1、肥厚型心肌病的治疗进展山东省立医院心内科 张绪洪肥厚性梗阻型心肌病是原发性心肌病中肥厚性心肌病的一种特殊类型，其 临床表现可为心悸、胸痛、 晕厥、心律 时常等，约有 50%的 HOCM 病人可能发 生猝死。由于肥厚间隔心肌将左心腔分为左室心尖部高压区及主动脉瓣下低压区，造成主动脉瓣下（即 LVOT）的压力阶差（pressure gradient，PG）即 LVOTG。由于病因不清，故无特效的疗法， HOCM 治疗包括药物治疗、手术治疗（肥厚间隔切开-切除术、心脏 移植）及介入治疗，后者包括双腔起博器治疗及经皮腔内间隔心肌消融术（percutaneous transluminal septal
2、myocardial ablation）1.病理生理由于肥厚的室间隔向左心室腔隆起，致使左心室流出道狭窄，产生流体力学上的“射流效应”（venturi effect ），同时由于快速血流的推动，使二尖瓣前叶甚至后叶在心室收缩期前向移位，即二尖瓣前叶收缩期前向运动（SAM 现象），引起流出道的 进一步狭窄或梗阻。左心室流出道和心尖部之间为高压区，流出道为低压区，形成左心室腔压力阶差。压力阶差越大，梗阻越明显。因此，室间隔的肥厚、二尖瓣及前乳头肌的移位，是造成肥厚型心肌病病人左心室,的主要原因。在应用血管扩张剂、Valsaval 动作、下蹲后起立等情况下，都将使压力阶差增大。2.HOCM 发 病原
3、因尚不清楚，故目前尚无特效的治疗方法。其治疗目的在于缓解症状、预防并发症和减少猝死的危险性。现在治疗此病有四种方法，即药物治疗、手术治疗、起博治 疗、和经皮导管化学消融治疗。 药物治疗自 20 世纪 60 年代以来，许多学者认为长期用 -受体阻断药时，有 60%-80%的病人临床症状得到改善，用 -受体阻断药，尽管可使胸闷、头晕、心 绞痛等临床症状部分得到缓解，但并不能减少猝死率。在钙离子拮抗药中，能够对 HOCM 有益作用的是维拉帕米和地尔硫卓 ，而二氢吡啶类钙拮抗药（如硝苯地平、尼群地平等）可能无效，甚至可能有害，因血管扩张增加了左心室流出道压力阶差，加重临床症状，使病情恶化。 对伴有严重
4、室性心律失常的心肌病病人可用胺碘酮预防猝死，减轻症状，但长期服用，不良反应较大。生长激素拮抗剂Octretide 是进年来新应用的一种药物，其机制是减少生长激素在心肌增生中的作用，有一定疗效。药物应用中应注意的几个问题：（1）选药标准，药物的选择尚无可遵循的标准，主要根据医生的经验与爱好。一般先选用维拉帕米或 -阻滞剂 。但并无证据表明二者合用效果会更好，但对于有明显流出道压差或肺动脉压明显升高的病人，因维拉帕米的扩血管作用会引起严重的血流动力学并发症，故应慎用。 （2）对于充血性心力衰竭的病人若用 -阻滞剂或维拉帕米仍有症状者，可加用利尿剂有望改善症状。但是由于许多病人有舒张期功能不全，需要
5、相对较高的充盈压达到心室充盈，因而利尿剂的应用要慎重。 （3）对房颤的处理。房颤是肥厚型心肌病一种常见的并发症。房颤使病人发生血栓、心力衰竭及死亡的危险增加。胺碘酮防止房颤复发效果最好。- 阻滞剂 和维拉帕米对控制慢性房颤病人的心率通常有效。对于房颤复发或慢性房颤病人，有必要进行抗凝治疗，防止血栓并发症。若药物治疗无效则要行房室结消融并植入起博器。 （4）药物治疗失败后的治疗。对用药物治疗不能控制症状的病人，后续治疗取决于其有无流出道梗阻，若无流出道梗阻而伴有严重心衰病人，其多处于终末期，对这些病人应停用-阻滞 剂和 维拉帕米，改用抗心衰治 疗，用利尿 剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和洋
