1、合理使用抗生素,复旦大学附属中山医院上海市院内感染质控中心高晓东,全球疾病负担 (DALYS),感染性疾病42.8%HIV6.2%腹泻5.0%呼吸道感染7.0%非感染性疾病43.2%心血管疾病10.9%癌症 5.9%呼吸疾病 4.7%损伤13.9%,DALYS Disability Adjusted Life Years,抗生素临床应用广泛,在世界处方药市场消费中抗生素名列第2位药费计，抗生素在国内处于首位目前上海市抗感染药消费占全部药费35%全国医药品商业50个销售额领先药品中，前10位中有9种为抗感染药物我国住院病人抗生素使用率高达5080城市居民家庭备药，抗生素比例达80.6%,不合理应
2、用普遍存在,抗生素是目前应用最“乱”的药品之一。无论在住院病人还是门诊病人，不少所使用的抗生素显然是不必要的、不合理的,不合理应用普遍存在,不重视病原学检查，盲目、随意“经验”用药抗生素适应症掌握不严，对非细菌性感染也普 遍使用抗生素 图“保险”，预防性用药范围随意扩大化，或小病大治对抗生素药代动力学特性不重视，随意制订用药方法,不合理应用普遍存在,感冒、咳嗽，使用抗生素似乎已是天经地义的事。殊不知这些常是有病毒引起的疾病，属自限性疾病，对免疫功能正常者，一般不需要服用抗生素。因为抗生素可以杀死病菌，却不能杀灭病毒。即使需要如病程较长或免疫功能状况不佳时，通常口服一些基础药物便足矣。然而，目前
3、不少临床医生为图省事或避免与病人发生摩擦，经常“满足”病人要求，开给“足量”的抗生素，或大动干戈予以静脉点滴。甚至有不少病人直接到药店购买抗生素“治疗”感冒。,不合理应用普遍存在,对没有继发感染的肺癌、过敏性哮喘等病人，动用抗生素也非常普遍。有些医生对一些不能确诊的疾病，特别是当细菌性感染不能完成除外时，出于对自己的一种保护措施，也会给病人开上抗生素。在美国抗生素是严格控制的处方药，患者必须持处方才能购买到抗生素。在国内，人们到药店则很随便就可以买到抗生素。,不合理应用普遍存在,采用小病大治，如不必要的联合用药，或不作具体分析，动不动就使用高级、广谱或超广谱抗生素等，促使细菌对新抗生素出现耐药
4、的速度加快。也有不少病人对抗生素认识颇为片面，认为抗生素“越新越好”，“越贵越好”，“越高级越 好”。有病人到医院后点名要广告上的药，要价格贵的药。,不合理应用普遍存在,个别地方的养殖业滥用抗生素，在鸡、鸭等饲料中掺杂抗生素，有的养鱼户为了减少鱼病发生，建鱼塘时在塘底撒上一层喹诺酮类抗菌药物。一方面动物、禽类体内残留的抗生素会转移到人体，另一方面，动物、禽类产生的耐药菌也会传播给人类。国际上是严格禁止人畜共用相同抗生素的。动物产生耐药性后，它的耐药质粒通过接触可很快传播给人类。,各类抗菌药物,青霉素类 头孢菌素类 其它内酰胺类 氨基糖苷类大环内酯类 喹诺酮类 四环素类 林可霉素和克林霉素 磺胺
5、类 氯霉素 利福霉素类,青霉素的发明,金葡菌,青霉素,1950s,青霉素耐药金葡菌,金葡菌耐药性的进化,抗生素滥用的危害性,药物副反应我国部分省市药品不良反应重点监察医院2019年1月-10月共收到不良反应报告2000余例，涉及200多种药品，其中抗感染药品占45种，属致药物不良反应最多的药物类别。,后抗生素时代抗菌治疗的困境,抗生素耐药愈益严重，抗生素时代(19411975)已经结束！？多重耐药预示人类进入“后抗生素时代”！面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”，目前正经历着一段“脆弱期”！,现实,“第二个新时代”尚未到来，可能尚需20-30年； 感染性疾病面临新局面： 新出现的感染； 已
