1、第一章 工艺路线的设计、选择与改革一、名词解释1. 全合成制药 2. 半合成制药 3. 手性制药 4. 药物的工艺路线 5.倒推法或逆向合成分析或追溯求源法 6. 类型反应法 7Sandmeyer 反应8Mannich 反应 9 “一勺烩”或“一锅煮” 10. 分子对称法二、填空1. 是药物生产技术的基础和依据。工艺路线的 和 是衡量生产技术高低的尺度。2. 在设计药物的合成路线时，首先应从 入手，然后根据其 特点，采取相应的设计方法。 3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是 还是 反应。4从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在
2、 ，收率高的反应步骤放在 。5 在考虑合理安排工序次序时，应该把价格较贵的原料放在 使用。6 工业生产上愿意采用 反应，可稳定生产，减轻操作个人劳动强度。7药物分子中具有_等碳杂键的部位，乃是该分子的拆键部位，亦即其合成时的连接部位。 8抗炎药布洛芬的结构式是_，其合成路线很多，但其共同的起始原料为_。9应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_，而且还要从实践上_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_对比，并注意对比_和 _的差
3、异。11. 对于_衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供_的方法。12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是_。13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_工艺。14 采用“一勺烩”工艺，必须首先弄清各步反应的历程和工艺条件，只有在搞清楚_，才能实现这种改革目标。15. 普萘洛尔的合成中采用_技术，可以提高收率和产品纯度。 三、单项选择题（下列各题有 A、B、C、D 四个备选答案，请选择一个最佳答案）1 工业上最适合的反应类型是 （ ）A. 尖顶型 B. 平顶型 C. 汇聚型 D. 直线型2 最理想的
4、工艺路线是 （ ）A. 直线型 B. 交叉型 C. 汇聚型 D. 对称型3 从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在 （ ）A. 前头 B. 中间 C. 后边 D. 都可4 从收率的角度看，应该把收率高的反应步骤放在 （ ）A. 前头 B. 中间 C. 后边 D. 都可5 在考虑合理安排工序次序时，通常把价格较贵的原料放在何处使用。 （ ）A. 前头 B. 中间 C. 后边 D. 最后 6在工业生产上可稳定生产，减轻操作劳动强度的反应类型是 （ ）A. 平顶型 B. 尖顶型 C. 直线型 D. 汇聚型7 在镇静药奈福泮的羰基的还原过程中，可代替氢化铝锂的是 （ ）A. 硼氢化钠 B. 醇钠
5、C. 锌粉 D. 钯碳8 工艺的后处理过程一般属于的过程是 （ ）A. 化学 B. 物理 C. 物理化学 D. 生物9 应限制使用的溶剂是 （ ）A. 第一类溶剂 B. 第二类溶剂 C. 第三类溶剂 D. 第四类溶剂10 属于第三类溶剂的是 （ ）A. 苯 B. 甲苯 C. 乙酸乙酯 D. 三氟醋酸11. 可以使用逆合成分析法设计药物工艺路线的药物是 （ ）A 益康唑 B. 克霉唑 C. 肌安松 D. 鹰瓜豆碱12. 可以使用类型反应法设计药物工艺路线的药物是 （ ）A 黄连素 B. 克霉唑 C. 鹰瓜豆碱 D. 己烷雌酚13. 可以使用分子对称法设计药物工艺路线的药物是 （ ）A鹰瓜豆碱 B
6、. 克霉唑 C. 氨甲环酸 D. 布洛芬314. 可以使用模拟类比法设计药物工艺路线的药物是 （ ）A 姜黄素 B. 吗啡 C. 黄连素 D. 川芎嗪15. 可以使用文献归纳法设计药物工艺路线的药物是 （ ）A己烷雌酚 B. 他巴唑 C. 克霉唑 D. 布洛芬四、简答题1. 药物工艺路线的设计要求有哪些？2. 药物的结构剖析原则有哪些？3药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序是什么？4. 药物工艺路线设计的意义是什么？5. 药物工艺路线设计的主要方法有哪些？6工艺路线的改造途径有哪些？7制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类？选用原则是什么？增加：选择药物合成工艺路线的一般原则是什么？五、合成题
