1、,幽门螺杆菌 (Hp)研究进展,2013 DDW,GI-1307-NE-0188 有效期到2014年7月8日,流行病学, 预后及结果治疗方法的改进2013年有关Hp的新发现和根除治疗,Hp：流行病学，结果，后果,2013年Hp的新发现和根除,Hp感染：改善治疗,内 容,内 容,背景,幽门螺杆菌(Hp)超过一半人口总数的胃部有Hp感染1Hp的获得主要来自于儿童时期主要传播途径为母亲-儿童Hp的流行在西方人群中正在下降2-卫生状况的改善-家庭规模的缩小-抗生素的普遍使用,哮喘哮喘与遗传过敏症的流行急剧上升3-空气污染-烟草吸入-肥胖-卫生状况的改善,一、幽门螺杆菌与儿童哮喘,1.Suerbaum
2、S.N Engl J Med.2002 2.Roosendaal R. Am J Gastroenterol. 19973.Gupta R. Thorax.2007,Hp与哮喘儿童时期细菌的暴露史可能对哮喘有防护作用 -卫生学假设：早期病原菌的暴露 史改变了细胞因子的平衡 -“消失的微生物”假设：Hp代表了 我们变换的微生物4,Hp与哮喘流行病学研究：Hp感染与哮喘之间存在负相关 局限性： -数据有争议 -关于儿童的研究极少 -缺乏关于母亲Hp状态与儿童哮喘的关 联的研究,幽门螺杆菌与儿童哮喘,4. Blaser MJ.Nat Rev Microbiol.2009,Generation R 研
3、究：儿童6岁之前，母亲Hp的感染与孩子的哮喘症状、气道炎症及气道阻力没有关联,调查母亲的Hp状态是否与儿童的哮喘有关,目 的,Wouter J den Hollander1,I. Lisanne Holster1, Agnes M. M. Sonnenschein-van der Voort345, Liesbeth Duijts345, Johan C.de Jongste3, Vincent W. Jaddoe345,Guillermo I. perez-Perez4,Maetin J.Blaser4,Henritte A. Moll35,Ernst J. Kuipers12,Depart
4、ments of 1Gastrcenterology and Hepatology, 2lnternal Medicine, 3Pediatrics,Epidemiology4,and the Generation R Study Group5,Erasmus MC University Medical Centre, Rotterdan, the Netherlands;Departments of Medicine and Microbiology8, New York University School of Medicine,New York, US.,流程图,方法：Generatio
5、n R 研究：基于人口的前瞻性队列研究入选母亲： -ELISA法检测抗Hp-IgG和抗CagA (细胞毒素相基因A) 抗体 -孕中期取样入选儿童： -喘鸣的资料由调查问卷收集 （1,2,3,4 岁） -6岁由内科医生诊断哮喘 -6岁测定一氧化氮呼气分数(FeNO) -6岁测定气道阻力(Rint),产前入组n=8880,n=7185分析Hp和CagA状态,n=7085(7105)存活独生子与母亲的Hp和CagA状态的数据,n=1695孕中期时缺乏血样本采(n=1687)，由于逻辑或技术因素无法纳入分析（n=8）,n=100怀孕为双胞胎者排除(n=74)，胎儿死亡(n=26),n=1366排除了随
6、访中哮喘或呼吸道并发症数据缺失者,5. Everhart JE.Clin Diagn Lab Immunol.20026. Blaser MJ.Cancer Res.1995,n=57396岁以内哮喘或呼吸道并发症数据喘息1年 n=3996喘息2年 n=3976喘息3年 n=3713喘息4年 n=37056岁哮喘 n=33076岁气道阻力 n=33136岁FeNO n=3026,方法：单因素和多因素分析：-Logistic和线性回归-总体均数方程（GEEs）校正因素：-母亲的年龄、BMI、种族、教育程度、哮喘或特异性 过敏病史、吸烟史、生育史-儿童性别、胎龄、出生体重、母乳喂养史、每日护理、
7、宠物接触史、下呼吸道感染史,共有5739例儿童纳入分析,结 果,未校正校正后a,未校正校正后a,未校正校正后a,未校正校正后a,喘鸣1年,喘鸣2年,喘鸣3年,喘鸣4年,阴性,阳性,a全模型：校正所有提到的可能的相关混杂因素,单因素及多因素分析（1-4岁）,ReferenceReference,ReferenceReference,ReferenceReference,ReferenceReference,1.10(0.97,1.25)0.94(0.74,1.20),1.32(1.11,1.57)*1.13(0.86,1.49),1.30(1.04,1.61)*0.89(0.62,1.27),1
