1、 免疫学说的概述(Immunological Theory) 人们对于抗传染免疫本质的认识是从 19 世纪末开始的。当时，对机体免疫机制的认识有两个不同的学派，一派是以俄国生物学家 Metchnikoff 为代表提出的细胞免疫学说，另一派是以德国学者 Ehrlich 为首提出的体液免疫学说，这两个学派长期以来存在着争论，直到后来，人们在血清中发现了调理素，并证明吞噬细胞的作用在体液因素参与下可以大大增强，两种免疫因素是相辅相成的，才统一了两个学派之间的认识。继 Metchnikoff 提出细胞免疫学说，和 Ehrlich 提出体液免疫学说即抗体产生的侧链学说以后，科学家又先后提出了抗体形成的模
2、板学说、选择学说，及免疫应答调节的免疫网络学说，使人们对免疫机制有了比较全面的认识。一、 细胞免疫学说Metchnikoff 在他的实验中发现了吞噬现象，通过对许多吞噬现象的观察，终于提出了细胞免疫学说。他认为机体遭受微生物侵袭后，微生物及其有害物质可被体内的分叶核粒细胞和单核细胞等有吞噬作用的细胞吞噬和破坏，并引起炎症反应，进一步清除微生物及其有害物质，以达到免疫的目的。他认为吞噬细胞在免疫中起主导作用。细胞免疫学说提出后，历时数十年之久，未被人们完全接受，尤其在血清学全盛时期，许多免疫学家和化学家都集中精力研究体液性免疫。在今天，随着免疫生物学研究的逐步发展，人们对细胞免疫在免疫应答中的作
3、用，才给予了充分的肯定，在移植排斥反应、抗肿瘤免疫等中，细胞免疫占有更重要的位置。二、 侧 链 学 说为了说明抗毒素产生的机理，Ehrlich 于 1908 年提出了侧链学说(side chain theory)。这个学说的基本含义是：机体细胞表面具有多种不同的侧链(受体)，细菌毒素可与相应的侧链结合，对细胞起到某种刺激作用，促使与该毒素相结合的侧链过剩产生。过剩产生的侧链(即抗体)释放到体液中，由于它能与毒素结合，而妨碍了毒素与细胞的结合，发挥抗毒素的作用(图 1201) 。图 1201 侧链学说示意图1.细胞表面具有各种侧链 2.毒素与相应侧链结合 3.侧链与毒素结合后被激活 4.细胞产生
4、大量的与毒素能结合的侧链实际上，Ehrlich 在提出侧链学说之前，就已经用侧链思想来指导他在组织化学方面的研究工作了。他认为对组织细胞进行染色时，组织细胞必须具有与相应色素结合的侧链，由于组织细胞不同，其侧链也各异，所以其染色特性也不一样。Ehrlich 以侧链学说为理论基础，在化学疗法的研究工作中做出了较大的成绩。他设想如果有一种化学药品只能与病原体和毒素结合，而与机体细胞的侧链结构没有亲和性，那么这种化学药品就可以起到与抗毒素相同的作用。该化学药品若是对病原体具有毒性，在治疗疾病方面就要比抗体发挥更强的作用。正是在这一假说的支配下，他终于研制成了治疗梅毒的药物：洒尔佛散(salvarsa
5、n)，即六六。细胞的侧链具有特异性，它必须与相应抗原结合后，才能引起侧链的过剩产生和释放，如无抗原的特异性结合，细胞纵然有侧链，也不能自行过剩产生和释放。如以现代免疫应答的概念来说明这一问题，即只有特异性的抗原，才能识别产生特异性抗体的细胞，才能刺激这样的细胞产生抗体。所以说，侧链学说为后来提出的选择学说提供了理论依据。用现代的观点来看侧链学说，虽然也有一些错误，但相比之下，它和现在的知识有许多的一致之处。如，抗体的作用是在细胞外中和毒素，抗体是细胞产生的，抗体本身就是细胞的受体等等，与现在的知识完全吻合。然而，限于当时的科学水平，还没有进展到能为这个学说提供充分的事实根据，因此，侧链学说只是
