1、抗肿瘤药物应用进展,概述恶性肿瘤是目前严重威胁人类生命的常见疾病和多发疾病之一。肿瘤治疗的发展逐渐形成了三大领域：手术治疗、化学治疗、放射治疗。虽然辅助治疗如冷冻和热疗以及干细胞治疗等技术方兴未艾，但药物化疗作为医学中对抗肿瘤的重要法宝一直受到专家学者的关注。目前，毒副作用以及耐药问题是细胞毒性药物在抗肿瘤治疗上的两大突出问题。为克服上述问题，科学家们在亚细胞层面、免疫学、基因组学、蛋白质组学等方面的抗肿瘤治疗取得了重大突破，并孕育了新一批抗肿瘤药物。同时，科学家们也在对传统药物做进一步研发，如原有抗肿瘤药物剂型的改变，以增加其靶向性并降低毒副作用等。总体看来肿瘤药物及治疗发展主要是：低毒、靶
2、向、抗耐药、综合治疗。,一、传统靶点药物的研发及再利用（一）、新型抗肿瘤烷化剂烷化剂（alkylating agents）是能将烷基导入生物大分子，从而破坏DNA正常生物功能的一类高活性化合物。1、氮芥类：苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CPA，CTX）、异环磷酰胺（IFO）2、亚硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀3、甲烷磺酸酯类：白消安4、乙烯亚胺类：噻替哌5、甲基化剂：丙卡巴肼、达卡巴嗪6、铂类：顺铂（DDP）、卡铂（CBDCA）,作用机制：其结构中含有的1个或2个烷基与DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团发生烷化反应，这种反应称作交联反应。烷化剂是破坏肿瘤DNA双链而发挥抗肿瘤作用。主要缺点：毒性过大，正常
3、更新的组织亦受到其侵犯，几乎为全身作用；耐药较为严重。目前新型抗肿瘤烷化剂的研究正是基于其毒性和耐药性双重缺点展开的。代表新药有：替莫唑胺（TMZ）及奥沙利铂。,奥沙利铂：简介：为铂类抗癌药，与氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联用，一线用于治疗转移性结直肠癌，主要用于以氟尿嘧啶持续输注为基础的联合方案中。限成人使用，推荐剂量为85mg/m2静脉输注，每两周重复一次。应按照患者的耐受程度进行计量调整。输注氟尿嘧啶前给药。将奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液250500mL中，持续输注26小时。药动学特点：给药2小时后15%的铂存在于周围循环中，剩余的85%迅速扩散到组织内或者随尿排出。由于其可与红细胞和血浆蛋白进
4、行不可逆的结合，导致结合物的半衰期接近红细胞和血浆白蛋白的自然寿命。2小时输注结束后，血浆超滤物中检测不到完整的药物。铂类主要经尿排出，多在用药48小时内清除。,不良反应：主要为造血系统，中性粒细胞减少和血小板减少的发生率要高于单用氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸治疗；消化系统可引起恶心、呕吐和腹泻，以及出现转氨酶升高；神经系统：主要表现在外周神经，表现为末端感觉障碍和感觉异常。当治疗结束后神经系统症状通常可以改善；此外，还有变态反应、脱发、肾功能异常、发热，咽喉痉挛等不良反应。,（二）、新型抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由微生物产生具有抗肿瘤活性的物质，至今已报道的该类微生物产物已超过1500余种，实际运
5、用的有十几种。抗肿瘤抗生素分类较为复杂，且不统一，按照大类主要分为：1、蒽环类：阿霉素、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、多色霉素、阿克拉霉素等。2、博来霉素类：博来霉素、平阳霉素、匹来霉素等。3、丝裂霉素类：如今已发现丝裂霉素6种。4、放线菌素：放线菌素C、放线菌素D5、烯二炔类：卡里奇霉素、力达霉素等。6、其他类：辉霉素、链黑霉素、链佐星。,新型抗肿瘤抗生素除了进行筛选研究，目前还可以通过化学结构改造得到。代表新药有：伊达比星（IDA）简介：蒽环类抗生素，临床用于治疗成人急性非淋巴细胞性白血病的诱导缓解、复发，难治患者的诱导缓解，以及成人和儿童急性淋巴细胞性白血病的二线治疗，或与其他细胞毒药物
