑 MRI 多有结构异常。IS 的经典治疗对此综合征 50%有效。3 IS 的诊断和鉴别诊断:根据以上定义和临床特征, IS 的诊断和各种分类不难。但应明确以下有关因素:病因分类( 治疗前); 起病年龄;妊娠龄;出生体质量; 痉挛发作前是否有其他发作;抗癫或类固醇治疗史;从起病到开始治疗的时间;脑电图是否有高峰节律紊乱;痉挛发作起病时是否发育正常。 鉴别诊断方面的几个关键:短暂痉挛发作与肌阵挛,较长痉挛发作与短暂强直发作鉴别。轻微运动
7、是否为轻微痉挛发作,痉挛发作和局灶性发作的关系。4 IS 的治疗效果评价主要临床指标:痉挛发作停止,其含义为治疗开始后 14 d 内,已无可见的临床痉挛发作,并持续至少 28 d(自末次可见的发作开始计算时间)。主要的电生理-临床疗效指标:痉挛发作停止,高峰节律紊乱消失。其他指标:是否复发及时间,是否继续有轻微痉挛发作。是否合并或出 现其他癫发作类型。至痉挛发作停止的时间作为评价发作控制疗效较发作减少 50%更可靠。因为痉挛发作次数观察常常不准确。死亡和其他严重不良反应(急诊,住院,需静脉用药的感染,出现新的残疾);一般不良反应。获得主要临床疗效后复发,有以下情况之一时可以确认: (1)痉挛发
8、作成串; (2)2 次不成串痉挛发作; (3)轻微痉挛发作,发作时脑电图有相应改变。5 IS 的治疗5.1 促皮质素(ACTH) 美国神经病学会(AAN)和小儿神经病学会(CNS)的综述,1 项一级证据的研究、 1 项二级证据的研究和 5 项三级证据的研究认为,ACTH 短期治疗 IS 有效,可使高峰节律紊乱消失。但无证据支持口服类固醇对 IS 有效。英国 107 例患者(不含 TSC),隔日用二十四肽促皮质素(合成促皮质素)40 IU/d,与泼尼松 2 mg/(kgd)比较,治疗第 14 天,有效率分别为 76%和 70%,因为皮质激素可能导致肾上腺功能减低,所以推荐使用 ACTH。芬兰的研
9、究认为大剂量(80120 IU/d)并不比小剂量(2040 IU/d)更有效。因此推荐小剂量,短疗程。ACTH 的剂量: 各地用量不一。日本 314 IU/d,美国 80 IU/d,芬兰 1836 IU/d。5.2 氨己烯酸(vigabatrin) AAN 和 CNS 的 综述,包括 14 项研究。18200 mg/(kgd)。一级证据的研究 1 项,认为无效。三级证据 3 项,四级证据的研究 5 项,认为疗效50%。结论是可能有效。英国的随机对照试验:不包括 TSC 的 IS 54%有效,而激素在第 14 天时效果达 70%,高峰节律紊乱更易消失。短期似不如激素。5.3 TSC 并 IS 8
10、 项研究显示氨己烯酸平均有效率为 74%,与ACTH(73% )相当。由于 ACTH 只能短期,而氨己烯酸可用较长时间,选择后者更好。IS 的复发率:ACTH 为 15% 33%。氨己烯酸治疗的复发率尚不清楚。但 ACTH 或氨己烯酸治疗 34 个月时,无发作比例非常相似(42% 44% )。5.4 不良反应 (1)ACTH:总的发生机会约 23%,其他抗癫药为 17%。感染、动脉血压高、肥厚性心肌病和肾上腺功能减低。对于有呼吸道感染病史的婴儿,可预防性予抗生素治疗。高血压应监测并治疗。高血压患儿应用超声波监测患儿心脏。体质量、血压监测: 第 1-3 周、第 4-8 周、3 个月后均要进行。疗