6、一个概念而已。三、 模 板 学 说图 1202 直接模板学说示意图19 世纪以来，随着免疫学和化学的迅速发展，对抗原、抗体的特异对应性，抗体的化学性质，半抗原与蛋白质载体相结合的复合抗原进行了一系列深入的研究。一些研究结果难以用侧链学说加以解释，如动物机体在进化过程中没有遇到过的物质，也可成为抗原，为什么细胞对于从来没有遇到过的物质也准备了受体呢? 再者，动物机体能形成无限种类的抗体，按侧链学说来讲，就要事先准备好无数的受体，这是不合逻辑的。因此，侧链学说已不能对当时的科学家具有说服力，取而代之的是模板学说(template theory)，又称诱导学说(instructive theory)
7、或指令学说，它主要是从生物化学，尤其是蛋白质生物合成的基础上提出的。该学说又分直接模板学说和间接模板学说。(一) 直接模板学说 1930 年 Breinl 和 Haurowitz 首先提出抗体产生的直接模板学说(direct template theory)，其基本论点是，抗原分子作为模板位于免疫活性细胞内，抗体则是按此模板合成的在空间构型上与抗原分子具有互补性的新蛋白质分子，故在此模板上塑造的抗体分子，具有抗原相适应的结合部位，能与抗原呈特异性结合。因此，抗体的产生是以抗原分子或其信息(DNA)的持续存在为前提(图 1202) 。直接模板学说从 1930 年提出后在 20 年的时间里，一直被
8、免疫学界认为是可靠的理论，但后来经蛋白质化学和免疫学证明这个学说是完全错误的。蛋白质合成的模板不是蛋白质而是核酸，抗体合成的模板也不是抗原，同样是核酸。(二) 间接模板学说 Burnet 和 Fenner 于 1949 年提出了间接模板学说(indirect template theory)。直接模板学说只是从化学的角度解释抗体的形成，而未考虑生物学因素的影响，当时看来，直接模板学说有两个明显的缺点：一是抗体在抗原从体内消失后，仍能继续合成，而按直接模板学说，抗体的形成必须有抗原的持续存在；二是在动物体内必须禁止对自身物质发生免疫反应，而直接模板学说未能解答怎样识别自己和非己的问题。针对上述问
9、题，也考虑到当时的生物化学成就，Burnet 等又提出了间接模板学说，该学说包括两个内容，其一为适应酶学说，即抗原能诱导细胞内适应酶的形成，该酶起催化作用，促使抗体形成。其二为核酸模板学说，即抗原作用于细胞内与产生抗体，或与免疫活性细胞识别因子有关的核糖核酸相结合，这种改变了核糖核酸的细胞称为定型的免疫活性细胞，它具有产生抗体或细胞介导免疫的能力(图 1203) 。图 1203 间接模板学说示意图 模板学说虽能解释抗原 抗体反应的特异性问题，但不能阐明机体识别“自己”与“非己” ，免疫耐受性的产生，回忆反应及终生免疫等现象。四、 选 择 学 说由于诱导学说不能给免疫现象以全面而合适的说明，使这
10、一主宰了免疫学进程 20 多年的学说被新的学说选择学说(selection theory)所取代。该学说主要是从遗传学的基础上提出的。其基本论点是认为机体在接触抗原之前，已具备有能产生针对各种抗原的特异性免疫反应的受体或信息，抗原只是起选择作用，即选择与抗原相应的受体或信息作用，从而激发具有该受体或信息的免疫活性细胞分化增殖，产生与抗原相应的抗体。该学说包括在细胞水平上的自然选择学说和无性细胞系选择学说，以及在分子水平上的基因学说。图 1204 自然选择学说示意图ZK(一) 自然选择学说 Jerne 于 1955 年提出了免疫的自然选择学说(natural selection theory)。
