1、 浅 析 新药研发趋势及药品注册 审评最新动向 李李 眉眉 中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所 1 中国新药研发的 趋势 2 药品注册审评工作的 新动向 一 . 新药研发的 趋势 趋势之一 全球药物创新投资力度继续保持快速增长 全球批准上市新药有所增加 中国医药工业发展势头良好 全球医药市场发展态势 2019年世界新药研发投入总额已达到 570亿美 元，近期研发投入保持持续增加。全球药物创新 投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药 公司新药研发投入甚至超过公司销售额的 20。 截至 2019年美国制药研发投入已经连续增长了 逾 26个年头。 生物药品研究公司
2、在新药和疫苗 上的研发投入创造了 652亿美元的新纪录，与 2019年相比新增投入 20亿美元。 欧盟大力鼓励本国制药企业投资新药研发 -2019年英国成立制药工业竞争协调委员会吸 引新药研发投资 ; -2019年法国政府采取措施保护制药企业等，出 资 20亿欧元 (合 31亿美元 )促进新药研发 ; 2009年 5月，欧盟宣布了首批 l5项致力于克服 “ 药物研发流程中研究瓶颈 ” 的欧洲创新药物行动 。 15个项目研究为期 5年 , 获得经费共计 2.46亿 欧元 ，其中欧盟资助经费 1.I亿欧元，欧洲制药工 业提供经费 1.36亿欧元。 表 .2019 2019年全球批准上市新药 种类与
3、数量分布 新 药 种 类 新 药 数量 2019年 2019年 2019年 血液及造血系 统药 物 神 经 系 统药 物 抗感染 药 消化系 统药 物 抗癌 药 心血管系 统药 物 遗传 病治 疗药 造影 剂 泌尿系 统药 物 外科用 药 眼科用 药 降血糖 药 呼吸系 统药 物 外用植物 药 合 计 , 数量 (种 类 ) 1 5 3 3 5 4 4 3 2 2 3 7 7 2 1 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 1 2 1 24(10) 23(8) 27(11) 2000 2009年中国医药工业发展情况 10年间 ,我国七大类医药工业总产值保持快速增长 , 从 2000年的 183
4、4亿元增长到 2009年的 10048亿 元 中国医药工业赢利水平稳步提高 中国新药研究的发展 十一五期间 : 实施 “ 重大新药创制 ”科技重大专项 30个创新药物、 10个大品种改造 以市场需求为导向 自主创新为动力 平台建设为支撑 新药创制为目的 国家和企业均加大了药品研究领域的科技 投入 我国医药体系创新将实现 三大突破 ： -自主研制的创新药物 走向国际 -部分单元技术平台实现与发达国家 互认 -整体布局上基本形成国家药物创新 体系 十二五 期间 : 我国创新药物研发的 总体目标 - 将突出培育战略性新兴产业和自主创新的 特点，突出提高国家 核心竞争力 。 将在若干 关键技术 上力争
5、取得突破： -力争在药物 缓释和控释技术 上取得重大突破， 大幅度提高药物的有效性和安全性 -务必把 生物技术 产品的发展作为重中之重，大 分子化合物、蛋白药物、人源化单抗、干细胞技 术是国际创新药物领域的重点方向 -力争在 新化合物库、中药成分库、种质资源库 、数据库 的建设，新化合物的 合成与改造 等方面 取得重大突破 -在中药 安全性 以及复方药物的 作用机理 方面取 得重大突破 趋势之二 新药研发竞争激烈，研发投入不断增加 极低的临床前成功率（ 5个 /5000-10000个） 极低的药品上市率（ 1个 /5000-10000个） 从研发到上市约需 8-12年 的时间 每个药品的平均研
6、发费用约 8亿美元 药品研发所面临的上市审查愈加严厉 每 10个上市的药物，只有 3个能够赢利 大量专利药到期的压力 制约我国医药产业发展的主要问题 自主创新水平低 , 新药结构比重低 趋势之三 . SFDA 推出一系列 鼓励药品创新的法规与政策 新修订的 药品注册管理法 （局令第 28号） 新修订 办法 的 核心 核心 鼓励创新、严格审评、规范研发 强调 -创新性、优越性、一致性 强化 真实性、准确性、完整性 突出 公开性、公正性、公平性 概括 : 创新药 新 仿制药 同 改剂型 优 研究工作 实 新修订 办法 配套文件 中药注册管理补充规定 (22条 ) 药品注册现场核查管理办法 (六章
7、55条 ) 药品注册特殊审批管理规定 (22条 ) 药品技术转让注册管理规 (四章 26条 ) 药品注册特殊审批管理规定 药物制剂研究 药效学评价 药物代谢评价 药物安全评价 药物质量研究 临床前研 究 候选化合 物 III 期临床试验 II 期临床试验 I 期临床试验 IV 期临床试验 新 药临床候选 新药 临床前研究 临床研究 新药开发研究示意图 创新药注册管理的现状 创新药审评及监管能力不强 鼓励创新机制尚待完善 研发人与注册管理及技术评价部门沟通交 流不足和不理想 总体原则和目的 早期介入、优先审评、多渠道沟通交流， 动态补充资料 平衡好鼓励创新和风险控制，鼓励和支持 新药的发展 采取
8、多项措施充分体现鼓励创新 1. 单独通道，优先审评审批 单独立卷 单独编号 优先审评 确保时限 2. 设置便捷、科学、合理的准入机制 l 符合 45条一、二项的：申报临床时提出 ， 5个工作日确认 l 符合 45条三、四项的：申报生产时提出 ， 20日内组织专家会议审查 l 直通车：申报临床已经纳入特殊审批程序 的品种，在申报生产时直接纳入。 3. 建立适时介入、关键阶段沟通交流的机制 l 早期沟通 时机：提前至申请临床试验之前 沟通内容：特殊审批的申请、重要技术问题 l 专题沟通 时机：技术审评、临床试验的过程中 沟通内容：重大安全性问题，临床试验方案，阶段 性临床试验结果的总结与评价 4.
