1、第十七章 抗生素 n Antibiotics 第十七章 抗生素 抗生素为某些微生物（细菌、放线菌、真菌等） 的次级代谢产物，可以用化学方法合成也可以 采用化学方法进行结构修饰，在低浓度下可以 选择性杀灭、抑制各种病原菌性微生物而对宿 主不产生严重毒性 2 第十七章 抗生素 在临床应用上，多数抗生素通过抑制病原菌的生 长治疗细菌感染性疾病。除了抗感染作用外， 某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化 学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植 物生长作用。 3 第十七章 抗生素 抗生素的主要来源是生物合成（发酵），也可以 通过化学全合成或半合成方法制得 半合成抗生素在抗生素的研究方面已得到较大的
2、发展。 4 第十七章 抗生素 抗生素的杀菌作用机制主要有四种： 1. （ 1）干扰细菌细胞壁合成 细菌细胞壁具 有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损，细 菌便膨胀、变形、破裂、自溶而死亡。 2. (2) 损伤细菌细胞膜 细菌细胞膜主要由类脂 质和蛋白质成分组成，具有半透膜性质，起着 渗透屏障和运输物质的作用。 3. (3) 抑制细菌蛋白质合成 4. (4) 抑制细菌核酸合成 5 第十七章 抗生素 抗生素的种类繁多，结构比较复杂。抗生素的分 类方法多种多样，按化学结构可分类 : -内酰 胺类； 四环类； 氨基糖苷类； 大环内酯 类； 其他类 6 第十七章 抗生素 第一节 -内酰胺类抗生素 -la
3、ctam antibiotics 7 第一节 -内酰胺类抗生素 1929年，英国医生 Fleming首先发现青霉素有明 显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从 1941年开始 ，青霉素 G广泛应用于临床， 1945年， Brotzu发 现头孢菌素， 8 第一节 -内酰胺类抗生素 -内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子组成 的 -内酰胺环的抗生素。 -内酰胺环是该类抗 生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用 时， -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑 制细菌的生长。而同时由于 -内酰胺环是由四 个原子组成，分子张力比较大，使其化学性质 不稳定易发生开环导致失活。 9 第一节 -内酰胺类抗生素 -内酰胺
4、抗生素是临床上应用量最大、最广泛的 抗生素。根据 -内酰胺环是否拼合有其他杂环 以及所拼合杂环的化学结构， -内酰胺抗生素 又可被分为青霉素类、头孢菌素类以及非典型 的 -内酰胺抗生素类。非典型的 -内酰胺抗生 素主要有碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环 -内酰胺。 10 第一节 -内酰胺类抗生素 11 第一节 -内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素的化学结构的特点：分子内有一个四元的 -内 酰胺环，除了单环 -内酰胺外，该四元环通过 N原子和邻近的第 三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和；除单环 -内酰胺外 ，与内酰胺环稠合的环上都有一个羧基；所有 -内酰胺类抗生 素的 -内酰胺环羰基的 碳都有一
5、个酰胺基侧链； -内酰胺环为 一个平面结构，但两个稠合环不共平面，青霉素沿 N-1-C-5轴折 叠，头孢菌素沿 N-1-C-6轴折叠；青霉素类抗生素的母核上有 3 个手性碳原子， 8个旋光异构体中只有绝对构型为 2S, 5R, 6R的 具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有 2个手性碳、 4个旋光 异构体，绝对构型是 6R, 7R， -内酰胺类抗生素的抗菌活性不 仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子 有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。 12 第一节 -内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素通过抑制黏肽转肽酶，从而抑 制细菌细胞壁的合成 13 第一节 -内酰胺类抗生素 由于人体细胞
6、没有细胞壁， -内酰胺类抗生素对 人体细胞不起作用，具有很大的选择性，因此 -内酰胺类药物是毒性很小的抗生素。这是 -内 酰胺类抗生素优于其他抗生素的主要原因。 14 第一节 -内酰胺类抗生素 n 一、青霉素类 n 青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。 天然青霉素是从菌种发酵制得，半合成青霉素 是在 6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链，而获 得的稳定性更好或抗菌谱更广、耐酸、耐酶的 青霉素。 15 第一节 -内酰胺类抗生素 n 1、 天然青霉素 n 从青霉菌培养液和头孢菌素发酵液中得到天然 的青霉素共 7种，有青霉素 G 、青霉素 K、 青霉 素 N、青霉素 V、青霉素 X、青霉素 F、双氢青