11、他认为动物机体不经人工免疫，也存在有少量抗体，也就是说动物机体能经常形成它所能形成的每种抗体，这种抗体即为自然抗体。当外来抗原进入机体后，必然和相应的自然抗体特异性相结合，生成的抗原抗体复合物，如被吞噬细胞摄取，则抗原与抗体解离，并被酶分解，剩下的抗体可诱导吞噬细胞增生，并合成具有与它相同特异结构的抗体(图 1204) 。按照这个学说，在不存在抗原的条件下，当然也能合成抗体，在再次免疫应答中产生的多量抗体，是由于初次应答产生的抗体残存于体内所致。在解释自身免疫禁忌问题时，Jerne 认为，针对自身抗原的自然抗体，能与自身组织不断结合而被消除，因而不会出现自身免疫。后一观点显然是自相矛盾的，这是
12、因为如果抗原是固定在组织上，针对它们的自然抗体也许不能以游离状态存在；红细胞和血清蛋白上若结合有抗体时，被吞噬细胞摄取，同样可产生自身抗体，引起自身免疫。自然选择学说虽然能解释一些免疫现象，但其主要观点吞噬细胞产生抗体，被后来的实验证明是错误的，这一学说也就没有实际意义了。(二) 无性细胞系选择学说 Burnet(1959)由于看到他的间接模板学说同后来迅速发展的遗传学和生物化学的知识有很大的矛盾，便放弃了这个学说。在 Jerne 的自然选择学说和抗原识别、免疫记忆、免疫耐受、同种移植免疫和自身免疫等免疫知识的基础上，于 1959 年提出了无性细胞系选择学说，或称克隆选择学说(clonal s
13、election theory)，即假设体内有相当数量的免疫活性细胞，一个细胞只能与某一类抗原决定基起作用。当机体与某一种抗原接触后，则所有具有此种抗原决定基受体的细胞即发生增生和分化，之后，便产生体液或细胞免疫。该学说的要点如下：1. 体内存在着 10410 5株免疫活性细胞，抗体只能由这些免疫活性细胞合成，决定抗体结构的是 DNA，不能由抗原起修饰作用。2. 淋巴细胞在进化过程中和个体发育过程中发生多种多样的突变，其结果在一个个体中产生了千百万种不同突变类型的淋巴细胞，而每一个淋巴细胞只具有产生一种抗体分子的遗传信息，产生少量的抗体分子装配在细胞膜上作为受体，一旦抗原和淋巴细胞接触，这里就
14、发生一种选择的作用。只有那些与抗原决定基有互补结构的膜受体才能接受抗原刺激，然后受体向细胞内发出一个非特异信息，细胞开始分裂，最后形成一个细胞系，这一细胞系的淋巴细胞只产生一种类型的抗体分子(图 1205) 。因此千百种抗原几乎都能够在机体内找到能与之互补的淋巴细胞受体，产生特异的免疫球蛋白。这里，抗原的作用是作为一个选择因素而不是作为一个指令或模板。图 1205 无性细胞系选择学说示意图1.抗原 2.具有单一特异性的淋巴细胞 3.抗原对相应的细胞选择并将其激活 4.被选出的细胞产生特异性抗体3淋巴细胞接受抗原刺激后，有一部分细胞在中途停止分化增殖，成为“记忆细胞” ，保留抗原信息，当抗原再次
15、刺激时，可迅速产生大量的特异性抗体。4.胚胎期的淋巴细胞，有抗原结合的能力，但不具备产生抗体的能力，遇到抗原会受到损伤而死亡。自身抗原在胚胎后期已经生长齐全，这些自身抗原使相应的淋巴细胞受损，出生后对自身成分不发生免疫反应，产生所谓的“自然免疫耐受性” 。而针对非自身抗原的淋巴细胞存活，出生后保留对非自身抗原的反应性。若在胚胎期，人工给予非自身抗原，也能与自身抗原起同样作用，相应的淋巴细胞被破坏或抑制，产生“人工免疫耐受性” 。无性细胞系选择学说比以前的任何免疫学说更合理，特别是对免疫禁忌、免疫记忆、特异性识别的解释更加明确，得到了普遍的支持。但该学说也不是完美无缺的，在一些细节上还有需要修正