8、.44(1.20,1.72)*0.99(0.71,1.39),OR(95%CI),欧洲非欧洲,14岁的喘鸣,14岁的喘鸣,年龄(岁),年龄(岁),总体,喘鸣OR值,喘鸣OR值,多因素分析-喘鸣,分层分析(欧洲与非欧洲）,单因素及多因素分析（6岁）,预后-分层分析（欧洲与非欧洲）,a全模型：校正所有可能的相关混杂因素,14岁的喘鸣,喘鸣OR值,年龄(岁),CagA状态与预后（1-4岁）,CagA状态与预后（6岁）,a全模型：校正所有可能的相关混杂因素,儿童6岁之前，母亲Hp的感染与孩子哮喘发生、FeNO或气道阻力没有关联CagA阳性对预后没有显著影响Hp与儿童哮喘没有关联吗？(研究局限性分析）-
9、母亲Hp感染数量是否足以致病？-其他传播来源？-儿童的Hp感染状态（仍需进一步明确）,结 论,发生情况,常见,少见,年份,二、Hp与GERD. EE. BE,Blaser MJ. Scientific American. 2005; 292: 38-45.,Hp感染,胃癌,酸反流疾病,Barretts食管,食管腺癌,躯体优势性胃炎(萎缩性胃炎),胃酸,机制探究,GERD,Pandolfino J. et al. AJG. 2004, 99:1222-1225,图2.研究中评估了Hp对BE的影响，对Hp的检测采用了合适的方法，并没有选择性偏倚,Hp与Barretts食管的Meta分析,Fisch
10、bach LA, et al. Helicobacter. 2012; 17:163,图2.Meta分析中的RCT试验将糜烂性食管炎（EE）作为研究结果。CI:可信区间,图3.Meta分析中的RCT试验将有症状的GERD作为研究结果。CI:可信区间；GERD：胃食管反流病,Hp的根除与GERD的发展,Yaghoobi, M, et al. AJG. 2010; 105: 1007.,Study OR(fixed)95%CI Study OR(fixed)95%CI,Ott et al.Befrite et al.Malfortheiner et al.Bytzer et al.Laine et
11、 al.Fallone et al.Total(95%CI):1.11(0.81.1.53),Persistent Hp Eradicated Hp,Laine et al.ott et al.Bytzer et al.Vakil et al.Fallone et al.Total(95% CI):1.22(0.89-1.69),Persistent Hp Eradicated Hp,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,0.1,0.2,0.5,2,5,10,1,1Center for Clinical Management Research ,Ann Arbor Veterans Aff
12、airs Medical Center,Ann Arbor,MI2Division of Gastroenterology,University of Michigan Medical School,Ann Arbor,MI3Division of Gastroenterology,University of Washington Medical School4Department of Pathology,University of Michigan Medical School,Ann Arbor,MI3Division of Gastroenterology,University of
13、Washington Medical School,在单一人群中评估Hp及CagA对以下疾病发生风险的影响:1. 胃食管反流病(GERD)的症状, 2. 糜烂性食管炎，3. Barretts食管, 将选择偏倚最小化.,目 的,Hp与胃食管反流病及Barretts食管症状的关系,入选标准: 50-79岁男性排除标准: 先前做过胃肠镜(EGD)、BE，或食管切除术者; 需诊断性结肠镜检 查(如：便血、粪隐血试验、腹泻); 炎症性肠病(IBD); 有腹水或食管静脉曲张者; 肿瘤病史4周进行- 治疗结束后2周检测可能准确粪便抗原检测- 治疗结束后4周进行- 单克隆检测更佳活检- 组织学快速尿素酶试验(
14、RUT)- 要求多次活检,Hp治疗后再检测,Chey and Wong,Am J Gastroenterol 2007;102:1808,内 容,标准三联疗法Standard triple therapy,铋剂四联疗法Bismuth quadruple therapy,序贯疗法Sequential therapy,伴同疗法Concomitant therapy,左氧氟沙星三联疗法Levofloxacin triple therapy,根除治疗方案现状,马斯特里赫特IV共识报告,二线方案治疗失败后，应尽可能根据药敏试验指导治疗。4,A,克拉霉素低耐药地区，含克拉霉素的方案被推荐作为一线经验治疗；