6、经控制的感染“死灰复燃”； 医院感染； 细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加,抗菌药物耐药性: 预防策略的关键,病原菌,敏感病原菌,预防抗菌药物耐药的12项措施：住院成人,如何合理使用抗生素、保护“使用寿命”越来越短的抗生素、以及减少其毒副反应，应引起全社会的高度关注,如何合理使用抗生素,根据指南或规范规定根据病原学种属和药敏选择抗生素根据药物的药动学/药效学原理合理选择根据患者病情和本地区病原菌耐药情况选择抗生素,时间依赖杀菌浓度依赖杀菌抗生素后效应,细菌数量死亡率症状和体征的识别,抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和 MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,D
7、udley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2019.,药动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解吸收分布代谢排泄,药物剂型,释放,药物颗粒到达组织液,溶解,药物成溶液,降价,分布,肝脏,排泄,胃肠,中央室,游离 结合,分布,外周组织,药效作用,
8、药效学,Biopharmaceutics,药动学,妥布霉素、环丙沙星和替卡西林的杀菌曲线,Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2019; 27: 29-33,药动学参数,Absorption(吸收)给药的途径Distribution(分布)循环系统和血脑屏障Biotransformation(转化)代谢Excretion(分泌)药物清除,抗菌药物后效应（Postantibiotic effect, PAE）,是抗菌药物持续存留于靶位或引起细菌的非致使命性损伤，致使撤离抗菌药物后，菌群仍处于抑制状态或生长缓慢，也就是细菌暴露于药物后修复或再生生长必须的活性过程。分体外和
9、体内。氨基糖苷、氟喹诺酮类、四环素 、大环内酯类、氯霉素、利福平。除碳青霉烯类外，内酰胺类 对GNB 的PAEs很短或缺乏。,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关、但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决与峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomucin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC和AUCMIC,主要参
10、数TMIC、PAE、T1/2AUC/MIC,经验性抗菌药物选药依据,院内或院外感染，最可能的致病菌本地区及所在医院细菌的耐药性动态所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效抗菌药物药动学/药效学基本知识如药物半衰期、到达病灶的浓度、时间(浓度)依赖性、抗生素后效应等是否既往有抗菌药物无效史是否存在免疫功能低下有无肝、肾功能减退,抗生素的科学合理使用应考虑的方面,使用抗生素前应了解的問題 药理結构作用机制药物动力学：吸收、分佈、代謝、排除抗菌范围药物副作用价格,抗生素的科学合理使用应考虑的方面,选择抗生素時的參考 感染的部位常見的病原菌为何病患的抵抗力如何病患是否有潜在性疾病病患是否有侵入性导管裝置先前
11、药物使用情形是否有微生物快速检测的檢查方法是否於抗生素使用前已做适当之微生物培养是否需配合外科处理了解抗生素的特性,抗生素的科学合理使用应考虑的方面,理想抗生素所需具备的条件杀菌性选择性毒性组织穿透力佳副作用小水溶性佳不易引发抗药性作用快半衰期长使用容易便宜,抗生素的科学合理使用应考虑的方面,抗生素治疗失敗的原因 诊断錯誤选择錯誤用法錯誤继发性性感染脓瘍或外來物药物热,抗生素的科学合理使用应考虑的方面,不适当使用抗生素的原因 医师好意；病患或家属要求避免医疗纠纷诊断錯誤；用法錯誤偏好广谱性抗生素不当使用預防性抗生素病患自动停药；病患自行购药药商促销,抗生素的科学合理使用应考虑的方面,联合抗生素
