肺癌的诊断和治疗原则.doc

1、 肺癌的诊断和治疗原则中日友好医院 崔慧娟一、概述 （一）定义及流行病学 原发性支气管肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤，是发病率和死亡率双第一的恶性肿瘤。2012 年全球最常见癌症依次为肺癌 (180 万， 13%) 、乳腺癌（ 170 万， 11.9% ）和结肠直肠癌（ 140 万， 9.7% ） 。 最主要致死癌症为肺癌（ 160 万， 19.4% ） 、肝癌（ 80 万， 9.1% ）和胃癌（ 70 万， 8.8% ） 。 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一 ,2012 年卫生统计年鉴显示， 2009 年肺癌的发病率和死亡率均占我国恶性肿瘤的第 1 位。 （二）病因 1 、吸烟 2 、空气污

2、染 3 、职业因素：吸入放射性物质，长期接触煤气、沥青、含有放射性的金属矿、微波辐射 4 、放射治疗 5 、其他：免疫功能低下 （三）病理 肺癌的大体分型： 1 、肿瘤发生部位 （ 1 ）中央型：肿瘤发生在段以上支气管，亦即发生在支气管及段支气管。 （ 2 ）周围型：肿瘤发生在段以下的支气管。 （ 3 ）弥漫型：肿瘤发生在细支气管或肺泡，弥漫分布于两肺。 （ PPT4 ） 如图所示，从左往右，依次是三种类型肺癌的 CT 影像图。 2 、以肿瘤的肉眼形态分型 （ 1 ）管内型：肿瘤限于较大的支气管腔内，呈息肉状或菜花状，向管腔内突起，也可沿管壁蔓延，呈管套状，多数无管壁外浸润。 （ 2 ）管壁浸

3、润：肿瘤侵犯较大的支气管管壁，管壁粘膜皱襞消失，表面呈颗粒状或肉芽样，管壁增厚，管腔狭窄，并向管壁外组织浸润，肿块的切面仍可见支气管，管壁结构仍存在。 （ 3 ）结节型：肿块呈圆形或类圆形，直径小于 5 ，与周围组织分界清楚时，肿块边缘常呈小分叶状。 （ 4 ）块状型：肿块形状不规则，直径大于 5 ，边缘呈大分叶状，与周围肺组织分界不清。 （ 5 ）弥漫浸润型：肿瘤不形成局限的肿块，而呈弥漫浸润，累及肺叶或肺段的大部分，与大叶性肺炎相似。 （四）组织发生 1 、支气管表面上皮的基底细胞可发生鳞状细胞癌（鳞癌） 、腺癌或腺鳞癌。 2 、支气管表面上皮的神经内分泌细胞可发生神经内分泌癌小细胞肺癌。

4、 3 、肺泡 II 型上皮及细支气管 Clara 细胞可发生细支气管肺泡癌。 而 Yesner 等强调不论肺癌的组织类型有多少，都起源于上皮基底层小细胞，癌变后向不同方向分化的结果。并用以解释不同类型肺癌组织来源的同一性和细胞表型的多样性，以及随着时间的推移或治疗的影响而出现癌细胞类型转变的原因。 二、肺癌的分类 （一）肺癌的组织学类型 2004 年 WHO 肺癌组织学类型如下： 1 、鳞状细胞癌 （ 1 ）鳞状细胞癌，乳头状亚型 （ 2 ）鳞状细胞癌，透明细胞亚型 （ 3 ）鳞状细胞癌，小细胞亚型 （ 4 ）鳞状细胞癌，基底细胞亚型 2 、小细胞癌 （ 1 ）复合性小细胞癌 3 、腺癌 （

5、1 ）腺癌，混合型 （ 2 ）腺泡状腺癌 （ 3 ）乳头状腺癌 （ 4 ）细支气管肺泡癌 （ 5 ）细支气管肺泡癌，非黏液性 （ 6 ）细支气管肺泡癌，黏液性 （ 7 ）细支气管肺泡癌，黏液及非黏液混合性或不能确定 （ 8 ）伴黏液产生的实性腺癌 （ 9 ）胎儿性腺癌 （ 10 ）黏液性 ( 胶样 ) 腺癌 （ 11 ）黏液性囊腺癌 （ 12 ）印戒细胞癌 （ 13 ）透明细胞腺癌 4 、大细胞癌 （ 1 ）大细胞神经内分泌癌 （ 2 ）复合性大细胞神经内分泌癌 （ 3 ）基底细胞样癌 （ 4 ）淋巴上皮样癌 （ 5 ）透明细胞癌 （ 6 ）大细胞癌伴有横纹肌样表型 5 、腺鳞癌 6 、肉瘤样