16、的地方。如按此学说，若在胚胎期诱导产生耐受性，其耐受性状态在抗原不持续存在的情况下，必定仍能维持。再者，成熟个体应不能对异种抗原形成耐受性，这些都与后来弄清了的事实相违背。实际上，淋巴细胞在不断死亡和不断新生，对自身抗原的反应性细胞的消除也终生进行。在无性细胞系选择学说中，用淋巴细胞的突变来解释免疫球蛋白多样性起源是有理由的，因为突变在自然界中是普遍存在的现象，是造成物种多样性的基本途径。免疫球蛋白的多样性是抗体基因的多样性决定的，如果这种多种多样的抗体基因是基因突变的结果，那么这么多突变基因是作为种质基因一代复一代地传下来，还是个体在发育过程中获得的呢?这又是一个有争议的问题，因而又提出了种
17、系学说、体细胞突变学说和基因重组学说，具体见第五章免疫球蛋白。(三) 基因学说 该学说包括以下三个内容：一是所有具有免疫潜能的免疫活性细胞的染色体 DNA 上皆带有大量基因，当某种抗原与某种基因作用后，则刺激细胞增生，产生抗体及细胞因子；二是抗原刺激的特异反应部位不是位于染色体的 DNA，而是细胞浆的 RNA，当抗原作用于 RNA 后，引起细胞突变、细胞增生，产生特异的免疫球蛋白及细胞因子；三是抗体产生细胞具有 23 个基因，控制一种免疫球蛋白的合成，这些基因存在于原始胚胎细胞中，DNA 的基因是比较稳定的，不受抗原刺激而发生改变，但是这些基因可能在细胞发生有丝分裂时，染色体在交叉过程中而发生
18、改变。从以上介绍的免疫学说内容看，解释抗体的生成及一些免疫现象，似乎选用无性细胞系选择学说更合理，但现今人们已注意到免疫球蛋白的生物合成与遗传控制问题，认为合成各类抗体的信息已存在于体内。五、 免疫网络学说Kunkel 和 Oudin(1963)发现了个体基因型现象(idiotypic phenomenon)，在此基础上，Jerne 于 1974 年首先提出了免疫网络学说(immune network theory)。个体基因型也称独特型(idiotype,Id)，是分辩彼此不同的抗体分子可变区的表型标志，它位于 V 区。V 区上的 Id 不止一个，它代表同一 V 区上所有个体基因型结构的总和
19、。抗体 V 区包含三个高变区和介于其间的四个支架区，有的 Id 位于由轻链、重链的各三个高变区组成的抗原结合部位，有的位于支架区。如果一个个体的某种特异性抗体上的 Id，仅为该个体所有，其他个体虽然也具有同样特异性抗体，但并没有这种 Id，此称为个体型 Id(individual idiotype,IdI)。如果特异性抗体上的 Id 为多个个体所共有，便称为交叉型 Id(cross-reactive idiotype,CRI)。Id 不同于一般抗原，就在于它有自身免疫原性，能在体内引起自身免疫系统对它的识别和反应，产生抗个体基因型抗体或称抗独特型抗体(anti-idiotypic antibo
20、dy,AId)。Id 不但表达在体液抗体分子上，更重要的是能表达在 T、B 淋巴细胞的抗原受体上。这些理论，为各种免疫网络学说的提出提供了重要的理论依据。(一) 独特型网络学说(idiotype network theory) 是由 Jerne 提出的，他认为机体在特异抗原刺激下产生的抗体除可与抗原作用外，其自身的 Id 也可诱导相应的细胞克隆化，产生针对 Id 的抗 Id 抗体，这种自身反应性，即 Id 与抗 Id 的网络作用，在免疫应答过程中起重要的调节作用。Jerne 指出，体内有四种类型的细胞构成免疫网络(图 1206) 。包括：抗原反应细胞(antigen reactive cell