7、霉 素 F。其中以青霉素 G的作用最强，产量最高。 16 第一节 -内酰胺类抗生素 17 第一节 -内酰胺类抗生素 青霉素 G Benzylpenicillin 18 第一节 -内酰胺类抗生素 化学名为 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基 -6-(2-苯乙酰氨基 -7-氧代 -4-硫杂 -1-氮杂双环 3.2.0庚烷 -2-甲酸 (2S, 5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6- (2- phenylacetyl)amino-4-thia-l-azabicyclo 3.2.0heptane -2- carboxylic acid)，又名苄基青霉素，简称青霉素 19 第一节 -
8、内酰胺类抗生素 游离的青霉素是一个有机酸 (pKa2.65-2.70)，临 床上常用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性。钠 盐的刺激性较钾盐小，故临床使用较多。但由 于青霉素水溶液在室温下不稳定，易分解。因 此，在临床上使用其粉针剂 20 第一节 -内酰胺类抗生素 由于 -内酰胺环的高度不稳定性，使其具有不稳 定的化学性质，在酸、碱条件下或 -内酰胺酶 存在下 , -内酰胺环均易发生水解和分子重排， 一旦 -内酰胺环破坏，立即失去抗菌活性。金 属离子、温度和氧化剂均可催化其分解反应 21 第一节 -内酰胺类抗生素 在酸性条件下，由于 -内酰胺环中羰基和氮上的 未共用电子对不能共轭，加之四元环的张力，
9、 造成 -内酰胺环具有高度化学反应活性，使其 易受亲核试剂或亲电性试剂的进攻，使 -内酰 胺环破裂。 22 第一节 -内酰胺类抗生素 23 第一节 -内酰胺类抗生素 24 第一节 -内酰胺类抗生素 25 第一节 -内酰胺类抗生素 26 第一节 -内酰胺类抗生素 青霉素 G具有抗菌作用强的特点，特别是对各种 球菌和革兰氏阳性菌的作用。但青霉素 G只对革 兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好。对大 多数阴性菌则无效。这与青霉素 G抗菌机理有关 ，因为革兰氏阳性菌细胞壁黏肽含量比革兰氏 阴性菌高，所以青霉素 G对阳性菌比较敏感。青 霉素 G的抗菌谱窄为其主要缺点之一。 27 第一节 -内酰胺类抗生素
10、n 青霉素 G通常通过发酵的方法进行制备。 n 青霉素 V是用于临床的另一个天然青霉素，耐酸 ，可口服。正是基于青霉素 V的耐酸作用的发现 ，为半合成青霉素奠定了基础。 28 第一节 -内酰胺类抗生素 n 2、 半合成青霉素 n 青霉素 G的缺点为不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应。为 解决这些问题，利用从青霉素发酵液中得到的 6-氨基青霉烷酸 (6-aminopenicillanic acid, 6-APA),对其进行结构修饰，得到许 多半合成青霉素，从而极大地促进青霉素类抗生素发展。 29 第一节 -内酰胺类抗生素 目前己经在临床上应用的半合成青霉素类约有 40 多种，按性能大致可分为 :
11、耐酸青霉素、耐酶青 霉素、广谱青霉素 30 第一节 -内酰胺类抗生素 耐酸青霉素 天然青霉素中青霉素 V可以口服，不易被胃酸破坏。 说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素 G,但其耐酸的性 质值得注视。它的结构与青霉素 G的差别是 6位酰胺基上是苯氧 甲基，为吸电子基团，可降低羰基上的电子密度，从而阻止了 侧链羰基电子向 -内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根 据此原理设计合成了在酰胺基 位引入 O,N,X等电负性原子的衍 生物， 31 第一节 -内酰胺类抗生素 耐酶青霉素 细菌对青霉素产生耐药性的原因之 一是细菌产生 -内酰胺酶，促使青霉素发生分 解而失效。 32 第一节 -内酰胺类抗生
12、素 广谱青霉素 青霉素 G对革兰氏阳性菌有较强的抑 制作用，对革兰氏阴性菌却几乎无抑制作用， 所以抗菌谱较窄。 33 第一节 -内酰胺类抗生素 34 第一节 -内酰胺类抗生素 由于青霉素类衍生物的 2位 羧基亲水性强，口服吸收 效果差，为了改善口服吸 收，提高生物利用度，运 用前药设计方法，将羧基 酯化，提高了生物利用度 ，口服吸收较好。如匹氨 西林，在 -内酰胺类抗生 素常将其羧基制成酯，以 提高口服生物利用度。 35 第一节 -内酰胺类抗生素 阿莫西林 Amoxicillin 36 第一节 -内酰胺类抗生素 化学名为 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基 -6-(R)-(-)-2-氨基 -
13、2-(4- 羟基苯基 )乙酰氨基 -7-氧代 -4-硫杂 -1-氮杂双环 3.2.0 庚烷 -2-甲酸三水合物 (2S, 5R, 6R)-3,3-dimethyl-6-(R)-(-)-2-amino-2-(4- hydroxyphenyl)acetylamino-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid trihyrate 。又名羟氨苄青霉素 37 第一节 -内酰胺类抗生素 阿莫西林的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性 碳原子，其构型为 R-构型。阿莫西林化学结构 中含有酸性的羧基、弱酸性的酚羟基和碱性的 氨基，因此阿莫西林