6、癌 7 、多形性癌 8 、梭形细胞癌 9 、巨细胞癌 10 、癌肉瘤 11 、肺母细胞瘤 12 、类癌 （ 1 ）典型类癌 （ 2 ）不典型类癌 13 、唾液腺肿瘤 14 、黏液表皮样癌 15 、腺样囊性癌 16 、上皮肌上皮癌 （二）不同类型肺癌的生物性临床特点 （ PPT9 ） 如图所示，图为中央型肺癌 CT 影像图。鳞癌、小细胞癌中心型多见。 （ PPT10 ） 如图所示，图为周围型肺癌 CT 影像图。腺癌、大细胞癌多为周边型。 腺癌的一个特殊亚型细支气管肺泡癌，来源于 II 型肺泡上皮和 Clara 细胞，可表现于单个结节，多发结节，有时表现于肺炎进展的形式，从一叶迅速扩散到另一叶。

7、细支气管肺泡癌常常与吸烟无关，而可能发生在既往有肺脏疾患的病人。 小细胞肺癌起源于支气管上皮和粘液腺的 Kulchitsky 细胞，癌细胞电镜下常见到神经内分泌颗粒，临床常伴有异位内分泌综合征。小细胞肺癌常常迅速扩散到纵膈以及重要器官，一般来说，相对非小细胞肺癌生存期较短，预后较差。 三、临床表现 （一）症状 1 、原发灶的症状 （ 1 ）刺激性干咳。 （ 2 ）痰中带血或血痰。 （ 3 ）胸痛。 （ 4 ）发热。 （ 5 ）气促。 2 、转移相关症状 （ 1 ）纵膈淋巴结转移，侵犯喉返神经出现声音嘶哑。 （ 2 ）癌肿侵犯上腔静脉，出现面、颈部水肿等上腔静脉压迫综合征表现。 （ 3 ）癌肿侵

8、犯胸膜引起胸膜腔积液，往往为血性；大量积液可以引起气促。 （ 4 ）癌肿侵犯胸膜及胸壁，可以引起持续剧烈的胸痛。 （ 5 ）上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织，如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等，产生剧烈胸痛，上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍，同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现（霍纳氏综合征） Pancoast 综合征（肺尖肿瘤综合征） 。 （ 6 ）近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。 （ 7 ）持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应当考虑骨转移的可能。 （ 8 ）右上腹痛、肝

9、肿大、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应当考虑肝转移的可能。 （ 9 ）皮下转移时可在皮下触及结节。 （ 10 ）血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。 （二）体征 1 、多数肺癌患者无明显相关阳性体征。 2 、患者出现原因不明，久治不愈的肺外征象，如杵状指（趾） 、非游走性肺性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调、静脉炎等。 3 、临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、 Horner 征、 Pancoast 综合征等提示局部侵犯及转移的可能。 4 、临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等

10、提示远处转移的可能。 四、辅助检查 （一）常规检查 1 、胸部 X 线检查 2 、胸部 CT 检查 3 、 B 型超声检查 4 、 MRI 检查 5 、骨扫描检查 6 、 PET-CT 检查 （二）内窥镜检查 1 、纤维支气管镜检查 2 、经纤维支气管镜引导透壁穿刺纵隔淋巴结活检术（ TBNA ）和纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术（ EBUS-TBNA ） 3 、纵隔镜检查 4 、胸腔镜检查 （三）其他检查技术 1 、痰细胞学检查 2 、经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（ TTNA ） 3 、胸腔穿刺术 4 、胸膜活检术 5 、浅表淋巴结活检术 （四）血液肿瘤标志物检查 1 、癌胚抗原（

11、carcinoembryonic antigen,CEA ）：目前血清中 CEA 的检查主要用于判断肺癌预后以及对治疗过程的监测，对腺癌更敏感。 2 、神经特异性烯醇化酶（ neurone specific enolase ， NSE ）：是小细胞肺癌首选标志物，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测。 3 、胃泌素前体 (ProGRP) , 对 SCLC 有较高的敏感性和特异性。比神经元特异性烯醇化酶更为特异、敏感。 4 、细胞角蛋白片段 19 （ cytokeratin fragment ， CYFRA21-1 ）：对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义。 5 、鳞状细胞癌抗原（ squa