9、 设立多种途径进行补充资料 l 召开与申请人和专家的审评会议时直接提交对 会议所讨论问题的补充资料 l 在申请人主动提出的沟通交流会后可对会议讨 论的问题提交补充资料 l 重大安全性问题及时提交补充资料 l 根据补充资料通知进行补充资料 l 允许服务于临床的变更，以提高注册效率 l 补充资料的时间由普通申请的 4个月延长到 8个 月 加强风险控制以充分体现监管作用 申请时需要制定风险控制方案，可有条件 上市 建立特殊审批新药注册申请的退出机制 建立特殊审批新药注册申请数据库，加强 公众监督 四个实施细则 特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议 特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则 特殊审批品种沟
10、通交流会会议纪要撰写格式 特殊审批品种公示信息 实施进展情况 到目前为止 ,已有 28个品种进入特殊审评程序管理 ,其中 :化学药品 23个 ,生物制品 5个 ; 品种的具体类型情况 :27个属于未在国内外获准上 市的化学原料及其制剂、生物制品。 1个属于具有 临床治疗优势或治疗尚无有效治疗手段疾病的新 药 ; 此外 ,有 11个按照 药品 特殊审批程序 审评的品 种 ,均为治疗或预防甲流的药物和疫苗。 药品研究技术指导原则 药品研究技术指导原则 规范药品研发行为，提升研发整体水平 “ICH”、 FDA等指导原则的引入 应对药物全球同步开发，推进药品注册国际 互认及标准协调工作 结合监管中发现
11、的问题 ,不断提高对药品安 全性的要求 药品研究技术指导原则 正式发布： 79个 化学药品： 30个（另 5个征求意见） 中药： 12个（另 1个征求意见） 生物制品： 26个 综合学科： 6个 一般原则： 5个 结合监管中发现的问题 ,为提高对药品安全 性的要求 , 2019年结合过渡期品种的审评 , 相继发布的技术要求和指导原则 : -化学药品注射剂基本技术要求 -多组分生化药注射剂基本技术要求 -已上市化学药品变更研究的技术指导原则 -已上市中药变更研究的技术指导原则 国外参考指导原则 国家药审中心第一批国外参考指导原则上网 公告（ 2009-09-25） 全部为美国 FDA发布的指导原
12、则（含草案） ,共计 45个， -与创新药研发相关的指导原则 28个 -与仿制药研发相关的指导原则 15个 -与审评质量管理相关的指导原则 2个 新修订 办法 的执行情况 2019年 10月 1日 -2009年 6月底 受理注册申请 9252件 新申请 4403件 ,占 47.6% 其余为补充申请 3217个国内注册申请中 -创新药 84件 ,占 2.6% -新药 1137件 ,占 35.3% -改剂型 314件 ,占 9.8% -仿制药 1682件 ,占 52.9% 2009年 1-9月 共批准 : -新药及按新药程序申报的注册申请 :1626 件 (包括 :申报临床和申报生产 ) 其中创新
13、药 :43个 -仿制药 :1416件 2019年 1-6月 -新药、按新药程序申报的注册申请 :158 件 (包括 :申报临床和申报生产 ) -仿制药 :197件 批准 : -新药、按新药程序 :105件 (26%) -仿制药 :233件 (59%) 不批准率 : 56.3% 上述数据显示： -药品注册申报数量明显下降，特别是 仿制药申 报量大幅下降 ； - 创新药和新药占批准总数的比例明显提高， - 不批准率明显增高 。 结果表明： 药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象 明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法 实施基本实现预期目标，取得显著成效。 二二 . 药品注册审评工作的药品注册
14、审评工作的 新动向新动向 注意 : 三大动向 : 强化药品注册的 全过程 管理 研究探索适应中国的 DMF制度 积极推进 药品标准 的提高 动向之一 : 强化药品注册的 全过程 管理 注册 前期 -强化 选题、立项 的政策引导 实例 1: 对 1类 创新药选题立项的引导 - 创新药研发目的 - 解决未满足的 临床需求 落脚点 例例 . CDE“新药申报与审评技术新药申报与审评技术 ”论文论文 创新药物研发中的立题问题与临床研究原则创新药物研发中的立题问题与临床研究原则 创新药的立题 步骤一 : 调研 -未满足 的临床需求 1) 对威胁生命的严重疾病 ,现有药物尚存在疗效和安全性 问题 2) 罕
15、见疾病 ,尚无治疗药物 3) 一般疾病 ,尚无治疗有效治疗药物 ;已有药物的疗效不理 想或存在安全性问题 ;已有药物本身有缺陷 ,用 药药 依从性差 4) 影响患者预后的其他问题 5) 新发现的疾病 6) 对发病机制的新认识 ,可能需要治疗学的革命性改变 步骤二 : 确立 -研发创新药的 目标 1)优效 : 对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗 效 ,但疗效不强 须研发优效新药 基于新理论的创新药 的研发目标多为优效 . 2)非劣效 : 创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗 效肯定的药物相近 (非劣效 ),也是可以接受的 . 3)有效 : 对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某些