14、有三个 pKa，分别是为 2.4, 7.4和 9.6。其 0.5%水溶液的 pH3.5-5.5。本品的 水溶液在 pH6时比较稳定。 38 第一节 -内酰胺类抗生素 阿莫西林对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素相 同或稍低，对革兰氏阴性菌如淋球菌、流感杆 菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作 用较强，但是使用后易产生耐药性。临床上主 要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染 39 第一节 -内酰胺类抗生素 阿莫西林及其他含有氨基侧链的半合成 -内酰胺 抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性可 以直接进攻 -内酰胺环的羰基，引起聚合反应 40 第一节 -内酰胺类抗生素 在对青霉素结构进行改造，寻找
15、耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素时，人们总 结出青霉素的构效关系 n 6位的侧链酰胺基团主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜 可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰胺基的 位上引入氨基、羧基和磺酸基 等亲水性基团，可扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰氏阴性菌抑制作用 并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。 n 在分子中适当的部位增加立体位阻的基团，如在侧链引入立体位阻较大基团 和在 6位引入甲氧基或甲酰胺基。因其立体位阻的影响，保护 -内酰胺环不 被 -内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。 n 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，虽然可被硫代酸或酰胺取代，但活 性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌
16、活性。对其羧基可利用前药原理将 其制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。 n 青霉烷酸分子中的 3个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的 2 个甲基不是保持活性的必要基团。 41 第一节 -内酰胺类抗生素 多数青霉素类抗生素都有基本结构，即 6-氨基青 霉烷酸 (6-APA) ，所以半合成青霉素都以其为基 本原料与各种酰基的侧链缩合得到。 42 第一节 -内酰胺类抗生素 将 6-APA与相应的侧链酸进行缩合可制得各种半合成青霉 素。其常用缩合方法有四种 :(1)酰氯法 :是经常使用的 方法，将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温 ，中性或近中性 (PH6.5-7.0 )条
17、件下进行； (2)酸酐法 : 将侧链酸制成酸酐或混合酸酐进行反应； (3)DCC 法， 也称为羧酸法：将侧链酸和 6-APA在有机溶剂中进行缩 合，常以 N, N-二环己基碳二亚胺 (DCC)作为缩合剂， 该法具有收率高和步骤短的特点，但成本高； (4)固相 酶法：用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间 内，催化侧链与 6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率 高，但保证酶的催化活性是关键问题。 43 第一节 -内酰胺类抗生素 n 、 头孢菌素类 n 头孢菌素类包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素。天然头孢菌 素有头孢菌素 C和头霉素 C。头孢菌素 C的抗菌谱广、毒性较小 ，头霉素 C对 -内酰胺
18、酶稳定。以它们为先导物进行结构改造， 对半合成头孢菌素的发展起到积极作用。由于天然头孢菌素的 抗菌活性与半合成头孢菌素的活性无法比拟，现临床用药均为 半合成头孢菌素。 44 第一节 -内酰胺类抗生素 头孢菌素的母核是由 -内酰胺环与氢化噻嗪环拼 合而成，与青霉素的四元环拼合五元环系统相 比，头孢菌素为四元拼合六元环系统，所以 - 内酰胺环分子内张力较小，另外，头孢菌素分 子中 -内酰胺环上的孤对电子与氢化噻嗪环中 的双键形成共轭，使 -内酰胺环趋于稳定。 45 第一节 -内酰胺类抗生素 半合成头孢菌素的研究是发展比较迅速的一个领 域。从头孢菌素的结构出发，可进行结构改造 的位置有四处：（ ）