15、含铋剂的四联疗法也是一种替代方案。1a,A,(1)含PPI-克拉霉素的方案治疗失败后，推荐应用含铋剂的 四联疗法或含左氧氟沙星的三联疗法。1a,A (2) 应考虑到左氧氟沙星的耐药率在上升。2b,B,Malfertheiner P, et al. Management of Helicobacter pylori infectionthe Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-664.,在克拉霉素高耐药率地区，如果考虑用含克拉霉素的标准三联方案作为一线疗法，那么重要的是进行培养和标准药敏试验。1b,A 当该地区克
16、拉霉素耐药率大于15-20时，不预先进行药敏试验就应该放弃含PPI-克拉霉素的三联疗法。5,D 在克拉霉素高耐药地区，含铋剂的四联疗法被推荐作为一线经验治疗。如果不能获得这一方案，推荐序贯疗法或不含铋剂的四联疗法。1a,A 含铋剂的四联疗法失败后，推荐含左氧氟沙星的三联疗方案5,D。应考虑到左氧氟沙星的耐药率在上升。2b,B 二线方案治疗失败后，应尽可能根据药敏试验指导治疗。4,A,Malfertheiner P, et al. Gut 2012; 61: 646-664.,法国,意大利,西班牙,土耳其 其他国家,治疗成功率,等级,平均,Graham D.Gut 2010,三联疗法功效现状,序
17、贯疗法(ST)是一种替代性的一线治疗方案5天的PPI+阿莫西林，接着5天的PPI+克拉霉素 +咪唑类。,序贯疗法vs三联疗法的Meta分析,Gatta L. Am J Gastroenterol 2009,三联vs四联疗法治疗Hp感染的Meta分析,Luther et al., Am J Gastroenterol 2010;105:65,（%）,伴同疗法(CT) PPI, 阿莫西林, 克拉霉素, 咪唑类 是另一种可替代的一线治疗方案,标准三联疗法 伴同疗法,伴同疗法vs三联疗法的Meta分析,Essa AS. Helicobacter 2009,Wu, et al. Clin Gastro
18、Hepatol 2010;8:36,序贯疗法vs伴同疗法：一项台湾随机研究,6.6%,三联疗法vs序贯疗法vs伴同疗法作为Hp感染一线治疗方案的随机对照研究,目的：比较10天三联疗法(TT) vs 10天序贯疗法(ST) vs10天伴同疗法(CT) 作为Hp感染一线治疗方案的疗效 Tiing Leong Ang 新加坡 樟宜医院 消化科研究设计：前瞻性随机对照研究,结论:TT，ST和CT对根除Hp的疗效相近,退出4例,退出9例,退出15例,时间：2011.122013.2,结 果,292例患者入组并随机分配,疗 效,ITT,PP,关键问题,青霉素过敏？大环内酯类接触史？,四联序贯？LOAD？,
19、四联PCM,四联,一线Hp治疗方案,(-) PCN(+) MAC,(+) PCN(-) MAC,(+) PCN(+) MAC,三联四联序贯LOAD？,(-) PCN(-) MAC,Greenberg 381:180-2,Hp治疗方案：Shifting Sands包括克拉霉素的7天三联疗法的根除率80%14天疗程可能优于7天疗程克拉霉素的耐药性正在上升克拉霉素耐药性明显影响标准3联疗法的根除率PPI和逐渐增加的甲硝唑剂量或许能克服甲硝唑耐药,Hp补救治疗避免使用同种抗生素治疗10-14天培养和灵敏度试验的作用？,Saad 39:133 Luther,Saad,Chey.Hospital Prac
20、tice 2011,表1.不同大洲的抗生素耐药率,De Francesca V.J Gastrointest Liver Dis 2010,世界性的Hp抗生素耐药：一项系统综述,Table .Antibiotic resistance rates in different continental areas.,Area Amoxycillin Clarithromycin Metronidazole Tetracycline Levofloxacin Multidrugs,AmericaAfricaAsiaEuropeOverall,8/352 (2.2%)113/172 (65.6%) 60
21、/517 (11.6%) 3/599 (0.5%) 184/1,640(11.2%),118/402(29.3%) NA 1,544/8,139(18.9%) 352/3156 (11.1%) 2,014/11,697 (17.2%),177/401(44.1%)159/172(92.4%)192/517(37.1%)420/2,459(17.0%) 948/3,549(26.7%),11/393(2.7%) 58/132(43.9%) 11/456(2.4%)14/599(2.1%) 94/1,580 (5.9%),NA 0/40(0.0%)106/908(11.6%)148/614(24.