7、1. 试用逆向合成分析法设计一条益康唑（Econazole）的合成路线? Cl ONClClEconazole2. 试根据逆合成分析和类型反应等方法设计一条抗菌药物克霉唑（Clotrimazole）的合成路线? NNCl乙乙Clotrimazole乙3试用分子对称合成法，以哌啶、甲醛、丙酮为原料设计鹰爪豆碱的合成路线。NHNH乙乙Spartein乙4 以对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因的合成路线 NH2COCH22NC2H525HCl乙乙5设计出以异丁基苯为原料，布洛芬的合成工艺路线。 CH3H3C OH3布洛芬第二章 工艺研究和中试放大（1）5一、名词解释1. 基元反应 2. 非基元反应
8、3. 简单反应 4. 复杂反应 5. 质量作用定律6. 可逆反应 7. 平行反应（竞争性反应） 8. 质子性溶剂 9. 非质子性溶剂10. 正交设计二、填空1. 反应溶剂直接影响化学反应的 、 、 等。2. 水、乙醇、乙酸、乙二胺等属于 溶剂，乙醚、二氯甲烷、丙酮、吡啶等属于 溶剂，甲苯、正己烷、环己烷等属于 溶剂。3. 反应后处理多为 过程，主要包括 、 、 、 以及 等单元操作，后处理的方法随 不同而异。4试验中一般在 或 停止反应，进行后处理。5工业生产中常用 、 、 来检查化学反应，实验室中常用 跟踪反应。6温度对反应速度的影响较复杂，一般分为 种类型，第种类型最常见，符合 ，第种类型
9、为 ，第种类型为 ，第种类型属于 。7 在进行重结晶溶剂的选择时，首先可以_，其次可以进行_试验，其经验通则是_。 8. 可逆反应中，对于正向反应和逆向反应，_都适用9. 对于可逆反应可以_来破坏平衡，以利于反应向正反应方向进行，即通过加大某一反应物的投料量或移出生成物来控制反应速度，通常加大_、_的投料量。10平行反应（又称竞争性反应）中，我们一般将在生产上需要的反应称为_，其余称为_。11. 对于平行反应，不能用改变_或_来改变生成物的比例，但可以用_、_、_等来调节生成物的比例。12确定适宜的加料次序，必须从_、_、_、_等方面综合考虑。13. 当药物存在多晶型时，用不同的_进行重结晶，
10、得到产品的晶型不同。14. 最适宜温度的确定应从_入手，综合分析正、副反应的规律、反应速度与温度的关系，以及经济核算等进行通盘考虑。15. 反应温度的选择首先参考相关文献或类似反应进行设计和试验，常用_加以选择。16. 在阿司匹林的工业生产中通常控制的反应温度为 80，不得超过_，这样既考虑到乙酰化反应，又考虑到避免副反应。17. 压力对于_影响不大，而对气相或气、液相反应的平衡影响比较显著。18. 制药工业中常用的搅拌器形式有_、_、_、_。 19. 反应较适宜的温度与活化能的基本关系式是 。20 单因素平行试验优选法包括 、 、 。21平分法安排试验的原则是_。22. 黄金分割法是在_和它
11、的对称点_两处安排试验。23正交设计是在全面试验点中挑选出最有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有和 的特点。24正交表用_表示。_表示正交设计，_表示水平数，_表示因子数，_表示试验次数。25. 正交试验中极差 R的大小可用来衡量_。因子水平数完全一样时， R大的因素为_， R小的因素为_。26正交试验中 K1、 K2、 K3中数据最大者对应的水平为_，即转化率最高。27选用正交表时，应使确定的水平数与_一致，正交表列的数目_要考察的因子数。三、单项选择题（下列各题有 A、B、C、D 四个备选答案，请选择一个最佳答案）1. 可逆反应属于 （ ）A. 复杂反应 B. 平行反应 C. 基元反
12、应 D. 简单反应2. 平行反应属于 （ ）7A. 连续反应 B. 复杂反应 C. 基元反应 D. 简单反应3. 在溶剂的作用描述中，不正确的是 （ ）A. 使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。 B. 溶剂必须是易挥发的 C. 溶剂必须是惰性的，不能与反应物或生成物反应 D. 溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等4. 在重结晶溶剂的选择原则中，不正确的是 （ ）A. 溶解度必须很大 B. 溶剂必须是惰性的C. 溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点 D. 溶剂必须容易和重结晶物质分离5. 在重结晶溶剂的选择原则中，不正确的是 （ ）A.