19、7- 酰氨基部分；（ ） 7- 氢原子；（ ）环中的硫原子；（ ） 3-位 取代基。 46 第一节 -内酰胺类抗生素 头孢菌素类的半合成方法与青霉素类似，以 7-氨基头孢烷酸（ 7- ACA）或去乙酰氧基头孢烷酸（ 7-ADCA）为母核，在 7位或 3位 接上不同的取代基。若半合成头孢菌素的 3-位取代基是乙酰氧 甲基，则一般以 7- ACA为原料；若半合成头孢菌素的 3-位取代 基是甲基，则一般以 7-ADCA为原料。因此 7-ACA和 7-ADCA为半 合成头孢菌素的关键原料。 7-ACA和 7-ADCA的制备主要有亚硝 酰氯法、硅酯法和青霉素扩环法，也可用头孢菌素脱酰酶将头 孢菌素 C转
20、化成 7-ACA。 47 第一节 -内酰胺类抗生素 得到 7-ACA和 7-ADCA后，采用半合成青霉素类似 的合成方法 :酰氯法、酸酐法和 DCC法和固相酶 法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。 48 第一节 -内酰胺类抗生素 头孢氨苄 Cefalexin 49 第一节 -内酰胺类抗生素 化学名为（ 6R,7R） -3-甲基 -7-(R)-2-氨基 -2-苯乙酰胺基 -8-氧代 - 5-硫杂 -1-氮杂双环 4.2.0辛 -2-烯 -2-甲酸一水合物（ 6R,7R） -7-(2R)-amino- 2-phenylacetylamino- 3-methyl -8-oxo-5- thio-1-a
21、zabicyclo4.2.0ota-2-exe-2-carboxylic acid monohydrate）。又称为先锋霉素 、头孢力新。 50 第一节 -内酰胺类抗生素 从青霉素的结构改造中得到了许多非常有益的经 验，将这些成功的经验用于头孢菌素的研究， 从而得到了许多新的半合成头孢菌素化合物。 将氨苄青霉素的侧链苯甘氨酸和 7-ACA相接后， 得到第一个用于口服的半合成头孢菌素头孢甘 氨 51 第一节 -内酰胺类抗生素 根据头孢甘氨易代谢失活的特点，将 C3位的乙酰 氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨苄。由于头 孢氨苄无 C3的乙酰氧基，比头孢甘氨更稳定， 且口服吸收较好。头孢氨苄对革兰氏阳性
22、菌效 果较好，对革兰氏阴性菌效果较差，临床上主 要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和 软组织以及生殖器官等部位的感染治疗。 52 第一节 -内酰胺类抗生素 头孢氨苄的成功让人们认识到 C3位取代基的重要 性，对这一部位改造得到一系列含 7位苯甘氨酰 基的半合成衍生物，使之口服吸收更好，同时 对一些革兰氏阴性菌活性更强。 53 第一节 -内酰胺类抗生素 头孢噻肟钠 Cefotaxime sodium 54 第一节 -内酰胺类抗生素 化学名为（ 6R,7R） -3-(乙酰氧基 )甲基 -7-(2Z)-(2-氨基 -4-噻唑 基 )-（甲氧亚氨基） -乙酰氨基 -8-氧代 -5-硫杂 -1-氮杂
23、双环 4.2.0辛 -2-烯 -2-甲酸钠盐 （ sodium（ 6R,7R） -3-(acetyloxy)methyl-7-(2Z)-amino-4- thiazolyl)(methoxyimino)-acetylamino-8-oxo-5-thio-1- azabicyclo4.2.0ota-2-exe-2-carboxylate） 55 第一节 -内酰胺类抗生素 头孢噻肟钠位的侧链上， 位是顺式的甲氧肟基 ，而在其 位是 2-氨基噻唑的基团。对头孢菌素 衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基对 -内 酰胺酶有高度的稳定作用。而 2-氨基噻唑基团 可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力 ，这
24、两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和 广谱的特点。 56 第一节 -内酰胺类抗生素 头孢噻肟结构中的甲氧肟基通常是顺式构型，顺式异构体的抗菌 活性是反式异构体的 40100倍。在光照的情况下，顺式异构体 会向反式异构体转化，其钠盐水溶液紫外光照射 45分钟有 50% 转化为反式异构体， 4小时后，可达到 95%的损失。因此本品通 常须避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用 。 57 第一节 -内酰胺类抗生素 在头孢菌素发展过程中，按其发现年代的先后和 抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分 为一、二、三、四、五代 58 第一节 -内酰胺类抗生素 第一代头孢菌素是 20世纪 60年代初开始上
25、市的 。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的 细菌主要有 -溶血性链球菌和其他链球菌（包 括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、 大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门 菌和贺志菌等。不同品种的头孢菌素可以有各 自的抗菌特点。但是第一代头孢菌素对革兰氏 阴性菌的 -内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革 兰氏阴性菌对第一代头孢菌素较易产生耐药性 。 59 第一节 -内酰胺类抗生素 第二代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌效能与 第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用 较为优异。主要特点为：抗酶性能强，可用于 对第一代头孢菌素产生耐药性的一些革兰氏阴 性菌，抗菌谱广，较第一代头孢菌素有所扩大 ，对奈瑟
