1、第二十四章 利尿药1 基本要求 TOP 1.1 掌握利尿药按照其作用部位分类及各类药的主要作用和应用特点。1.2 熟悉每类利尿药的代表药物、它们的作用及作用机制、临床应用和不良反应。1.3 了解水通道在尿生成过程中的作用及未来利尿药物的发展。2 重点难点 TOP2.1 重点掌握利尿药的作用、临床应用和不良反应。2.2 难点了解利尿药的作用部位和作用机制。3 讲授学时 TOP建议 2-4 学时4 内容提要 TOP 4.1 第一节 肾素-血管紧张素系统利尿药的分类目前依据药物作用部位可将利尿药分为以下五类：1碳酸酐酶抑制药 主要作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶活性，利尿作用弱，本类代表药为乙酰唑胺。2
2、渗透性利尿药 也称为脱水药。主要作用于髓袢及肾小管其他部位，代表药为甘露醇。3袢利尿药 又称为高效能利尿药或 Na+-K+-2C1-同向转运子抑制药。主要作用于髓袢升支粗段，利尿作用强，代表药为呋塞米。4噻嗪类利尿药 又称为中效能利尿药或 Na+-C1-同向转运子抑制药，主要作用于远曲小管近端，如噻嗪类等。 5保钾利尿药 又称为低效能利尿药。主要作用于远曲小管远端和集合管，利尿作用弱，能有减少 K+排出，如螺内酯、氨苯蝶啶等。一、利尿药作用的生理学基础二、常用利尿药（一）袢利尿药 本类药主要包括如呋塞米，依他尼酸，布美他尼。【药理作用】 本类药物主要作用部位在髓袢升支粗段，由于本类药物对 Na
3、Cl 的重吸收具有强大的抑制能力，而且不易导致酸中毒，因此是目前最有效的利尿药。 利尿作用的分子机制是特异性地抑制分布在髓袢升支管腔膜侧的 Na+-K+-2Cl-共转运子，因而抑制 NaCl 的重吸收。可以使尿中 Na+、K +、Cl -、Mg 2+、Ca 2+ 排出增多，大剂量呋塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使 HCO3-排出增加。袢利尿药通过对血管床的直接扩张作用影响血流动力学。对心力衰竭的病人，呋塞米和依他尼酸能迅速增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。呋塞米还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布。【临床应用】 1急性肺水肿和脑水肿。 2其他严重水肿 可治疗心、肝、肾性
4、水肿等各类水肿。主要用于其他利尿药无效的严重水肿病人。3急慢性肾功能衰竭。 4高钙血症。 5加速某些毒物的排泄。【不良反应】1水与电解质紊乱 表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，长期应用还可引起低血镁。2耳毒性 表现为耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，呈剂量依赖性。肾功能不全或同时使用其他耳毒性药物，如并用氨基糖苷类抗生素时较易发生耳毒性。依他尼酸最易引起，布美他尼的耳毒性最小。3高尿酸血症。4其他 可引起高血糖（但很少促成糖尿病） ；升高 LDH 胆固醇和甘油三酯、降低HDL 胆固醇。对磺胺过敏的人对呋塞米、布美他尼和托拉塞米可发生交叉过敏反应，而非磺胺衍生物的依他尼酸则较少引起过敏反应
5、。（二）噻嗪类及类噻嗪类噻嗪类是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药。氢氯噻嗪是本类药物的原型药物。其他类似噻嗪类的利尿药有吲哒帕胺等，它们虽无噻嗪环但有磺胺结构，它们的利尿作用与噻嗪类相似。 【药理作用】1利尿作用 产生温和持久 的利尿作用。其作用机制是抑制远曲小管近端 Na+-Cl- 共转运子，抑制 NaCl 的重吸收。 尿中除排出 Na+、Cl -外， K+的排泄也增多，本类药也略增加 HCO3-的排泄。此外，与袢利尿药相反，本类药物还促进远曲小管由 PTH 调节的 Ca2+重吸收过程，减少 Ca2+在管腔中的沉积。 2抗利尿作用 其利尿作用机制不明。3降压作用 噻嗪类利尿药是常用的降压
6、药，用药早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药则通过扩张外周血管而产生降压作用。【临床应用】1水肿 可用于各种原因引起的水肿。 2高血压病 本类药物是治疗高血压的基础药物之一，多与其他降压药合用，可减少后者的剂量，减少副作用。3其他 可用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。 也可用于高尿钙伴有肾结石者，以抑制高尿钙引起的肾结石的形成。【不良反应】1电解质紊乱 如低血钾、低血钠、低血镁、低氯血症、代谢性碱血症等，合用留钾利尿药可防治。2高尿酸血症 痛风者慎用。3代谢变化 可导致高血糖、高脂血症，糖尿病、高脂血症患者慎用。4过敏反应 本类药物为磺胺类药物，与磺胺类有交叉过敏反应。 （三）保钾