21、,ARC)：外来抗原与 ARC 表面的抗原识别受体结合，刺激此类细胞增殖，并产生大量的抗体，此类细胞是构成网络的主体；抗 Id 组：此组淋巴细胞带有能识别 ARC 的 Id 受体，在 Id 作用下，产生的抗 Id 有抑制 ARC 反应的作用；内影像组：此组细胞的抗原受体 有与外来抗原结构相同的 Id 决定基，故其 Id 也可与 ARC 反应，起加强免疫应答的作用；非特异性平行组：此类细胞带有与 ARC 受体上相同的 Id 结构，因而可被抗 Id 组识别，刺激抗 Id 组起抑制 ARC 应答的作用。这些细胞的相互作用构成免疫网络，其中有促进免疫应答的作用，也有抑制免疫应答的作用，依此来调控着免疫
22、应答。但免疫网络调节作用主要是以产生抑制作用为最终的效应，从而使免疫应答不致于无休止地运转。 图 1206 Jerne 网络学说示意图1.抗原反应细胞 2.抗独特型反应细胞：抗 Id1 ，起抑制细胞 1 的作用3.内影像组：所带 Id 与抗原相同，起刺激细胞 1 的作用4.非特异平行组：带有与细胞 1 相同的 Id1 ，激活细胞 2 起抑制作用图 1207 开放式免疫网络学说示意图Ag：抗原 Ab1：抗体 1Ab2：抗个体基因型抗体 Ab3：抗 抗个体基因型抗体(二) 独特型抗独特型网络学说1. 开放式免疫网络学说 Richter(1975)提出了独特型-抗独特型开放式网络学说，即抗原刺激 B
23、 细胞产生特异性抗体 Ab1 后，Ab1 的 Id 将被另一 B 细胞克隆识别，产生抗 Id抗体(Ab2)，继而 Ab2 的 Id 又可活化另一克隆，产生具有抗 抗 Id 作用的 Ab3，以此类推，将发生一系列链锁反应。在这一反应中，Ab2 可以抑制 Ab1 的合成，Ab3 可以抑制 Ab2。因此，当 Ab2 量多时，Ab1 的合成被抑制，产生免疫抑制作用；当 Ab3 的量多时，可抑制Ab2，降低或解除 Ab2 对 Ab1 的抑制，从而使 Ab1 大量合成，产生免疫增强作用(图1207) 。这个学说可以解释如下三种类型的免疫应答。(1) 抗原剂量适宜时，刺激机体产生 Ab1、Ab2、Ab3、A
24、b3 的浓度正好使 Ab2 的合成受到抑制，而 Ab2 的抑制则使 Ab1 得以合成，产生正常的免疫应答。图 1208 环式免疫网络学说示意图(2) 抗原剂量低时，刺激机体产生 Ab1，继而产生 Ab2，但 Ab2 的量达不到诱导 Ab3 合成所需要的免疫原阈值，Ab3 不能合成，也就不能对 Ab2 产生抑制作用，结果 Ab2 抑制 Ab1的合成，产生低剂量的免疫耐受性。(3) 抗原剂量过高时，刺激机体依次产生 Ab1、Ab2、Ab3 和 Ab4，Ab4 抑制 Ab3 的合成，从而解除了 Ab3 对 Ab2 的抑制作用，最终结果 Ab2 抑制 Ab1 的合成，产生高剂量免疫耐受性。 2. 环式
25、免疫网络学说 Hiernaux(1977)认为网络是由一些相互作用的、循环的简短环构成。根据这个学说，抗原诱导产生奇数或偶数环的抗体，这些抗体相互作用，Ab1能识别抗原，而 Ab3 和 Ab5 无识别抗原能力，它们都与 Ab1 有共同的个体基因型和非特异性免疫球蛋白的功能。Ab2 和 Ab4 抑制 Ab1 和 Ab3 的产生，而且是抗原内在的影像(图1208) ，在这一网络中奇数单位被刺激，偶数单位被抑制。相关帮助需要相关抗体试剂的可以访问 Fantibody 全球抗体搜索引擎fantibody 全球抗体搜索引擎是一个供公共检索的抗体数据库，其抗体信息数据来源于全球范围的研究机构与商业公司。该引擎由商品化抗体数据库与抗体应用评价数据库两部分组成，以帮助研究者更高效的寻找并评估该抗体的性能。全球抗体搜索引擎是继基因与蛋白数据库之后更为复杂的应用型检索平台，网址：http:/需要相关的实验室仪器设备、生物试剂、医疗器械、制药设备、医药原料、体外诊断试剂及耗材与技术服务信息的，可以访问探生网进行咨询，期待您的加入：http:/