6、联合使用。作用机制：诱导肿瘤细胞凋亡和分化药动学特点：IDA对多耐药不敏感，血浆半衰期在1125h，大部分药物经代谢生成活性代谢产物去甲氧基柔红霉素醇，该代谢产物清除更慢，并以该形式经胆汁和肾脏排出体外。不良反应：严重骨髓抑制和心脏毒性，致死性感染，可逆性脱发、胃肠道反应，如恶心、呕吐、黏膜炎。出现于治疗后310日的不良反应有食道炎、腹泻、发热、寒战、皮疹。还可出现肝酶和胆红素增高，使用本药12天后尿液呈红色。,（三）、新型抗代谢药物抗代谢药物是干扰细胞正常功能，特别是DNA复制合成的一类药物，化学结构接近于代谢必须产物，能竞争结合生物酶，从而阻断核酸生物合成和利用，导致肿瘤细胞死亡。按照作用
7、靶点不同分为：二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤（MTX）胸腺苷酸合酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）二氢嘧啶脱氢酶抑制剂：吉西他美DNA聚合酶抑制剂：阿糖胞苷（Ara-C）嘌呤抗代谢物：巯嘌呤（6-MP）腺苷脱氨基酶抑制剂：脱氧助间型霉素核苷转运抑制剂：双嘧达莫。此类药物在抗肿瘤领域作用突出，也是传统作用机制抗肿瘤药物中研究的热点，在临床应用较为普遍的新型抗代谢药物有：培美曲塞、卡培他滨、吉西他滨等。,培美曲塞简介：二氢叶酸还原酶抑制剂类抗肿瘤药物药动学特点：其符合二室模型，具有快速分布和清除相，蛋白结合率约为80%。其分布容积为16.1L左右，从血浆清除的半衰期为23小时。不良反应：主要是脱发、血
8、小板减少、中性粒细胞减少、皮疹等。,（四）、新型植物碱类药物植物碱类抗肿瘤药物兴起于20世纪60年代，是传统抗肿瘤药物。此类药物在临床上使用广泛，应用较多的有：紫杉醇、多西他赛；长春新碱类：长春新碱、长春瑞滨；喜树生物碱类：羟喜树碱、伊立替康以及拓扑替康等。喜树碱类药物主要作用于型拓扑异构酶，造成DNA局部的断裂不能复合，从而起到抑制肿瘤的作用。而另外两种主要是通过作用于微管蛋白，从而阻断微管蛋白聚合成微管，抑制其DNA复制有丝分裂时纺锤体形。代表新药有：多西他赛、伊立替康。,多西他赛简介：紫杉醇类改造化合物，临床用于治疗晚期或者转移性乳腺癌，适用于以顺铂为主的化疗失败的局部晚期或转移性非小细
9、胞肺癌的治疗。作用机制：干扰微管蛋白。药动学特点：其代谢符合三室药代动力学模型，、半衰期分别为4分钟、36分钟和11小时，稳态分布为113L，多西他赛及其代谢产物主要经粪便排出，经尿道排出约为6%，而体内研究表明多西他赛被CYP3A4同工酶代谢，这种代谢可被CYP3A4抑制剂所抑制。不良反应：骨髓抑制；过敏反应所致胸闷、背痛、呼吸困难；皮肤反应；体液潴留及水肿；胃肠道反应；脱发、疲劳、肌肉痛、低血压等。,（五）、内分泌类抗肿瘤药物目前临床传统中的焦点药物有以下四大类应用较为广泛：传统雌激素抑制剂己烯雌酚、他莫昔芬、芳香环类氨鲁米特；腺垂体促性腺激素（LHRH）类似物：亮丙瑞林；抗雄性激素类药物
10、氟他胺；甲状腺素抑制剂：左甲状腺素。此类普遍用于临床的新型药物：依西美坦、曲谱瑞林、戈舍瑞林、比卡鲁胺、来曲唑、阿那曲唑、氟微司群等。,依西美坦简介：适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。作用机制：乳腺癌细胞的生长依赖于雌激素的存在，女性绝经后循环中的雌激素主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素的生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。该药为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，可明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的合成无明显影响。药动学特点：其平均半衰期为24小时，主要通过6-位亚甲基的