11、程完成后 剂量逐渐减少。ATCH 治疗后应用皮质激素替代,并在应激状态(如高热) 时增加剂量。类固醇激素的不良反应可以治疗,停药后可以逆转。为使不良反应减到最低,治疗中应密切观察患者,用最低有效剂量和最可能短的疗程。(2)氨己烯酸:最令人恐惧的不良反应是中心性视野缺损(VFDs), 这种不良反应似乎是永久性的,并可导致明显残疾。有的患儿可能本身就有视力方面的问题,VFDs 可能在治疗 68 周出现。6 项公布的数据表明年长儿发生率为 35%, 12 组成人病例的发生率为 39%。早期视网膜受损的标志性指标正在研究中,如暗适应阈值。目前未知最短的安全使用期是多少。能做眼底检查的患者应尽量做。由于
12、目前没有办法识别 VFDs,所以类固醇激素 应作为首选治疗。5.5 专家的意见 2005 年美国专家的共识: TSC 并 IS,推荐一线药为氨己烯酸、ACTH 。症状性 IS:一线药为 ACTH、托吡 酯(TPM), 其次氨己烯酸,丙戊酸(VPA);二线药:泼尼松、氯 硝西泮(CZP)、拉莫三嗪(LTG)、生酮饮食、左乙拉西坦(LEV)、苯巴比妥(PB);其他为三线药。2007 年欧洲专家的共识: 13 种单药失败后考虑 1、2 个 2 种药物联合方案。TSC 并 IS:氨己烯酸为一线药。症状性 IS:一线药为氨己烯酸、ACTH、泼尼松 ;二线药 VPA、TPM(未达共识)、CZP; 三线药为
13、LTG、PB、LEV,生酮饮 食等。2007 年调查日本 专家治疗用药的选择:以维生素 B6 作为一线药,其次为 VPA、唑尼沙胺和 ACTH。近 10 a 2 个趋势:一是唑尼沙胺使用增多,二是 ACTH 疗程缩短。6 远期结局:7 项三、四级证据的研究,分析 457 例患者,随访 50 个月10 a,结果相互矛盾(激素治疗)。无充分证据说明任何治疗既改善认知功能方面的长期预后,又减少随后癫的发生率。没有充分证据显示为改善长期预后应早期着手治疗。氨己烯酸治疗的长期结局尚未评估。芬兰的 7 项研究,含 214 例患儿随访至成人。结果对 ACTH 反应良好者远期认知功能较其他治疗组更好。对隐源性
14、和已知原因的患者均如此。远期认知功能方面,小剂量(2040 IU/d)较大剂量(120 IU/d)更好。早期治疗(6 周内) 者认知功能更好( 另有 3 项研究也得出类似的结论) 。长期用激素治疗(约 9 个月,先注射后转变为口服), 如果起病后 1 个月内开始治疗, 100%认知功能正常,而 1 个月后开始则只有 40%认知功能正常。但总体患儿认知功能正常的比例只为 18%,与另一项短期治疗研究的(比例为 17% )认知功能正常的比例类似。7 将来要解决的问题IS 的诊断和治疗方面 还有很多问题未解决,这里选择的内容是一些共识性和有循证医学证据的内容,方便大家实践和研究。将来要解决的问题:氨
15、己烯酸的远期效果;VFDs 的发生率 ,预测氨己烯酸视网膜毒性的方法;研究脑成熟的机制;更精确病因诊断;不良反应监测模式; 评价发育状态和残障的方法;高峰节律紊乱的界定;ACTH 最佳剂量和疗程等。婴儿痉挛症的预后:结论:发病年龄愈早，其发作转归和智能预后愈差。及早诊断、及时治疗，预后较好。Is 为婴儿期 发生的一种癫痈综合征，具有年龄依存性，好发于生后 5一 7 个月之间，发病率为出生儿的一:3000 一 4000，男多于女，约 2:l。本组男女之比为 2.76:1，发病年龄大多在 4 一 9 个月之间，73%有先天或后天的致病因素。病因未明的抽搐转归和智能预后优于病因明确者。但发病年龄愈早
16、，其发作转归和智能预后愈差，说明出生后最初几个月是小儿脑发育的关键时期，此期受损，则其恢复要比成熟脑病损的恢复困难得多。Lombroso 报道 lS 有癫痈家族史者 4%，本组 1 例祖母有癫痛史，1 例姐有 IS 史，合计为 2.53%。可能是先天遗传发作阂值低的素质在特定条件下可引起发 IS。Jeavon 等报道 15 的高度失律在 4 岁时即行消失，改变为每秒 2 次棘慢综合波，Gibb ，报道)，高峰失律最晚的是 5 岁，最后高峰失律消失年 龄为 8 岁。本组脑电图恢复的年龄是 5 一 9 岁，仍为高峰失律脑电图年龄是 2 一 5 岁，改善型高峰失律和示癫痛样模式及轻度异常脑电图年龄为