7、利尿药（potassium-sparing diuretics）保钾利尿药在集合管和远曲小管产生拮抗醛固酮的作用。 螺内酯又称安体舒通，是人工合成的甾体化合物，其化学结构与醛固酮相似。 【药理作用】 螺内酯是醛固酮的竞争性拮抗药。另外，该药也能干扰细胞内醛固酮活性代谢物的形成，表现出排 Na+保 K+的作用。【临床应用】 螺内酯的利尿作用弱，起效缓慢而持久。 其利尿作用与体内醛固酮的浓度有关，仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用。 1治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿 对肝硬化和肾病综合征水肿患者较为有效。2充血性心力衰竭 不仅仅限于通过排 Na+、利尿消除水肿，而是通过抑制心肌纤维化等多方面的作用
8、而改善病人的状况。 【不良反应】 其不良反应较轻，少数患者可引起头痛、困倦与精神紊乱等。久用可引起高血钾。此外，还有性激素样副作用。氨苯蝶啶和阿米洛利虽化学结构不同，却有相同的药理作用。【药理作用】 此二药的作用并非竞争性拮抗醛固酮，通过阻滞管腔 Na+通道而减少Na+的重吸收。同时由于减少 Na+的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱动 K+分泌的动力减少，抑制了 K+分泌，从而 产生排 Na+、利尿、保 K+的作用。阿米洛利在高浓度时，阻滞 Na+-H+和 Na+-Ca2+反向转运子，可能抑制 H+ 和 Ca2+的排泄。【临床应用】 它们在临床上常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。【不良反应】
9、 不良反应较少。 （四）碳酸酐酶抑制药（carbonic anhydrase inhibitor） 乙酰唑胺又称醋唑磺胺，是碳酸酐酶抑制药的原形药。 【作用与作用机制】 乙酰唑胺通过抑制碳酸酐酶的活性而抑制 HCO3- 的重吸收，由于 Na+在近曲小管可与 HCO3-结合排出，近曲小管 Na+重吸收会减少，水的重吸收减少。但集合管 Na+重吸收会大大增加，使 K+的分泌相应增多（Na +-K+交换增多） 。因而碳酸酐酶抑制药主要造成尿中 HCO3-、K +和水的排出增多。 乙酰唑胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的 HCO3-的转运。如眼睫状体向房水中分泌 HCO3-，以及脉络丛向脑脊液分泌 H
10、CO3-，因而减少房水和脑脊液的生成量以及 pH 值。【临床应用】 本类药物现在很少作为利尿药使用。但它们仍有几种特殊的用途。1治疗青光眼 减少房水的生成，降低眼内压，对多种类型的青光眼有效，是乙酰唑胺应用最广的适应证。 2急性高山病 在开始攀登前 24h 口服乙酰唑胺可起到预防作用。 3碱化尿液 但只在使用初期有效，长时间服用乙酰唑胺要注意补充给予碳酸氢盐。4纠正代谢性碱中毒。5其他 可用于癫痫的辅助治疗、伴有低血钾症的周期性麻痹，以及严重高磷酸盐血症，以增加磷酸盐的尿排泄等。（五）渗透性利尿药（osmotic diuretics） 本类药又称脱水药，包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。
11、静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，不易被重吸收，使水在髓袢升支和近曲小管的重吸收减少，肾排水增加，产生渗透性利尿作用。该类药一般具备如下特点：静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收。甘露醇 【药理作用和临床应用】1脱水作用 静脉注射后，能迅速提高血浆渗透压，产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼内压。甘露醇口服用药则造成渗透性腹泻，可用于从胃肠道消除毒性物质。2利尿作用 该药在肾小球滤过后不易被重吸收，使水在髓袢升支和近曲小管的重吸收减少，而产生利尿作用。另外，由于排尿速率的增加，减少了尿液与肾小管上皮细胞接触的时间，使几乎所有电解质的重吸收减少。也可用于预防急性肾功能衰竭。【不良反应】 少见，注射过快时可引起一过性头痛、眩晕、畏寒和视力模糊。因可增加循环血量而增加心脏负荷，慢性心功能不全者禁用。另外，活动性颅内出血者禁用。