26、菌、部分吲哚阳性变形杆菌和部分肠 杆菌属均有效。 60 第一节 -内酰胺类抗生素 第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍 低于第一代（个别品种相近），对革兰氏阴性 菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。抗菌谱 扩大，对绿脓杆菌、沙雷杆菌和不动杆菌等有 效，耐酶性能强，可用于对第一代或第二代头 孢菌素耐药的一些革兰氏阴性菌株 61 第一节 -内酰胺类抗生素 第四代头孢菌素的 3位含有带正电荷的季铵基团， 正电荷使药物能更快地透过革兰氏阳性杆菌的 外膜，而且对青霉素结合蛋白有更高的亲和力 ，对细菌的 -内酰胺酶更稳定，具有较强的抗 菌活性。从抗菌谱来说，它对革兰阳性球菌有 更强的抗菌活性。 62
27、第一节 -内酰胺类抗生素 随着对头孢菌素研究的不断发展，新概念的第五 代头孢菌素也相继问世，保持了第三代头孢菌 素的特点，扩大了抗菌谱，增强了对耐药菌株 的作用能力 63 第一节 -内酰胺类抗生素 n 头孢菌素的构效关系，某些方面与青霉素极为相似，归纳有下述几个方面。 n 连接酰胺侧链的 C7应为 L构型，母核的 -内酰胺环与氢化噻嗪环不在同 一平面，在 C6-N处折叠。酰胺侧链为 型， C6-C7的氢均为 型，绝对构型 为 6R,7R。 n C7酰胺侧链引入苯基、环烯基、噻吩或含氮杂环能增强抗菌活性或扩大 抗菌谱。 n C7芳核侧链 碳上引入 SO3Na， NH2， OH， COOH 等极性
28、基团，同时 改变 C3上的取代基，除改进口服吸收、分布外，多能扩大抗菌谱，对某些革 兰氏阴性菌也有效，尤能增强对绿脓杆菌的作用。 n C7具有同向肟型或较大取代基的侧链的头孢菌素对 -内酰胺酶有较强的 稳定性。 n C3的乙酰甲氧基被甲基、氯原子或含氮杂环取代，可增强抗菌活性或改 变体内的吸收、分布以及对细胞膜的渗透性等药代动力学性质。 n C3和 C4间的双键移位，生成的 2头孢菌素几无抗菌活性。氢化噻嗪环 的硫原子如以氧和次甲基取代，不降低活性而构成另一类母核的新型 -内酰 胺抗生素。 64 第一节 -内酰胺类抗生素 n 三、 非经典的 -内酰胺抗生素及 -内酰胺酶抑 制剂 n 前面已经提
29、及的碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷 和单环 -内酰胺抗生素通称为非经典的 -内酰 胺抗生素。 65 第一节 -内酰胺类抗生素 -内酰胺酶抑制剂也属于非经典 -内酰胺抗生素 。 -内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些 -内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其 水解失活，这是细菌对 -内酰胺抗生素产生耐 药性的主要机理。 -内酰胺酶抑制剂是针对细 菌对 -内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现 的一类药物。它们对 -内酰胺酶有很强的抑制 作用，本身又具有抗菌活性。 66 第一节 -内酰胺类抗生素 克拉维酸 Clavulanic acid 67 第一节 -内酰胺类抗生素 化学名为 (Z)-(2S,5R)-
30、3-(2-羟亚乙基 )-7-氧代 -4-氧 杂 -1-氮杂双环 3.2.0庚烷 -2-羧酸 （ (Z)-(2S, 5R)-3-(2-Hydroxyethylidene)-7-oxo-4- oxa-l-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid）。又名棒酸。 68 第一节 -内酰胺类抗生素 克拉维酸是从链霉菌得到的非经典 -内酰胺抗生 素，也是第一个用于临床的 -内酰胺酶抑制剂 。克拉维酸是由 -内酰胺环和氢化异噁唑拼合 而成，且在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个 sp2 杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构， C-6无酰胺 侧链存在。由此可见克拉维酸的环张力比青霉
31、素要大得多。 69 第一节 -内酰胺类抗生素 克拉维酸的作用机制为克拉维酸能与 -内酰胺酶 的催化中心相适应， -内酰胺酶的催化中心丝 氨酸亲核性进攻克拉维酸，反应后，所形成的 酰化酶被水解得非常慢，亲电性的亚胺离子与 -内酰胺酶的活化部位如羟基、氨基进行不可逆 的烷化，使 -内酰胺酶彻底失活。所以克拉维 酸是一种 “自杀性 ”的酶抑制剂。 70 第一节 -内酰胺类抗生素 克拉维酸对无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌 产生的 -内酰胺酶均有效。常与青霉素或头孢 菌素类药物联合应用以提高疗效。临床上使用 克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门 汀，可使阿莫西林增效 130倍，用于治疗耐阿莫 西林
