1、时辰药理学与临床用药时间,初级药师蒋野,相关背景和机制,时辰药理学是自20世纪50年代开始研究近年来得到迅速发展的一门边缘学科，它属于药理学的范畴，也是时间生物学的一个分支。主要包括两方面：（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应；（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。运用时间药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。是研究药物与人体生物周期性相互关系的科学，主要研究机体的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响。根据时
2、辰药理规律用药，选择合适的用药时机，以达到最小剂量、最佳疗效、最小毒性，提高病人用药效果。人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代谢、体温变化、血糖含量、激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也有昼夜节律性变化。利用时辰药理学确定最佳给药时间，引导临床合理用药。,通常认为，降压药物不可在晚间或睡前服用。但是，也有一些患者夜间血压下降不到10，称夜间高血压或“非勺型高血压”。这类高血压患者则可在睡前服用降压药。由于此类患者只占少数，因此，最好通过24小时血压监测加以明确诊断，并且在医
3、生指导下用药。,1、心血管系统药物的用药时间,1.1抗高血压药 人的血压在 1 天 24 小时中呈“两峰一谷”的状态波动，即 9：0011：00 时、16:0018:00 时最高，从 18:00 时起开始缓慢下降，至次日凌晨 2:003:00 时最低。故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。降压药服用后 0.5 小时起效，23 小时达峰值。因此，高血压患者以上午 7:00 时和下午 14:00 时两次服药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合。而轻度高血压患者切忌在晚上入睡前服药，中重度高血压患者也只能服白天量的三分之一，这是因为夜间为生理性低血压服药使血压降低
4、，从而导致脑动脉供血不足，在脑动脉硬化的基础上形成脑血栓。1 天服用 1 次的控缓释制剂多在 7：00 时给药。 特殊：受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪因会引起体位性低血压，故常在睡前给药。,1.2 抗心绞痛药 心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午 6：0012：00 时，而治疗心绞痛药物的疗效也存在昼夜节律性。钙拮抗剂、硝酸酯类、受体阻滞剂在上午使用，可明显扩张冠状动脉，改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。所以心绞痛患者最好早晨醒来时马上服用抗心绞痛药。 由于络活喜、赖诺普利起效平缓，其血药达峰时间分别需 6-12h 和 7h，若在临睡前给药，可使血药峰值出现在清晨。,1、心血管系统药物的用药
5、时间,1.3 强心苷类药 心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和毛花甙 C 等强心苷类药物的敏感性以凌晨 400 时左右最高。此时用药效果比其他时间给药增强 40 倍。若按常规剂量使用极易中毒, 所以这个时间给予强心苷类药物一定要考虑药物的剂量和毒副反应。地高辛于 8：0010:00 时服用, 血峰浓度稍低, 但生物利用度和效应最大；14:0016:00 时服用, 血峰浓度高而生物用度低, 所以上午服用地高辛不但能增加疗效, 而且能减低其毒性作用。,1.4 他汀类调血酯药 该类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，
6、使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更有效。如：辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀钙等，采用晚间顿服比每日 3 次服药效果更好。,2、消化系统药物的用药时间,2.1 抗酸药抗酸药包括小苏打、碳酸钙、氢氧化铝等，宜餐后 13小时服药最佳，因该类药物餐后服用，其排空延缓具有更多的缓冲作用。2.2 胃酸分泌抑制剂包括 Hz 受体拮抗剂（西咪替丁、雷利替丁等）、质子泵抑制剂（奥美拉唑、泮托拉唑等）全天量睡前顿服的疗法，这种服法与分次服效果相同或更好，既方便了患者，又减少了不良反应。因为人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，至 20:00 时左右急剧