6、地黄。这些病人若病情进一步发展，则应考虑心脏移植。对于有流出道梗阻的病人，应考虑手术治疗。 猝死危险的临床指征：客观地讲，目前尚无一种能准确预测肥厚型心肌病危险度的标准。但大多数研究者认为下述患者猝死的危险较高，应积极治疗。 （1）发生过心脏骤停的幸存者，且有确切室颤证据。 （2）发生过持续室性心动过速的病人。 （3）有猝死家族史（定义为有2 位年 轻家族成员猝死）的青少年患者。 （4）有高危性的基因突变（如 Arg403GLn 突变）.还有几个与猝死相关联的指征：（1）幼年发病。 （2）特别显著的心肌增生。 （3）运动引起的低血压。 这些证据的阳性准确性较差，但若阴性，则可列为低危人群。一般
7、成人患者如具有下列情况即可估计为低为人群， （1）无为成年死亡的家族史。 （2）Holter 检测下无非持续 性室性心动过速。 （3）无明显流出道压差。 （4）无明显的心肌肥厚（ 20mm）。（5）无明显的左心房扩大。 （6）无运动时血压异常。这些病人可参加休闲性运动和工作。但由于肥厚型心肌病是年轻运动员猝死最常见的原因。因此建议，该病患者应避免高强度的训练和比赛。几种危险度划分的方法：基因检测具有较好的前景。目前认为常用的电生理学试验对鉴别高危人群无多大帮助。还可以根据特征性症状晕厥划分。晕厥被人们理解为猝死的顿挫而引起重视。但晕厥的机理多样而复杂，故对因治疗较难。还可根据形态学的异常划分危
8、险度。有巨大左室增厚（最大室壁厚度35mm）者应重视。巨大左室增生与猝死的联系尚不清楚，但若这种形态异常与其它危险因素并存则应引起足够重视并给予合适治疗。基因检测是划分无症状及轻症病人危险度的一种很有前途的方法，目前，大量的研究集中于异常基因型与临床后果的关系上，现有资料表明：-肌凝蛋白重 链的突变可能占据家族性肥厚型心肌病的 30%-40%。不同的肌凝蛋白突变患者的预后大不相同。一些突变为良性，如 Vall606Met。而象 Arg403Gln 突变则与心力衰竭或突 发的心脏事件相关联，常造成未成年患者猝死。有此突变的家族，生存至 45 岁以上者不超过 5%。心脏肌钙蛋白 T 突变占家族性肥
9、厚型心肌病的 10%-20%，与 8 种心脏肌钙蛋白 T 突变相关联的病人其临床症状很相似。这些病人心肌肥厚相对较轻，部分病人可无临床症状，但其寿命明显缩短。猝死的预防性治疗：由于猝死主要由心律失常引起，所以目前常用胺碘酮和植入除颤器（AICD ）进行治疗。前者的 剂量为 100-300mg/d，且主要为高危病人所用。后者价格昂贵且有一定的并发症.手术治疗:开始于 1958 年,其方法是从室间隔基地部切除一部分心肌,使室间隔变薄, 解除流出道狭窄,改善症状,但有学者认为并不能改善预后,且手术风险大,并发症多,有 3%-6%的死亡率.国内开展较少.其适应症为:有 严重心衰症状且对药物治疗无效者;
10、 有明确的流出道梗阻; 流出道压差50mmHg.起搏治疗：（1）治疗机制：DDD 双心腔起搏治疗梗阻性肥厚型心肌病机制目前尚不十分清楚，许多学者认为，由于右心室起搏时，病人运动时间、耐力、症状、血流动力学改变以及心功能的改善是一致的，故推测其机制可能与左心室流出道压力阶差降低和左心室舒张功能改善有关。双心腔起搏的可能机制：右心室起搏时，改变了心室激动顺序，使室间隔预先激动，导致在收缩早、中期室间隔与左心室后壁呈矛盾性进行（反向运动， 窦性心律时为同向运动），类似于左束支传导阻滞。此种收缩顺序的改变，使左心室流出道在收缩早、中期扩大，同时使二尖瓣前叶的 Venturi 效应和血流推力降低，减 轻
11、或消除了 SAM 现象，使左心室流出道狭窄的现象减轻，从而消除或缓解左心室流出道压力阶差，降低左心室舒张期末压，使心室达到最大充盈速度的时间缩短，左心室扩张功能得到明显改善，增加心排血量，改善临床症状，提高了运动耐量和生活质量。（2）主要技术参数：DDD 双心腔起搏治疗梗阻性肥厚型心肌病的疗效取决于房室同步、A-V 间期和起搏电频率三个因素，而关键是起搏脉冲要完全夺获心室，尤其是运动时的心室夺获。因此，对于原本身合并有明显窦性心动过缓或传导阻滞者，起搏电脉冲很容易夺获，仅需将 A-V 间期调空在 0.12-0.14 秒中即完全 夺获心室，而对于基础心率较快者必须通过调空 A-V 间期短于自身的