12、治疗的适应症 加成作用防止抗药性的產生多种細菌感染严重感染症的经验性疗法 联合抗生素治疗可能的弊端 增加抗药性增加毒性拮抗作用增加花費,抗生素的科学合理使用应考虑的方面,預防性抗生素的适应症 反复性中耳炎反复性泌尿道感染合併结构异常新生儿眼炎心內膜炎风湿熱脑膜炎球菌感染B型嗜血杆菌感染母亲产道B族链球菌移生术前預防傷口感染器官移植后,抗生素的科学合理使用应考虑的方面,抗生素治疗的最新趋勢 减少抗生素使用量尽量选用窄效抗生素缩短抗生素使用期間减少預防性抗生素使用减少靜脉注射抗生素使用,改善抗菌药物应用的方法,被动教育临床医生 标准的抗菌药物订单药品目录限制审批制度药房替换或转换 各科室药物应用评
13、估 (DUE)交互式临床医生教育实行反馈制度以改善抗菌药物处方模式 计算机辅助医嘱录入系统,外科围术期抗生素预防性应用策略与相关证据,上海市院内感染质量控制中心,病例1：（甲状腺）手术名称_ 药名_，用法 ，用_天病例2：（乳房手术） 手术名称_ 药名_，用法 ，用_天病例3：（胃手术）手术名称_ 药名_，用法 ，用_天病例4：（胆囊手术）手术名称_ 药名_，用法 ，用_天病例5：（子宫和附件）手术名称_ 药名_，用法 ，用_天按出院日期顺序，检查下列手术病人各1例，登记检查围术期抗菌药物应用情况（须为无感染征象者。如有感染征象，则换病例）。记录手术当天和术后共使用抗生素天数和种类,围手术期抗
14、菌药物预防应用调查,围术期抗菌药物预防性应用评分标准,围术期抗生素使用时间： 13天，不扣分； 46天每例扣1分； 超过6天每例扣2分。,围术期是指以手术为中心的一段时期，包括术前准备、手术实施过程以及术后监护,手术伤口分类,1. 清洁伤口Clean-Wounds 无发炎现象。 未进入消化道、生殖道、泌尿道。 完全縫合的伤口；或采用密闭引流者。 非穿刺性的伤口。 2. 清洁污染伤口Clean-Contaminated Wounds 进入呼吸道、消化道、生殖道、泌尿道等管道，而无特殊污染的手术伤口。 无感染性的胆道、阑尾、阴道、口咽的手术伤口。 手术过程中沒有明显的污染。,3. 污染伤口Cont
15、aminated Wounds 开放性的、新的、意外性的伤口。 胃肠道內容物有明显溢出、手术过程有明显的污染者。 有急性炎症，但未化脓。 4. 脏或己感染的伤口Dirty or Infected Wounds 有坏死组织的旧的外伤伤口。 内脏穿孔。 己有感染的伤口。,手术伤口分类,手术切口感染(SSIs)的类型,表浅切口感染深部切口感染器官/腔隙感染,手术切口感染监测: 美国院内感染监控系统 (NNIS),SSI的定义表浅切口感染手术后30天内的感染感染不仅包括皮肤感染，也包括切口部位的脂肪组织并且至少有以下三项中一项有脓性分泌物切口部位取得的标本培养阳性手术部位有红肿痛或者切口被开放引流脓液
16、注: 腔隙性脓肿不计算在内,SSI的定义深部切口感染没有植入物的手术后30天内的感染感染包括结缔组织及肌肉组织并且至少有以下三项中一项无菌操作获得的脓液或组织细菌学培养阳性手术伤口裂开或者被人为敞开通过再手术或影像学或组织病理发现的深部脓肿,手术切口感染监测: 美国院内感染监控系统 (NNIS),SSI的定义器官/腔隙感染没有植入物的手术后30天内的感染有植入物的手术后1年内的感染感染包括关节/器官/腔隙并且至少有以下三项中一项器官/腔隙内放置了引流管引流脓液采用无菌操作从关节液或深部组织获得的细菌学培养阳性通过再手术、影像学或者病理生理学获得的关节/器官/腔隙中有脓液或其他感染证据,手术切口
17、感染监测: 美国院内感染监控系统 (NNIS),美国麻醉协会(ASA)手术前对病人身体状态的评分标准,分值2分的病人，会增加病人手术切口感染的危险性,手术切口感染的危险因子,有两个危险因素：手术时间延长和手术评分2,不同危险因子的手术切口感染的概率,手术切口感染现状NNIS 1986-2019,共收集200 所医院, 593,344 例手术15,523 (2.6%) 手术切口感染 2/3 表浅切口和深部切口 1/3 器官/腔隙所有的外科病人的医院感染中约38是手术切口感染,Mangram. Inf Contr Hosp Epidemiol 2019;20:247,围术期抗生素应用究竟有无作用?