7、升高，22:00 时达到高峰。2.3 其它药品为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，如促胃肠动力药多潘立酮、莫沙比利；胃肠解痉药阿托品、溴丙胺太林；助消化药多酶片、乳酸菌素；胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋，空腹服用可使药物充分作用于胃粘膜，但需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜，与制酸药合用时，应间隔 1 小时服用。,3、降血糖药的用药时间,治疗一型糖尿病唯一有效的药物是胰岛素，必须在餐前 2030 分钟皮下注射才能与碳水化合物的吸收相匹配。治疗二型糖尿病的药有胰岛素促泌剂（磺脲类：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等和非磺脲类：瑞格列奈、那
8、格列奈）、双胍类、胰岛素增敏剂（唑烷二酮类或称格列酮类）、糖苷酶抑制剂、胰岛素。磺脲类药物用药时间应在餐前 30 分钟；非磺脲类药物瑞格列奈用药时间应在餐前 15 分钟内服用或进餐时服用；双胍类药物有恶心、呕吐和腹泻等不良反应，其用药时间应在餐中或餐后服用；胰岛素增敏剂（罗格列酮、比格列酮）和格列美脲等长效制剂的用药时间宜每日早餐前 0.5 小时服用一次；糖苷酶抑制剂（阿卡波糖等）可与食物中的碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或与第一口主食咀嚼服用。,4、糖皮质激素类药物的用药时间,人体激素分泌呈昼夜节律性变化，分泌
9、的峰值在早晨 7:008:00 时，23 小时后就迅速下降约 1/2，然后逐渐减少直至午夜的分泌量最少。将 1 天的剂量于上午 7:008:00 时给药或隔日早晨 7:008:00 时 1 次给药，可减轻对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统的反馈抑制，减轻肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果，且消化系统溃疡出血的发生率降低，并发感染的机会也减少。例如，用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性病时，采用隔日给药法，即把 48h 的用量在上午 8：00 时早饭后一次服用，其疗效较每日用药效果好，不良反应小。（主要用于激素替代疗法）,5、抗肿瘤药的用药时间,肿瘤细胞和正常细胞具有不同的生物钟，肿瘤细
10、胞在 10：00 时生长最旺盛，第 2 个生长高峰在 22：0023:00 时，而正常细胞在 16:00 时生长最快。因此，在上午 10:00 时或午夜 22:0023:00 时进行化疗，对肿瘤细胞的杀伤力最高，对正常细胞受损率最低。所以有人提出了“零点化疗”的给药方案，即在午夜给予化疗药。,零点疗法,目前“零点化疗”的给药方案在恶性肿瘤治疗中的应用已成为一个热点。最新研究显示，对于非霍奇金淋巴肿瘤的治疗，夜间使用甲氨蝶呤治疗效果好、不良反应少。这是因为，正常的骨髓细胞在白天活动，夜间休息，而淋巴肿瘤细胞夜间增殖、白天“休息”，在肿瘤的治疗中，应用铂制剂和 5- 氟尿嘧啶（5-FU）联合应用时
11、，下午 16 点给予铂制剂，凌晨 4 点使用 5-FU，可以提高 50% 的疗效、减少 50% 的不良反应。这主要是因为肾脏对铂的排泄在傍晚达到峰值，下午 4 点给予铂制剂，可以减少肾毒性。另一方面，5-FU 的代谢酶的活性在夜间较高，直肠黏膜上皮细胞和骨髓细胞在夜间不活跃，这样可以减少不良反应的发生。根据这些发现，目前在欧美一些国家，已开始使用与时辰治疗相适应的“时辰输液泵”，这种泵可以通过设定时间来给药。氟尿嘧啶的血药峰值定在 4:00，则可很大程度地增高有效剂量，又降低毒性。根据顺铂和阿霉素的毒性时辰节律差异，两药合用时应在 6:00-6：30 给阿霉素，18:00-18:30 给顺铂。
12、用阿糖胞苷治疗白血病时，一般在敏感时间即 20:00、23:00 时给最低剂量，在不敏感时间即 8:00、11:00 给最大剂量。,6、抗菌药物的用药时间,在下午 14 时给予庆大霉素，与其他时间相比，其肾内血药浓度最高，肾毒性最强，故应避免在此时用药。青霉素皮试阴性率在 7：0011：00 时最低，23:00 时最高，所以在夜间做皮试，要警惕发生过敏性休克的可能。多数抗菌药物的吸收均受食物的影响，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，药物通过胃时不被食物稀释，达峰快，疗效好，如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、抗病毒药伐昔洛韦。肠溶片均需空腹用药，以使药物快速进入肠道崩解吸收。当药物对胃肠道有刺激