32、细菌所引起的感染。克拉维酸也可与其他 -内酰胺类抗生素联合使用，可使抗菌活性增效 2-8倍 71 第一节 -内酰胺类抗生素 青霉烷砜类具有青霉烷酸的基本结构，将 S氧化成 砜的结构得到舒巴坦，它是一种广谱的酶抑制 剂，口服吸收差，一般静注给药。它的抑酶活 性比克拉维酸稍差，但化学结构却稳定得多。 72 第一节 -内酰胺类抗生素 舒巴坦 Sulbactam 73 第一节 -内酰胺类抗生素 舒巴坦口服吸收很少，通常按 1:2的形式与氨苄青 霉素混合制成易溶于水的粉针，但其稳定性较 差，极易破坏失效。对其进行前药的结构修饰 ，将氨苄青霉素与舒巴坦以酯键相接即为舒他 西林，是一个口服效果良好前药，到达
33、作用部 位分解出舒巴坦与氨苄青霉素，具有抗菌和抑 制 -内酰胺酶的双重作用。 74 第一节 -内酰胺类抗生素 在舒巴坦的化学结构基础上，进一步研究发现其 2 -位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合 物，这些化合物的活性更强，如三唑巴坦 75 第一节 -内酰胺类抗生素 氨曲南为第一个全合成单环 -内酰胺抗生素，并 用于临床。 76 第一节 -内酰胺类抗生素 在氨曲南结构的 N原子上连有强吸电子磺酸基团 ，更有利于 -内酰胺环打开。 C-2位的 -甲基可 以增加氨曲南对 -内酰胺酶的稳定性。 77 第一节 -内酰胺类抗生素 氨曲南对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很 强的活性，对需氧的革兰氏阳
34、性菌和厌氧菌作 用较小，对各种 -内酰胺酶稳定，能透过血脑 屏障，副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路 感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。 78 第一节 -内酰胺类抗生素 值得注意的是氨曲南耐受性好，副作用发生机率 少。此外，氨曲南未发生过敏性反应，而且与 青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应 ，从而成为寻找真正无过敏性反应的、高效、 广谱 -内酰胺抗生素的一个新的方向 79 第一节 -内酰胺类抗生素 四、 -内酰胺类抗生素的过敏反应 -内酰胺类抗生素的主要缺点之一为过敏反应， 发生率较高，严重时会导致死亡 80 第一节 -内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素的过敏原分为外源性和内源性 两种
35、，外源性过敏原主要来自 -内酰胺类抗生 素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂 质 ;内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用 过程中 -内酰胺环开环自身聚合，生成的高分 子聚合物。生产过程中的许多环节如成盐、干 燥及温度、 pH等因素均可诱发聚合反应。因此 控制杂质含量就可以控制过敏反应发生率 81 第一节 -内酰胺类抗生素 青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反 应，青霉素中过敏原的主要抗原决定簇是青霉 噻唑基，由于不同侧链的青霉素都能形成相同 结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此青霉素类 抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应 82 第一节 -内酰胺类抗生素 头孢菌素与青霉素比较，过敏反应发
36、生率较低， 且彼此不引起交叉过敏反应。因头孢菌素的 - 内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基， 而是生成以侧链为主的各异的抗原簇，所以头 孢菌素的过敏反应低，且极少发生交叉过敏。 各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间 ，只要侧链不同，就不可能发生交叉过敏反应 83 第十七章 抗生素 第二节 四环素类抗生素 Tetracycline antibiotics 84 第二节 四环素类抗生素 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生 素 (四环素、金霉素和土霉素等 )及半合成衍生 物，均具有并四苯基本结构。 85 第二节 四环素类抗生素 四环素 tetracycline 86 第二节 四环素类
37、抗生素 化学名为 6-甲基 -4-(二甲胺基 )-3,6,10,12,12-五 羟基 -1,11-二氧代 -1,4,4,5,5,6,11,12-八氢 -2 -并四苯甲酰胺。 6-methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12-pentahydroxy-1,11- dioxo-1,4,4,5,5,6,11,12-octahydro-2- naphthacenecarboxamide 87 第二节 四环素类抗生素 在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和 烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为两 性化合物，具有三个 pKa值，分别为 2.83.4,7. 27.8,9.