12、 P-R 间期，才可能夺获心室，改变心室的收缩顺序，且保持适当的房室同步，以达到心室最大的充盈。在一定范围内，不同的 A-V 间期对左心室充盈时间的作用不同，通常是短 A-V 间期伴有长的左心室充盈期，采用最佳的 A-V间期时可使左心室流出道压力阶差下降达 50%以上。Jeanrenaud 等对 13 例梗阻性肥厚型心肌病病人应用 DDD 起搏后采用 50、100 和150 毫秒三个不同 A-V 间期时其左心室流出道压力阶差平均值分别为 8.12Kpa（60.97）、6.86（51.45）和 8.25（61.95）Kpa（mmHg），以 A-V间期为 100 毫秒时，压力阶差最低，故通常把 A
13、-V 间期设定在 100-120 毫秒为最合适。（3）适应症：DDD 双心腔起搏器治疗梗阻性肥厚型心肌病的适应症，目前仍存在争议。但多数认为：1.梗阻性肥厚型心肌病伴有严重临床症状（如反复晕厥者）、经药物治疗无效或因药物的作用使心率过慢者；2.左心室流出道压力阶差静息状态下 4.0Kpa（30mmHg），应激状态下 6.67Kpa（50mmHg）者；3.合并有严 重窦性心动过缓、窦房传导阻滞、房室传导阻滞和交界性心律者；4.伴有中度二尖瓣反流，但无瓣膜解剖异常者；5.手术不能耐受或不愿接受手术者；无慢性或持续性心房颤动者。（4）临床效果:1975 年，Hassenstein 等首先报道了应用右
14、心室起搏治疗 HOCM4 例，并发现在起搏心律时左心室流出道压力阶差明显下降，约为起搏前窦性心律的 56%，病人的临床症状明显改善。McDnald 等（1988 年）对 11 例临床症状明显而且药物治疗无效的HOCM 病人 进行右心室起搏治疗，结果病人症状显著改善，运动时间和运动耐量明显增加。Fananagir 等（1992 年）报道 44 例临床症状严重的 HOCM 病人，应用 -受体阻断药和钙离子拮抗药治疗无效而需要外科手术治疗前，采用短 A-V 间期的 DDD 型双心腔起搏治疗后，呼吸困难、心绞痛、 头晕等症状明显减轻或消失，晕厥减少，大多数病人心功能明显改善。Kappenberger
15、等（1999 年）对 83 例症状顽固、药物治疗无效的梗阻性肥厚型心肌病病人，通过双盲前瞻性研究，采用临时起搏或起搏治疗方法，观察并随访 12-36 个月，结果显示使用起搏时，流出道压力阶差显著降低，即从（72 35）mmHg 降至（2924）mmHg；而没有起搏者，则显示无明显效果，压力阶差无变化。国内华伟等（2001 年）报道用双心腔起搏治疗 31 例 HOCM 病人，结果显示左心室流出道压力阶差由 6.86kPa（51.05mmHg）降至 2.54 kPa（19.07 mmHg），随访 9（5-23）个月中，无一例 发生晕厥。闫明洲等（2000 年）报道 5 例梗阻性肥厚型心肌病病人采用
16、双心腔起搏治疗，1 周后活动时运动耐量明显提高，半年随访中，全部病人心功能均恢复 1 级以上，无一例发生心绞痛及晕厥，左心室流出道压力阶差由5.62 （42.2）3.47(26)kPa 降至 2.60 1.33kPa(19.810) mmHg。作者所在的科报道 12 例病人采用双心腔起搏治疗后，有 10 例病人症状基本消失，2 例明显减轻，左心室流出道压力阶差由 48.6 13.8mmHg降至 20.4 10.3mmHg，左心室流出道血流速度由 4.7m/s 降至3.5m/s，随访 6-18 个月，所有病人未再发作黑朦或 晕厥，劳动耐量和生活质量明显提高。Meisel 等（2000 年）在 P
17、IC 研究组中，通过前瞻性随机双盲多中心研究，将 83 例梗阻性肥厚型心肌病随机分为两组，对起搏功能反应很好者均植入 DDD 双心腔起搏器，在作多普勒超声心动图测定血流动力学参数后，随机分为 AAI 起搏方式和 DDD 起搏方式，观察 12-24 个月，结果显示：在 DDD 起搏方式组，左心室流出道压力阶差由 59 36mmHg 降至 30 25mmHg，生活质量改善，心功能明显提高，临床症状减轻或消失，这些改善在 60-70 岁老年人更明显。而 AAI 起搏方式中，临床症状、生活质量和左心室流出道压力阶差等改善不明显。Rosero 和 Deharo 等（2000 年）推荐，对药物治疗无效或不