11、氧化和17-位酮基还原进行代谢，代谢产物无活性，主要从尿和粪便排泄，肝肾功能不全者AUC有明显增高。不良反应：恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、失眠、皮疹、疲劳、发热、水肿、疼痛、呕吐、食欲增加、体重增加等。,二、新作用靶点药物随着对于肿瘤靶点和机制的深入研究，端粒酶、法尼基蛋白转移酶、氨肽酶-N、过氧化物增殖体激活受体等新的作用靶点将为新药开发提供新的治疗途径。新作用靶点及作用机制的药物研究加速抗肿瘤药物研制和应用的推进。,（一）、抑制血管生长药物如何靶向性的阻断支持肿瘤生长的血管研究在近20年来成为热门领域，目前研究相对确立的机制作用靶点有：癌基因胸苷磷酸化酶尿激酶和基质金属蛋白酶VEGF和b
12、FGF受体抗血管生成肽以及其他如血小板、细胞粘附因子、HIF-、巨噬细胞、干细胞等相关作用靶点。代表新药：贝伐珠单抗作用机制：通过体内外检测均证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子结合从而阻断其活性。本药是由人源抗体和中国仓鼠卵巢细胞表达系统产生的。目前与5-FU联合治疗转移性结肠癌。药动学特点：半衰期为20天，稳定时间为100天，推荐使用5mg/kg，每两周一次注射。不良反应：高血压、出血、充血性心力衰竭、头痛、腹泻、蛋白尿等。使用本品应定期做血压监测和蛋白尿排查。,（二）、蛋白络氨酸激酶抑制剂此类药物特点是截断肿瘤信号传导机制，从而选择性的遏制肿瘤细胞自分泌或者旁分泌的信号传导通路，破坏其
13、自身调控性机制，一方面阻断其生长、和增强因子，另一方面促进其分化和凋亡。蛋白络氨酸激酶是一组催化蛋白质络氨酸残基磷酸化的酶，在信号传导作用中作用突出。此类药物有：曲妥珠单抗、伊马替尼、吉非替尼和厄洛替尼等。,曲妥珠单抗简介：主要用于治疗人表皮生长因子受体-2过度表达的转移性乳腺癌，作为单一用药用于已接受一个或多个化疗方案后转移性乳腺癌，也可与紫杉醇药物联合应用于未接受过化疗的转移性乳腺癌。作用机制：选择性作用于人表皮生长因子受体-2细胞外部，从而抑制肿瘤细胞生长。药动学特点：半衰期58天，平均谷浓度为75g/ml。不良反应：较传统化疗药物轻，一般表现为腹痛、乏力、寒战、头痛、血管扩张、厌食、恶
14、心、焦虑等。此类药物还有帕妥珠单抗、西妥昔单抗等。,三、抗肿瘤辅助治疗中药及中成药目前较为肯定中成药抗肿瘤成分可以减轻恶性肿瘤的各种症状及肿瘤进展，改善患者的机体免疫功能，减轻放化疗毒副作用，促进患者机体恢复，提升放化疗效果。该类药物有华蟾素片/注射液、鸦胆子油乳注射液、斑蝥酸钠及维生素B6、艾迪注射液、香菇多糖等。,四、化疗过程中的辅助用药恶心、呕吐是放、化疗过程中最常见的不良反应。化疗引起的恶心呕吐发生率达80%-90%，而顺铂则接近100%。全身及上腹部放疗照射也是高致吐风险因素。恶心呕吐严重影响患者的生命质量和治疗的顺应性。按照发生时间通常分为以下三类：急性反应：化疗24小时内出现，通常在56小时达高峰迟发反应：指用药24小时后发生的恶心呕吐，持续57天预期性反应：化疗开始前由于恐惧而先期出现的呕吐，与精神因素有密切关系。,静脉用抗肿瘤药物的致吐风险分级,预防由不同致吐风险药物所致致吐的用药方案,我们仍然要意识到，肿瘤是一个全身综合性疾病，体系庞大，涉及层面多，现在的基因组学、蛋白质组学虽然在抗癌领域中发挥了重要作用，但是“消灭癌症”的主观愿望与面临癌症治疗现状相去甚远。研究癌症的任务仍然任重而道远，需要寻找新的药物和手段为最终能够攻克癌症寻找证据及武器。,谢 谢！,The End,