12、rmous cell carcinoma antigen ， SCC ）：对肺鳞状细胞癌疗效监测和预后判断有一定价值。 （五）肺癌驱动基因检测 驱动基因的发现是肺癌研究的里程碑 已发现肺癌驱动基因： EGFR 、 HER-2 、 BRAF 、 KRAS 、 P13K 、 AKT1 、 MEK1 、 NRAS 突变，以及 ALK 重组和 MET 扩增。 表皮生长因子（ epidermal growth factor receptor EGFR ）突变易瑞沙、特罗凯、凯美纳。 间变淋巴瘤激酶（ anaplastic lymphoma kinase ALK ）突变克唑替尼。 （ PPT21 ） 如图

13、所示，图标为 370 例中国肺腺癌和 140 例日本肺腺癌基因突变模式图。研究发现， EGFR 突变率是根本原因， EGFR 依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因。 五、诊断 肺癌的完整诊断包括：定性诊断和分期诊断。 根据国际肺癌研究协会（ IASLC ） 2009 年第七版分期标准，肺癌的定性诊断与分期诊断如下： （一）定性诊断 1 、原发肿瘤（ T ） 。 TX ：原发肿瘤不能评估，或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。 T0 ：没有原发肿瘤的证据。 Tis ：原位癌。 T1 ：肿瘤最大径 3cm ，周围被肺或脏层胸膜所包绕，支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管（即没有累及

14、主支气管） 。 T1a ：肿瘤最大径 2cm 。 T1b ：肿瘤最大径 2cm 且 3cm 。 T2 ：肿瘤大小或范围符合以下任何一项：肿瘤最大径 3cm; 但不超过 7cm ；累及主支气管，但距隆突 2cm ；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2a ：肿瘤最大径 5cm ，且符合以下任何一点：肿瘤最大径 3cm ；累及主支气管，但距隆突 2cm ；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2b ：肿瘤最大径 5cm 且 7cm 。 T3 ：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：胸壁（包括肺上沟瘤） 、膈肌、纵隔胸膜、心包；或肿瘤位于距隆

15、突 2cm 以内的主支气管，但尚未累及隆突；或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径 7cm ；与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。 T4 ：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突；或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。 2 、区域淋巴结（ N ） 。 NX ：区域淋巴结不能评估。 N0 ：无区域淋巴结转移。 N1 ：转移至同侧支气管旁淋巴结和（或）同侧肺门淋巴结，和肺内淋巴结，包括原发肿瘤直接侵犯。 N2 ：转移至同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结。 N3 ：转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。 3 、远处转移（ M ）

16、。 MX ：远处转移不能评估。 M0 ：无远处转移。 M1 ：有远处转移。 M1a ：胸膜播散（包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节） ；对侧肺叶的转移性结节。 M1b ：胸腔外远处转移。 （二）分期诊断 肺癌 TNM 分期有三种：（ 1 ） pTNM ：手术后，将标本切下来以后进行的分期，此分期最精确；（ 2 ） cTNM ：未做手术，以辅助检查，如 TTNA 、 PET-CT 、 MRI 等来进行的分期；（ 3 ） rTNM ：又称再次分期，指治疗后，病情有很大进展的分期。 临床上常用的 TNM 分期如下： 0 ： Tis ， N0 ， M0 ； IA ： T1a ， b ， N0

17、 ， M0 ； IB ： T2a ， N0 ， M0 ； IIA ： T1a ， bN1M0 ， T2aN1M0 ， T2bN0M0 ； IIB ： T2N1M0 ， T3N0M0 ； IIIA ： T1N2M0 ， T2N2M0 ， T3N1M0 ， T3N2M0 ， T4N0M0 ， T4N1M0 ； IIIB ： T4N2M0 ，任何 T ， N3M0 ； IV ：任何 T ，任何 N ， M1a ， b 。 我国卫生部针对常见肿瘤在 2011 年出台了几部诊疗指南：卫生部肺癌诊疗指南（ 2011 ） ，肝细胞肝癌规范化诊治指南，结直肠癌规范化诊治指南，乳腺癌诊疗规范（ 2011 年版）