13、作用而食物又可影响其吸收时，如依替磷酸二钠，可在两餐饭之间或睡前服用。抗结核药利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼等抗结核药物以早晨餐前 1 次顿服疗效最好。有严重胃肠道不良反应的药物 (如某些头孢菌素、喹诺酮类、甲硝唑等) 宜饭后 0.5 小时后服用。,7、宜晚上服用的药物,7.1 平喘药 哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨 0：002:00 时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。而凌晨哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感。抗哮喘药氨茶碱缓释片、长效2 受体激动剂（班布特罗、丙卡特罗）、白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特钠）等每晚睡前 0.5 小时服药一次的平喘效果显
14、著优于每天 2 次给药方案。 氨茶碱：该药物则不同，其治疗量与中毒量很接近，它在早晨 7 点左右服用效果最好，毒性最低。 7.2 麻醉性镇痛药 吗啡的镇痛作用在 15：00 时给药最弱，21:00 时给药最强。7.3 免疫增强剂 上午用药，易出现发热、寒战和头痛等不良反应，晚上用药，副作用少，且疗效不减。7.4 铁剂补血药 铁剂在 19：00 时服用与 7:00 时服用相比较，其吸收率可增加 1 倍，疗效增加 34 倍，患者晚饭后服 0.30.6g，常可获得满意的效果。,7、宜晚上服用的药物,7.5 轻泻剂 治疗便秘的温和泻药如比沙可啶、酚酞、液体石蜡等，服药后 810 小时才见效，均需在睡前
15、 0.5 小时给药，次日早晨排便，符合人体的生理习惯。7.6 催眠药 起效快的，如水合氯醛，需临睡时服用；起效慢的，如苯二氮卓类，需睡前 0.5 小时服用。7.7驱肠虫药如哌嗪(驱蛔灵)、噻嘧啶(抗虫灵)等，宜睡前服用，可促使虫体翌晨随大便排出。 7.8 其它类药 安神药（枣仁安神胶囊、舒眠胶囊、百乐眠胶囊、神衰康颗粒）；作用于脑血管的药物（氟桂利嗪）；有嗜睡作用的药物（氯苯那敏、苯海拉明、异丙嗪、赛庚啶、酮替芬等）；均需在睡前 0.5 小时服用。抗风湿药（奈丁美酮等）有助于防止晨僵；受体阻滞剂特拉唑嗪亦需在睡前服用，以免引起体位性低血压。,8、忌睡前服用药物,止咳药止咳药虽能止住咳嗽，但也会
16、造成呼吸道痰液潴留，阻塞呼吸道。另外，入睡后副交感神经兴奋性会增高，导致支气管平滑肌收缩，支气管管腔变形缩小。在狭窄的管腔里，若再加上痰液阻塞，易出现呼吸困难等症状。因此，除了无痰且严重的干咳者外，一般不宜在睡前服用止咳药。利尿药如双氢克尿噻、安体舒通等利尿药，服后1小时左右就会发挥利尿作用，若睡前服用，夜间频频起来小便，必然严重影响睡眠，故不宜睡前服，以清晨空腹口服为宜。补钙剂以往认为，补钙药最好睡前服，理由是人体血钙水平在午夜至清晨最低，故睡前服药可使钙剂得到充分的吸收和利用。但是，睡前服用钙剂容易引起尿路结石。因为人的排钙高峰常常是在餐后的45小时，若晚餐吃得过晚，而睡前又服用钙剂，当排
17、钙高峰到来时人已熟睡。这样，尿液会滞留在尿路中，尿液中的钙沉积下来形成小晶体，久而久之，逐渐会扩大成为尿路结石。因此，补钙剂不宜在睡前服。,9、需餐后服用的药物,9.1 刺激性药物，主要是对胃肠道粘膜有刺激损伤，易引起胃肠道反应（恶心、呕吐、溃疡、出血等）的药物，如易诱发溃疡的非甾体抗炎药（阿司匹林、奈普生、引朵美辛等）、铁剂、糖皮质激素类、某些抗菌药物、某些中药（如雷公藤、斑蝥、云南白药等）；由于进食可引起胃酸分泌增多，故制酸药亦需餐后 2 小时嚼服，如铝碳酸镁、胃舒平等。9.2 治疗骨质疏松的双磷酸盐骨溶解抑制药如依替磷酸二钠、羟乙磷酸钠、阿仑磷酸钠等需要在两餐间或餐后 2 小时服用，因为这类药物食物影响其吸收，药物对胃肠道又有刺激作用，所以半空腹服用，效果最好，副作用最小。9.3 餐后服用可使药物的生物利用度增加如维生素 B2，苯妥英纳、氢氯噻嗪、螺内酯等。,总之，时辰药理学是对临床给药起指导作用的一门学科，是临床正确用药的理论依据。 随着时辰药理学的发展，在临床制定给药方案和临床用药决策时一定要针对病情，根据人体的生物节律，结合药物的动力学特点，科学、合理的选择最佳给药时间，使得临床用药更加安全、有效、经济、合理。,谢谢,