38、 19.7,其碱性基团为 4-二甲氨基，在 生产上用于和盐酸成盐。 C-10与 C-12共轭的酚 性羟基和烯醇羟基为弱酸性基团， pKa约为 7.5 ；而 C-1与 C-3共扼的三羰基系统相当于醋酸的 酸性。其等电点为 pH5。临床上通常用其盐酸 盐。 88 第二节 四环素类抗生素 四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定， 但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳 定，易发生水解。四环素类药物主要有以下化 学性质 89 第二节 四环素类抗生素 90 第二节 四环素类抗生素 91 第二节 四环素类抗生素 (2) 碱性条件下不稳定 92 第二节 四环素类抗生素 93 第二节 四环素类抗生素 这不
39、仅给临床使用制备成合适的溶液带来不便， 而且还会干扰口服时的血药浓度。由于四环素 类抗生素药物能和钙离子形成配合物，在体内 该配合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿上，小儿服 用会发生牙齿变黄色，孕妇服用后其产儿可能 发生牙齿变色、骨骼生长抑制。因此对小儿和 孕妇应慎用或禁用。该性质也表明四环素类抗 生素药物不能和含金属离子的药物及富含钙、 铁等金属离子的食物，如牛奶等同服。 94 第二节 四环素类抗生素 四环素类抗生素主要通过抑制核糖体蛋白质的合 成抑制细菌生长。细菌对这类抗生素的耐药现 象比较严重，毒副作用也比较多，临床应用受 到一定的限制 95 第十七章 抗生素 第三节 氨基糖苷类抗生素 Amin
40、oglycoside antibiotics 96 第三节 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌 所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗 生素的化学结构通常由 1,3-二氨基肌醇部分 (如 链霉胺、 2-脱氧链霉胺、放线菌胺 )与某些特定 的氨基糖通过苷键相连而成 97 第三节 氨基糖苷类抗生素 由于其化学结构特点，这类抗生素都呈碱性，通 常都形成硫酸盐或盐酸盐而用于临床。氨基糖 苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，脂 溶性较低，口服给药时，在胃肠道很难被吸收 。注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多 数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤 过排出。因此对肾脏产生
41、毒性。除肾毒性外， 本类抗生素还有对第八对脑神经毒性 (耳毒性 ) 引起失聪。 98 第三节 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素是临床上使用较多的一类抗生 素，己有数十个品种上市。在临床上常用氨基 糖苷类抗生素主要有链霉素、卡那霉素、庆大 霉素、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素等 99 第三节 氨基糖苷类抗生素 n 氨基糖苷类抗生素抑制细菌蛋白质的生物合成 而呈现杀菌作用。 n 细菌产生钝化酶是对氨基糖苷类抗生素产生耐 药性重要原因。钝化酶主要为三种：磷酸转移 酶、核苷转移酶、乙酰转移酶 100 第三节 氨基糖苷类抗生素 链霉素是第一个发现的氨基糖苷类抗生素，由 streptomyces grise
42、us的发酵液中分离得到。链 霉素由链霉胍、链霉糖和 N-甲基葡萄糖组成。 其分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸 成盐，临床用其硫酸盐。 101 第三节 氨基糖苷类抗生素 链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于 治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急 性浸润性肺结核有很好的疗效 ;对尿道感染、肠 道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应用 有协同作用。缺点是易产生耐药性，对第八对 脑神经有损害，另外对肾脏也有毒性。链霉素 的结构改造对其活性无多大改变 102 第三节 氨基糖苷类抗生素 卡那霉素为广谱抗生素，对革兰氏阴性杆菌、阳 性菌和结核杆菌都有效。临床上用于败血病、 心内膜炎、呼吸道感
43、染、肠炎、菌痢和尿路感 染等。对听觉神经和肾脏有一定的毒性 103 第三节 氨基糖苷类抗生素 庆大霉素是从小单孢菌发酵液中得到的混合物， 包括庆大霉素 C1、 C1和 C2。三者的抗菌活性 和毒性相似，临床用其硫酸盐 104 第三节 氨基糖苷类抗生素 庆大霉素为广谱的抗生素，尤对革兰氏阴性菌、 大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌有 良好效用。临床上主要用于绿脓杆菌或某些耐 药阴性菌引起的感染和败血症、尿路感染、脑 膜炎和烧伤感染等。 105 第十七章 抗生素 第四节 大环内酯类抗生素 Macrolide antibiotics 106 第四节 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是由链霉菌产