17、 5 一 11 岁，与此文献报道基本一致。lS 目前尚无有效治疗方法，故预后不佳。文献服道 Is 在 1 年内治疗者疗效 较为满意。本 组观 察，及早 诊断，及早治疗，预后较好，提示发病后尽早开始治疗对预 后各方面均有效。丙戊酸钠( 镁)对 Is 有良好的作用，它与其它苯二氮罩类药物一样，通 过 丫氨基丁酸抑制神经介质产生作用。本症病因复杂多样，一般分为隐匿型(占 10%-15%)及症状型（85%一90%)，可有生前(宫内)感染、脑发育异常、缺氧缺血性脑病、结节性硬化症等遗传疾病和围产期因素如产伤、代谢性疾病、非酮性高糖血症及生后中枢神经系统感染颅内出血等。不同剂量促肾上腺皮质激素对婴儿痉挛症
18、疗效和安全性的 Meta 分析：婴儿痉挛症(IS)是婴幼儿期最常 见的癫性脑 病,主要临床表现包括成簇的痉挛发作,发作间期 EEG 表现为高度失律波形,并常伴智力运动发育落后或倒退。自 1958 年 Sorel 等报道采用促肾上腺皮质激素(ACTH)治疗 IS 以来,ACTH 是治疗 IS 的首选药物之一,但其不良反应较多,且与剂量相关。ACTH 的不良反应主要有:高血压(发生率为 037% )、易激惹（发生率为 37% 100% )和感染 (发生率为 14% )。有 2 例与 ACTH 相关的败血症死亡病例报道,ACTH 的剂量为 100 Um2;此外大剂量 ACTH还与体重增加、血压升高有
19、关。本研究纳入 4 篇 RCT 文献显示,不良反应发生率和严重程度大剂量 ACTH 组均高于小剂量 ACTH 组。提示在疗效相近的情况下,应选择较低剂量的 ATCH 治疗,以降低不良反应发生率。ACTH 治疗 IS 主要在于有效控制痉挛，其次对脑电图恢复正常有帮助。本研究再次证明了 ACTH 对于治疗IS 的有效性，脑电图各部位的放电明显改善，结果与文献2，4，8报道一致。本研究 还显示经过 ACTH 治疗后脑电改善存在部位的差异性，虽然前额额区、中央顶区、枕区、中后颞区 4 个部位的异常放电治疗前后均有明显差异，但前额额区治疗后的差值最小，与其他 3 个部位的变化具有统计学差异。从 1841
20、 年 West 发现 IS，到 20 世纪 50 年代 Gibbs 等发现了该病高峰失律的脑电图特点，直至现在比较经典的 ACTH、抗癫药物、生酮饮食、手术以及其他治疗，已经超过 150 a。在这 150 多年里，关于 IS 的病理生理、发病机制以及高峰紊乱的病理生理等基础研究一直进展不大。既往研究提示大脑在发育过程中不同部位之间存在差异，IS 是因为脑发育的异常、脑损伤造成，IS 的顶区、枕区、中后颞区的突出放电现象可能与 IS 的发病机制有关8，本研究观察到的放电部位对治疗反应的差异性，从另一角度提示进一步深入研究可能对探讨 IS 的发病机制有一定意义。并且在既往文献中提到 IS 颞枕叶病变的患者较额区病变的患者更为常见8-9。是否提示 药物对不同部位为主的病变效果不同。ACTH 是下丘脑-垂体-肾上腺轴的主要的调节和刺激激素。治疗 IS 的机制尚不清楚。研究发现，IS 独特的放电特点、主要受累的放电部位，可能存在一些特殊物质的表达，这些物质在大脑发育过程中的表达异常，导致脑发育的异常及损伤。并且不同部位病变的 IS 结局也不尽相同10。有关 ACTH 的治疗机制研究认为，ACTH 释放激素(CRH)可能会导致严重的癫发作，ACTH 抑制CRH 的过度合成和释放11-12，从而降低 IS 的临床发作，