22、1%)254/1,562(16.2%),53/352(15.0%)NA21/252(8.3%) 204/2,272(8.9%)278/2,876(9.6 %),De Francesca V. J Gastrointest Liver Dis 2010,Chey and Wong,Am J Gastroenterol 2007;102:1808,持续性Hp感染的补救治疗,Saad et al,Am J Gastroenterol 2006;101:488,补救治疗：左氧氟沙星三联疗法 vs 四联疗法,PPI，四环素，铋剂，呋喃唑酮 - 含有呋喃唑酮的补救疗法，治愈率变化很大 加权后平均治愈率=6
23、9%- 在甲硝唑类耐药中可能有效- 美国无法获取- 消化道不良反应和头痛1/3可发生类似安塔布斯药物的不良反应及可逆性溶血性贫血,Chey and Wong,Am J Gastroenterol 2007;102:1808 Luther,Saad,Chey.Hospital Practice 2011,补救疗法：其他的选择,PPI，利福布汀，阿莫西林-含有利福布汀的补救疗法，治愈率在70-80% 加权后平均治愈率=74%-300mg/日的剂量优于150mg/日-获取有限-皮疹和胃肠道不良反应最常见，骨髓抑制和眼毒性少见,Chey and Wong,Am J Gastroenterol 2007
24、;102:1808Luther,Saad,Chey.Hospital Practice 2011,补救疗法：其他的选择,14天高剂量抑酸剂，非铋剂序贯疗法(“杂合”vs“伴同”疗法)治疗Hp感染：一项随机试验,验证在克拉霉素高耐药率(15-20%)的情况下，优化的经验性非铋剂四联疗法是否是一项有效的替代治疗,目 的,Molina-Infante J1 ,Romano M2 ,Fernandez-Bermejo M1 ,Federico A2 ,Gravina AG2 ,Pozzati L3,Garcia-Abadia E4 ,Martinez-Alcala C1,Miranda A2,Vina
25、gre-Rodriguez G1,Perez-Gallardo B1,Hernandez-Alonso M1,Gata-Cuadrado M3,Rancel F4,Gisbert JP5.,优化的非铋剂四联疗法,417例Hp患者入组,74例患者排除：符合排除标准(n=52)拒绝参加(n=22),343例患者随机分组,杂合疗法n=171,伴同疗法n=172,完成n=163,退出n=8,完成n=156,退出n=16,违反协议(n=1)失访(n=2)因不良反应停止(n=5),违反协议(n=2)失访(n=4)因不良反应停止(n=10),疗程：14天高剂量PPI(奥美拉唑 40mg 每日2次)甲硝唑 (
26、西班牙) vs 替硝唑 (意大利),根除率,在20%的克拉霉素耐药率和10%的双重耐药情况下，PP和ITT均显示，优化的伴同疗法与杂合疗法治愈率90%。,PP观察显示：伴同疗法的有效率更高(但无显著性差异)，与伴同疗法相比，杂合疗法的耐受性与依从性明显更好,结 论,在PPI+阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑的三联疗法中，不同剂量阿莫西林对Hp根除率的影响,Takahisa Furuta1）,Mitsushige Sugimoto2）,Mihoko Yamade2）,Takahiro Uotani2）,Shu Sahara2）,Hitomi Ichikawa2）,Takanori Yamada2）,S
27、atoshi Oswa2）,KenSugimoto2）,Hiroshi Watanabe3）.Kazuo Umemura4）,研究在PPI+阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑的三联疗法中，增加阿莫西林的剂量或给药频次是否能够改善Hp根除率,目 的,阿莫西林剂量分别为750mg bid，500mg tid及500mg qid的三联疗法根除率,P=0.025,P=0.008,在CYP2C19基因型亚组中，阿莫西林剂量分别为750mg bid，500mg tid及500mg qid的三联疗法根除率,23/23,(Furuta T, et al in submission),AE发生率,结 论,阿莫西林的剂量
28、影响Hp的根除率阿莫西林每日2次的频率对发挥杀菌功效是不够的,在包含阿莫西林的疗法中，阿莫西林的剂量增加到 每日3或4次可进一步改善根除率，不会增加不良事件,未经治疗的Hp+ve,10天序贯疗法vs10天含铋剂四联疗法作为Hp经验性一线治疗的研究：一项随机非盲交叉试验,前瞻性，非盲法，随机试验香港皇家玛丽医院样本量为150例患者/每组,香港大学 皇家玛丽医院 药剂科,10天序贯疗法,10天四联疗法,10天四联疗法,10天序贯疗法,8周后进行尿素呼气试验,8周后进行尿素呼气试验,根除率,试验药品,第一项将10天序贯疗法与10天含铋剂四联疗法作比较的试验作为一线治疗，序贯疗法和四联疗法均有很好的H
29、p根除率(PP95%)，且AE相近,结 论,益生菌在Hp治疗中的角色？,包含及不包含益生菌的三联疗法的有效性：一项Meta分析,Tong et al;. APT 2007; 25：155,益生菌在Hp治疗不良反应中的作用：一项Meta分析,含益生菌,不含益生菌,值得注意的几点选择Hp一线根治疗法需考虑的关键因素： - 是否存在青霉素过敏？ - 既往是否有大环内酯类药物接触史？需要考虑的新问题： - 序贯疗法还是伴同疗法？ - LOAD疗法？选择Hp补救疗法需考虑的关键因素： - 避免既往药物使用 - 治疗14天 - 四联疗法和左氧氟沙星三联疗法是目前研究最为充分的 - 呋喃唑酮和利福布丁是另外的选择,Thanks!,
