1、附件 1 化学仿制原料药 CTD 格式申报主要研究信息汇总表2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 药 品名称原料药的中英文通用名、化学名，应与中国药典或上市产品一致。2.3.S.1.2 结 构原料药的结构式，应与中国药典或上市产品一致。2.3.S.2 生产 信息本节内容应简要说明生产商、具体生产线、生产工艺的概况，并说明已有的资料是否能充分证明生产商在所报的生产线上能稳定地生产出合格的原料药。2.3.S.2.1 生 产商明确生产商的全称、生产地址（省、市、区 县、街道、门牌号、 邮编）、生产车间， 应与申请表、证明文件、生 产现场检查报告等一致。2.3.S.2.2 生 产工艺和过 程控制
2、（1）反应式：提供反应方程式，明确反应试剂、溶剂、催化剂与反应条件。（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等）。以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重量、摩尔比）、反 应条件（温度、时间等）、各中间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。明确中间反应的控制方法及依据，说明精制条件的依据（文献依据、实验依据）， 对于涉及异构体的反应应说明如何控制异构体。（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反 应步骤等，并说明与 现有最大
3、批量的匹配性。如不匹配，应提供充分的依据。（4）大生产的拟定批量（kg/批）：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。2.3.S.2.3 物料控制 简述主要生产用物料（如起始物料、催化剂等）的来源、质量控制项目与限度等。对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报 告，并根据其对后续工艺的影响制订原料药厂的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。简述关键的起始物料的供应商审计要求。2.3.S.2.4 关 键工艺步
4、骤 和中间体的控制 列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围，明确关键工艺步骤及关键参数的确定依据。提供各中间体的控制标准，若涉及异构体的反应，应明确异构体控制的标准，并说明确定的依据。2.3.S.2.5 工 艺验证和评 价 无菌原料药：简述工艺验证报告的主要内容：验证的时间、地点、批次、批量、验证 的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备， 验证 的结论。其他原料药：简述工艺验证方案的主要内容：拟验证的时间、地点、批次、批量、拟验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备， 验证的可接受标准。以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应与今后正
5、常生产本品的 SOP 保持一致）。2.3.S.2.6 生 产工艺的开 发 简要说明工艺路线的选择依据，明确是参考文献或自行设计。简述在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究，并提供相关的综述资料与实验数据的汇总表。简述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、关键工艺参数以及工艺路线等的变化），可列表描述（示例见下表）。工艺开发过程中生产工艺的主要变化及理由：小 试 中 试 生 产批 量工 艺 路 线 是 否 变 化关 键 工 艺 参 数主 要 设 备提供工艺研究数据汇总表，示例如下：样品质量批号 试制日期 批量 收率 试制目的/样品用途 含量 杂质 性状等2
6、.3.S.3. 特性 鉴定2.3.S.3.1 结 构和理化性 质（1）结构确证说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS 等）和结果。对结构确证结果进行评价，充分证明样品的结构（包括构型）是正确无误的。（2）主要理化性质说明多晶型的研究方法和结果：说明溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：明确粒度检查方法和控制要求：2.3.S.3.2 杂质谱 分析应结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产物等， 对原料药可能存在的杂质进行全面的分析和研究。按下表列明：杂质名称 杂质结构 杂质类别 杂质来
7、源 杂质去向及控制结合起始原料和本品的制备工艺，简述对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析和研究结果，并制定合理的控制策略。明确各杂质对照品的来源、批号、纯度等信息。2.3.S.4 原料 药的控制2.3.S.4.1 质 量标准 按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为 HPLC，或中国药典方法等），并与其他药典标准（如，BP、 USP、EP 等）进行比较。检查项目 方法 放行标准限度 货架期标准限度 BP USP 等外观溶液的颜色与澄清度溶液的 pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量2.3.S.4.2 分析方法详述各主要质量控制项目（有关物质、残留溶
8、剂、含量等）的分析方法及其优选、确定的过程，并对其他药典收载的主要项目（如，有关物质、异构体、含量等）的方法列表进行比较，示例如下：有关物质方法和限度的比较：申报标准 BP USP EP 等方法液相条件定量方式 杂 质 对 照 品 法 杂 质 对 照 品 法 校 正 因 子 法 杂 质 对 照 品 法限度2.3.S.4.3 分析方法的 验证按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。杂质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对照品进行验证，以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质。示例如下：有关物质方法学验证结果项目 可接受标准 验证结果专属性 辅料干扰情况； 已知杂质分离；难分离物质对分离
9、试验；强制降解试验；线性和范围 应针对各特定杂质进行验证定量限、检测限 杂质 A 的定量限为3ng，杂质 A 的检测限为 1ng；杂质 B 的定量限为6ng，杂质 B 的检测限为 2ng；准确度 应针对各特定杂质进行验证已知杂质控制方法精密度 各特定杂质的重复性、中间精密度、重现性等溶液稳定性耐用性 色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性2.3.S.4.4 批 检验报告简述三个连续生产的验证批或生产批样品的批号、检验结果。2.3.S.4.5 质 量标准制定依据简述质量标准制定依据：包括各检测项目的是否纳入质量标准的依据、限度的制定依据。提供本品与已上市原研发厂生产的原料药（或制剂）的质量对比资料，
10、可列表比较。示例如下:自制品 样品项目上市产品（批号） 批号 批号 批号外观溶解度熔点性状酸碱度有关物质重金属检查炽灼残渣含量与上市产品杂质比较研究资料的示例如下：自制品 样品杂质（含量）上市产品（批号） 批号 批号 批号杂质 A杂质 B杂质 C已知杂质其它单个杂质总杂质明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品。2.3.S.5 对照品药典对照品（含杂质对照品）：来源、批号、含量。自制对照品（含杂质对照品）：简述含量和纯度标定的方法及结果。2.3.S.6 包装材料和容器项目
11、 包装容器包材类型 注 1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号2.3.S.7 稳定性2.3.S.7.1 稳 定性总结样品情况：（按下表填写）批号 生产日期 生产地点 批量 包装 试验类型例如，影响因素、加速或长期试验考察条件：（按下表填写）试验条件 计划取样点 已完成的取样点拟定贮存条件和有效期：2.3.S.7.3 稳 定性数据按下表简述研究结果。考察项目 方法及限度（要求） 试验结果性状目视观察，应符合质量标准的规定在 0 至 18 月考察期间，各时间点均符合规定有关物质HPLC 法，杂质 A 不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过 0.8%在 0 至 1
12、8 个月考察期间，杂质 A最大为 0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为 0.4%，未显示出明显的变化趋势含量HPLC 法，不少于 98.0% 在 0 至 18 个月考察期间，含量变化范围为 98.4%（最低值）至99.6%（最大值） ，未显示出明显的变化趋势应明确长期留样稳定性考察中是否有超过鉴定限度的杂质，并对其进行必要的定性研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的，且杂质 含量不高于原研厂近效期的产品。填写说明：（1）对于选用 CTD 格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD 格式申报资料撰写要求”整理、提交 药学部分的研究 资料和图谱外， 还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“ 无相关研究内容” 或“ 不适用 ”。 对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“ 参见附件（注明申报资料中的页码）” 。（2）信息表的标题采用宋体四号，正文为宋体小四号，1.5 倍行间距，表格采用竖版，宋体五号，单倍行间距。