18、,手术部位感染（SSI）的发病率与危害,SSI包括浅表切口感染、深部切口感染和与手术有关的器官/腔隙感染在美国SSI导致住院时间延长7天，增加花费3000美元，病死率增加1倍发生率: 清洁腹腔以外手术25，腹腔内手术达20英国手术切口感染率2.6%。我国SSI发病率约为12（包括全部出院病人），估计手术病人至少24,手术切口感染的危害,预防手术切口感染的重要性,手术切口感染的发生率从最低的腹腔壁手术25到最高的腹腔内手术20手术切口感染的病人60为ICU病人手术切口感染会增加病人再手术的机率手术切口感染会使病人病死率增加一倍,SSI的预防,围术期预防性使用抗生素保持正常的血糖浓度充足的氧供维持
19、正常的体温手术前用电动剃毛机备皮洗手熟练的手术操作技术宿主其他自身因素,What do SSIs give rise to?,SSIs increase hospital stay by 7-10 days.SSIs increase hospital costs“Deep SSIs” longer hospital stay and cost SSIs increase readmission rates40-60% SSIs preventable with appropriate use of antibiotics,外科抗生素预防性应用,全国临床应用指南,围术期抗生素应用的合理性,许多
20、感染被认为是由于外科操作期间手术部位受到了不可避免的病原菌污染所致病原菌有外源性的，也有内源性的如皮肤、粘膜上的定植菌围术期抗生素是通过全身给药使整个手术过程中受菌污染的手术部位组织，保持有效浓度抑杀污染细菌，从而达到减少术后感染发生率之目的动物试验、临床观察性研究和随机对照临床试验均证实其在不少手术部位的有效性,预防的目的,预防手术后的感染防治病人发病和降低病人病死率降低医疗费用和减少病人住院日提出对病人有益的措施提出不影响病人体内正常菌群的预防方案,选择性结肠手术口服与系统性使用预防性抗生素的 比较: RCT和90年代论文的meta分析Can J Surg 2019 Jun;45:173-
21、80,试验设计双盲、安慰剂对照RCT试验组:静滴“阿米卡星+甲硝唑” +口服“新生霉素+甲硝唑”109对照组:静滴“阿米卡星+甲硝唑”+口服“安慰剂” 106口服药于术前1天使用, 静脉药于术前即刻使用研究结果SSI: 试验组5, 对照组17（P0.01,RR=0.29,95%CI 0.11-0.75）切口感染部位和局部脂肪组织分离的细菌与结肠内细菌相似。对照组结肠和切口脂肪细菌分离率是试验组的2倍Logistic回归分析显示手术时切口部位脂肪组织出现细菌是SSI最重要的危险因子(p24 h(16)：OR = 1.03 (0.77, 1.36)多剂 24 hrs30%6%Average num
22、ber of proph doses104Inflation adjusted antibiotic cost38% reductionAntibiotic-associated adverse events64% reduction,Burke. Clin Infect Dis 2019; 33 (suppl 2):S78,检验科在医院感染管理工作中应履行的职责,负责医院感染常规微生物学的监测开展医院感染病原微生物的培养、分离鉴定、药敏试验及特殊病原体的耐药性监测，定期总结、分析，向有关部门反馈，并向全院公布发生医院感染流行或暴发时，承担相关检测工作,要提倡术中留取标本送检。许多临床研究表明
23、：在术后切口感染中内源性感染具有更重要的意义。有人报道、类切口手术中各种内源性感染细菌培养的阳性率为：胆汁42.9，胃、十二指肠为14.3，小肠为 60，大肠为 50，阑尾为 81.8。20例感染的、类切口中，18例为消化道手术，其切口的脓液细菌培养种类与各自术中切开的消化道内容物细菌种类相符合。这提示我们，若能加强术中标本的留取送检，对术后针对性的选用抗生素具有指导意义。,上海市医院感染2019年重点工作,增加覆盖面：与区县卫生局和大学医管处建立合作和联系继续做好监测工作，降低漏报率加强管理力度，重点：废除固体肥皂洗手和共用大毛巾擦手。抗生素特别是围术期抗生素应用的管理完成“医院感染暴发流行应急处理预案”，并进行宣教。,