44、生的一类抗生素 ，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的 14 元或 16元大环。通过内酯环上的羟基和脱氧氨 基糖或 6-去氧糖缩合成碱性苷。此类药物主要 有红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等 107 第四节 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素一般均为无色的碱性化合物， 易溶于有机溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水 ，化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键 的水解，遇碱其内酯环则易破裂 108 第四节 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生 结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生 产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明 显不同，影响产品的质量。 109 第四节 大环内酯类抗生素
45、大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的 50S核糖体 亚单位，通过阻断转肽作用和 mRNA转位而抑制 细菌的蛋白质合成。 110 第四节 大环内酯类抗生素 红霉素 Erythromycin 111 第四节 大环内酯类抗生素 红霉素是由红霉内酯与脱氧氨基糖和克拉定糖缩 合而成的碱性苷。红霉内酯环为 14原子的大环 ，无双键，偶数碳原子上共有 6个甲基， 9位上 有一个羰基， C-3、 C-5、 C-6、 C-12共有四个羟 基，内酯环的 C-3通过氧原子与克拉定糖相连， C-5通过氧原子与脱氧氨基糖相连。 112 第四节 大环内酯类抗生素 红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉 素 A, B和 C
46、组分。红霉素 A为抗菌主要成分， C的 活性较弱，只为 A的 1/5，而毒性则为 A的 5倍， B不仅活性低且毒性大。通常所说的红霉素即指 红霉素 A，而其他两个组分被视为杂质 113 第四节 大环内酯类抗生素 由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其 9位上有一个羰基，因此 红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。在酸 性液中，红霉素 C-6上的羟基与 C-9的羰基形成半缩酮，再与 C-8 上氢消去一分子水，生成 8,9-脱水 -6,9-半缩酮衍生物。然后 C- 12上的羟基与 C-8, C-9双键加成，进行分子内环合，生成 6,9,12 -螺环酮 ;最后其 C-11羟基与 C-10上
47、的氢消去一分子水，同时水 解成红霉胺和克拉定糖。这种降解反应使红霉素失去抗菌活性 。 114 第四节 大环内酯类抗生素 红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌 、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰 氏阴性杆菌则无活性。红霉素为耐药性金黄色 葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药 物 115 第四节 大环内酯类抗生素 红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，而且在 酸中不稳定，易被胃酸破坏，易迅速分解失去 活性。 116 第四节 大环内酯类抗生素 为了增加红霉素的稳定性和水溶性，将红霉素 5位的氨基糖 2羟 基制成各种酯的衍生物，如红霉素碳酸乙酯，
48、可配制混悬剂供 儿童服用。红霉素硬脂酸酯是一种无苦味、毒性低的衍生物， 具有良好的药物代谢动力学性质，作用时间较长。琥乙红霉素 的特点是在水中几乎不溶。到体内水解后释放出红霉素而起作 用，因其无味，且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型，供儿 童和成人应用。 117 第四节 大环内酯类抗生素 对红霉素结构改造的另一方面是解决红霉素分子 内环合降解。红霉素在酸催化的降解反应中， 参与的基团有 C-9羰基， C-6羟基， C-8氢，因此 结构修饰主要在这些部位进行 118 第四节 大环内酯类抗生素 罗红霉素 Roxithromycin 119 第四节 大环内酯类抗生素 罗红霉素为红霉素 C-9肟的衍生物。研究过程中发 现若将 9位的羰基改换成肟或腙后，可以阻止 C- 6羟基与 C-9羰基的缩合，增加其稳定性，但体 外抗菌活性比较弱；当将 C-9的肟羟基取代后， 可明显改变药物的口服生物利用度， 120 第十七章 抗生素 第五节 氯霉素类抗生素和其他抗生素 Chloramphenicol