13、 溶剂必须是活泼的 B. 溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点 C. 杂质的溶解度或是很大或是很小 D. 溶剂必须容易和重结晶物质分离 6. 在重结晶溶剂的选择原则中，正确的是 （ ）A. 杂质的溶解度必须很大 B. 杂质的溶解度必须很小 C. 被重结晶物质在该溶剂中的溶解度曲线必须相当平稳 D. 被重结晶物质在该溶剂中的溶解度曲线必须相当陡 7. 属于质子性溶剂的是 （ ）A. 乙酸 B. 乙醚 C. DMF D. 二氧六环8. 属于非质子性溶剂的是 （ ）A. 乙醇 B. 乙醚 C. 乙酸 D. 水 9. 在巴比妥生产中的乙基化反应过程中，正确的加料次序是 （ ）A. 先加乙醇钠，然后加丙
14、二酸二乙酯，最后滴加溴乙烷 B. 先加丙二酸二乙酯，然后加乙醇钠，最后滴加溴乙烷C. 先加溴乙烷，然后加丙二酸二乙酯，最后滴加乙醇钠 D. 先加丙二酸二乙酯，然后加溴乙烷，最后滴加乙醇钠10溶剂对化学反应的影响，叙述不正确的是 （ ）A. 溶剂对离子型反应影响较大。 B. 溶剂对自由基反应影响较大C. 影响化学反应的方向。 D. 影响化学反应的速度11. 苯酚和乙酰氯进行 F-C 反应时，在硝基苯溶剂中，产物主要是 （ ）A.邻位取代物 B.对位取代物 C.邻对位取代物 D.间位取代物12. Wittig试剂和醛类或不对称酮类反应时，在下列哪种溶剂中顺式产物最多 （ ） A. DMF B. P
15、hH C. THF D. EtOH13. Wittig试剂和醛类或不对称酮类反应时，在下列哪种溶剂中反式产物最多 （ ） A. DMF B. PhH C. THF D. EtOH14. 压力对反应的影响，不包括 （ ）A. 有气体参与的反应 B. 催化加氢反应C. 反应温度超过所用溶剂的沸点，加压以提高反应温度 D. 液相反应15. 铁粉还原岗位多数采用的搅拌器形式是 （ ）A. 浆式 B. 框式或锚式 C. 推进式 D 涡轮式16. 环合岗位多数采用的搅拌器形式是 （ ）A. 浆式 B. 框式或锚式 C. 推进式 D 涡轮式17. 如果希望得到比较大的结晶，一般采用的搅拌器形式是 （ ）A.
16、 浆式 B. 框式或锚式 C. 推进式 D 涡轮式18. 如果希望得到比较小的结晶，一般采用的搅拌器形式是 （ ）A. 浆式 B. 框式或锚式 C. 推进式 D 涡轮式19. 判断反应终点的依据不包括 （ ）A. 原料点是否消失， B. 原料点是否不再变化C. 除了产物和原料外是否有新的杂质斑点生成， D. 是否有新斑点生成 20. 单因素平行试验优选法，不包括 （ ）A. 平分法 B. 黄金分割法 C. 分数法 D. 正交试验法 21正交试验设计优选法的适合条件是 （ ）A. 影响因素较多，水平数较小的情况 B. 影响因素较多，水平数较多的情况C. 影响因素较小，水平数较小的情况 D. 影响
17、因素较小，水平数较多的情况22预设计一个 3因素 3水平的实验，应该选择哪一个正交表？ （ ）A. L9(34) B. L8(27) C. L4(23) D. L18(37)23预设计一个 5因素 2水平的实验，应该选择哪一个正交表？ （ ）A. L9(34) B. L8(27) C. L4(23) D. L18(37)24下列哪个图可以表示爆炸型反应中温度和反应速度的关系？ （ ）925. 下列哪个图可以表示催化反应中温度和反应速度的关系？ （ ）四、简答题1. 现代有机合成反应特点有哪些？2. 反应溶剂的作用有哪些？3. 用重结晶法分离提纯药物或中间体时，对溶剂的选择有哪些要求？4. 根据
18、温度与反应速度的关系，下列图分别表示何类型的化学反应？5. 反应终点的确定方法有哪些？TLC 确定反应终点的原则是什么？6. 在进行工艺路线的优化过程中，如何确定反应的配料比？7在进行工艺路线的优化过程中，如何确定物料的加料次序？8. 简述正交试验设计法的基本步骤？9. 反应溶剂对化学反应的影响有哪些？10. 影响药物合成工艺的反应条件和影响因素有哪些？五、计算题1. 脂肪族卤素化合物置换成羟基的反应， RX + OH-1 ROH + X-，其反应活化能 E = 6796 kJmol-1，平均值约为 81.5 kJmol-1，求此类反应的较适宜温度 Tp为多少？2. 芳香族卤化物被-OH 置换
19、反应，ArX + OH-1 ArOH + X，其反应活化能 E = 105 180 kJmol-1，平均值约为 165 kJmol -1，求此反应的较适宜温度 Tp是多少？3当芳香族氯化物引入-NO 2时，分子活性增加，水解反应活化能降低，约为 96 kJmol-1，求此反应的适宜温度为多少？。4. 已知加碱会加速某反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品分解。某厂以前加碱 1，反应 4 h。现根据经验确定碱量变化范围在 1 4.4，得下面试验结果，试根据平分法确定最佳试验点，完善表 3-5内容。表 3-5 平分法试验结果试验号 试验点 试验结果 下次试验范围( a, b)%1 水解，碱多了2 结果良好，可加大碱量3 结果仍良好 停止5. 游离松香可由原料松香加碱制得，某厂由于原料松香的成分变化，加碱量掌握不好，游离松香一度仅含 6.2%，用黄金分割法选择加碱量：固定原料松香 100kg，温度 102106，加水 100kg，考察范围 913kg，试验结果如下，试根据黄金分割法确定最佳试验点，完善表 3-6内容。表 3-6 黄金分割法试验结果