18、 ，食管癌规范化诊治指南，胃癌诊疗规范（ 2011 年版） ，胰腺癌诊疗规范（ 2011 年版） 。 非小细胞肺癌的分期治疗模式一、概述 目前综合治理仍然是非小细胞肺癌（ NSCLC ）治疗的主流。 手术、化疗、放疗、靶向治疗各有其适用范围和应用时机。 二、手术适应证 （ 1 ）非小细胞肺癌、期和部分 a 期（ T3N1-2M0 ； T1-2N2M0 ； T4N0-1M0 可完全性切除） 。 （ 2 ）经新辅助治疗（化疗或化疗加放疗）后有效的 N2 期非小细胞肺癌。 （ 3 ）部分 b 期非小细胞肺癌（ T4N0-1M0 ）如能局部完全切除肿瘤者，包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等

19、。 （ 4 ）部分期非小细胞肺癌，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移者。 （ 5 ）临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可考虑手术探查。 三、手术禁忌证 （ 1 ）全身状况无法耐受手术，心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。 （ 2 ）绝大部分诊断明确的期、大部分 b 期和部分 a 期非小细胞肺癌。 四、放疗的原则 （ 1 ）对根治性放疗适用于 KPS 评分 70 分的患者，包括因医源性或 / 和个人因素不能手术的早期非小细胞肺癌、不可切除的局部晚期非小细胞肺癌。 （ 2 ）姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减证治疗。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以

20、进行全脑放疗。 （ 3 ）辅助放疗适应于术前放疗、术后切缘阳性的患者，对于术后 pN2 阳性的患者，鼓励参加临床研究。 （ 4 ）术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。 （ 5 ）放疗通常联合化疗治疗肺癌，因分期、治疗目的和患者一般情况的不同，联合方案可选择同步放化疗、序贯放化疗。建议同步放化疗方案为 EP 和含紫衫类方案。 （ 6 ）接受放化疗的患者，潜在毒副反应会增大，治疗前应当告知患者；放疗设计和实施时，应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护；治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。 （ 7 ）建议采用三维适型放疗（ 3DCRT ）与调强放疗技术（ IM

21、RT ）等先进的放疗技术。（ 8 ）接受放疗或放化疗的患者，治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。 五、非小细胞肺癌（ NSCLC ）放疗的适应证 I 期不能接受手术治疗的 NSCLC 患者。 术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（ pN2 ） 。 对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。 对于因身体原因不能接受手术的 II-III 期 NSCLC 患者，如果身体条件许可，应当给予适形放疗结合同步化疗。 对于有广泛转移的 IV 期 NSCLC 患者，部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减证的目的 - 骨转移疼痛，脑转移。 六、肺癌的药物治疗 肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治

22、疗。 化疗分为：辅助化疗；新辅助化疗；姑息化疗（维持治疗、解救治疗） 。 靶向药物治疗：针对驱动基因的靶向药；血管抑制剂。 （一）化疗 -NSCLC 的围手术期辅助化疗 完全切除的 II-III 期 NSCLC ，推荐含铂两药方案术后辅助化疗 3-4 个周期。 辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后 3-4 周开始。 （二）新辅助化疗 对可切除的 III 期 NSCLC 可选择含铂两药、 2 个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发证。手术一般在化疗结束后 2-4 周进行。 术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据

23、患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。 （三）不能手术切除的 NSCLC 的药物治疗 推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。 同步治疗推荐化疗药物为足叶乙甙 / 顺铂或卡铂（ EP/EC ）与紫杉醇或多西紫杉醇 / 铂类。序贯治疗化疗药物见一线治疗。 （四）晚期 NSCLC 的药物治疗 （ 1 ）一线药物治疗 含铂两药方案为标准的一线治疗； EGFR 突变患者，可选择靶向药物的治疗；有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。 对一线治疗达到疾病控制（ CR+PR+SD ）的患者，有条件者可选择维持治疗。 （ 2 ）二线药物治疗 可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物 EGFR-TKI 。 （ 3 ）三线药物治疗 可选择 EGFR-TKI 或进入临床试验。 （五）肺癌化疗的原则 （ 1 ） KPS 60 或 ECOG 2 的肺癌患者不宜进行化疗。 （ 2 ） 白细胞少于 3.0 109/L ，中性粒细胞少于 1.5 109/L 、血小板少于 6 1010/L ，红细胞少于 2 1012/L 、血红蛋白低于 8.0g/dl 的肺癌患者原则上不宜化疗。