18、良反应大，不能耐受或不宜手术者，且有左心室流出道梗阻症状，压力阶差明显升高的某些病人，给予 DDD 双心腔起搏治疗是较为合理的治疗措施之一。但是，Gillign 对起搏治疗 HOCM 三个随机研究组 140 例病人进行回顾分析，除了临床症状有改善外，压力阶差和最大运动耐受量并没有改善，认为起搏治疗可能是一种安慰剂作用。但他同时指出,持续双心腔起搏治疗药物不能控制的,临床梗阻症状严重的病人仍有一定的作用。经皮腔内间隔心肌消融术经皮腔内间隔心肌消融术（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA），PTSMA 是国际上近几年才
19、开展的新技术，由英国医师 Sigwart 于 1995 年首次用于 临床，我国 1998 年由赵林阳教授等首次报告.1994 年 Gietzen 等发现暂时阻断左冠前降支 发出的第一间隔支可缓解 HOCM 的 LVOT 梗阻。1997 年 Kuhn 等在 10 例病人中证实，用常规 PTCA 球囊暂时阻断左前降支发出的 较大的第一间隔支，所有病人均有室间隔局部缺血改变，同时心室压力阶差明显下降，而在恢复间隔支供血后，心室压力阶差明显增高，在室间隔局部缺血发生时，所有病人的左心室舒张末压均无增高。这为 HOCM 的化学消融术提供了实践基础。PTSMA 的适应症是：超声心动图证实符合 HOCM 的
20、诊断标准，梗阻位于主动脉瓣下而非心室中部或其他部位，室间隔厚度15mm；有明显的临床症状，如明显的劳累气短、心绞痛、晕厥等；药物治疗效果不佳，或不能耐受药物的不良反应；导管测压显示左室流出道压力阶差（LVOTG0）静息时50mmHg 或 LVOTG 静息时 30-50mmHg，应激时 70mmHg。若有明显晕厥（需除其他原因外）等临床症状，压差可适当放宽；心脏血管解剖适于行 PTSMA。非适应症: 非梗阻性肥厚型心肌病;合并必须进行心脏外科手术的疾病,如严重二尖瓣病变,冠脉三支病变等;无或仅有轻微临床症状者;不能确定靶间隔支或球囊在间隔支固定不确切.年龄无限制,但对年幼及高龄病人更应慎重.术前
21、准备同一般心血管介入性治疗。常规行左、右冠状动脉造影后测定 LVOTG。推荐测量 LVOTG 的方法包括：（1）用端孔导管（如右冠造影导管或多用途造影导管）在左心室与主动脉间连续测压，获得连续压力曲线， 测量 LVOTG；（2）用端孔导管置于主动脉瓣上，另一猪尾型导管置入左心室内，同步测量主动脉根部及左室腔内压力曲线，在无瓣膜疾病时，其 压差即为 LVOTG。应激压差的测定方法：（1）药物刺激法：多巴酚丁胺 5-20ug/kg/min，或异丙 肾 上腺素静点，使心率增加 30%。（2）早博刺激法；（3）瓦氏动作。该方法采用选择性冠脉导管技术，沿导引钢丝将合适直径的over-the-wire 球
22、囊送入 拟消融的间隔支内（通常 为第一间隔支）球囊加压充盈后，通过中心腔注射造影剂以观察有无造影剂通过侧支血管进入前室间支或其他血管，并观察该间隔支区域大小，球囊充盈封闭拟消融的间隔支 10-15 分钟后，若病人心脏 听诊杂音明显减轻或压力阶差下降者，证明该血管为靶血管，通过球囊中心腔缓慢均速注入无水乙醇 0。5-3ml，注射过程中严密观查病人的心率和心律变化，胸疼的严重程度，可以在注射乙醇前静脉推注吗啡，手术消融终点为LVOTG 50% 。术前应置入临时起搏电极,术后心电监护 3 天,若有度 AVB 则延长监护时间,仍不恢复,则置入永久起博器 . 并发症：死亡，各中心报告不一，多为 0%-4%，多发 生在 PTSMA 开展早期，德国 Seggewiss 所在治疗中心死亡率以降至 1.5%.