16、新认识的疾病 ,可能尚无有效的治疗药物上市 .此时 ,药物研 发的目标可定为 “有效 ”.这种 “有效 ”是相对于安慰剂而言 的 . 4)作用机制互补 : 研发与现有药物作用机制互补的新药 ,在 临床上用于联合用药 ,以增强治疗效果和减少不良反应 . 5) 增加临床用药的顺应性 (依从性 ) -药物半衰期短 ,需每日多次给药 -血药浓度波动大 ,引起明显的不良反应 ; -慢性病 ,需长期给药 , 仅有注射剂 ; -精神或神经疾病患者的认知功能降低 - 创新药立题中存在的主要问题 误区一：没有以 临床需求 为导向 误区二：没有考虑到临床需求的 动态 变化 误区三：缺乏对目标市场的 全面 了解 误
17、区一 . 没有以临床需求为导向 目前创新药物开发最大的 误区 ： 过多关注化学物质的创新 ,忽视 临床应用价 值 。即没有针对临床需要解决的某个或某 些具体问题进行研发。 注意 : 如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价 廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选择 这个适应症 。 误区二 .没有考虑到临床需求的动态变化 注意 ：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来 看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为 10 15年； 10 15年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很 大，需要全面考虑。 结论：需要对未来 10 15年后的疾病谱的变化趋势、临 床用药情况变化趋势做出前
18、瞻性的预测，尽量避免开发未 来会迅速萎缩的适应症市场。 误区三：缺乏对目标市场的全面了解 简单的追求 常见病、大病种 忽略了： -常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种 过多，可能已有多个垄断地位的产品 。 对一新品 种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势， 否则有效市场未必大； -某些缝隙市场，属于 “小领域、高增长 ”市场， 品种缺乏，反倒市场机会更大。 还要专注 : 目标适应症就诊率如何？ 产品定位如何？ 市场如何细分 ? 市场独占性如何 ? 已有治疗手段的疗效与安全性如何？ 已有治疗手段的治疗费用如何？ 目标患者对费用的敏感度如何？ 实例 2: 对 仿制药 选题立项的引导 - 例
19、. CDE“新药申报与审评技术 ”论文 仿制 “已在国外上市化学药品 ”过程中的需 要特别关注的问题 误导 : 已在国外上市 已在国内上市 -成为产品的 立题依据 成了 “基本安全、有效 ”的 代名 词 专注之一 : 已批准该药品上市的 国家 (地区 )以 及上市的 年代 -由于药品研发水平 ,审评标准的不均衡性 ,不同国家批准药品上市的条件有可能存在 很大的差异 ; -早年研发的药品 ,其获准生产上市的支 持性数据可能不足 , 特别是在未实施 GLP 、 GCP前 ,研究数据的科学性、规范性、可 靠性较差 ; 例 1.富马酸 XXXX注射液 咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制
20、脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能 1991年在韩国上市 仅有 1篇文献报道 例 2. 注射用头孢 XX 一代头孢 , 对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好 的疗效 ,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、 腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。 德国默克公司于 1979年研发成功 后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市 专注之二 : 支持国外上市药品的临床研究数据 需要进行全面的资料查询 : -原创公司 -药理毒理研究资料 -药理作用机制研究资料 -该药品上市前、后的临床研究资料 ,包括药代动力学 、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据 , 特别是符合 GCP要求
21、的随机、对照临床试验资料 ,包括 安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果 ,统计分析 问题 ,安全、有效性的结论 注意 : -个案报道 - 小样本量的临床观察 - 专家报告 不能作为药品是否安全、有效的支持资料 专注之三 : 适应症问题 - 全面了解适应症 应获得国外上市药品的说明书 ; - 明确临床 治疗地位 需通过多种途径方式 ,全面了解有关适应症的现 有治疗药物临床研究的发展趋势或方向 ,目前临床 认可及优先推荐的药物 ; - 进行 优势 比较 应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较 , 了解仿制药品有何优势和特点 ,是否能满足临床的 某中需求 ,明确研发的价值 ; 例 . CDE电子
22、刊物 含氟氯西林等抗生素复方制剂技术评价 的相关考虑 氟氯西林钠阿莫西林 (1:1)胶囊 原研 : 意大利 ESSETI公司 进口注册证号为 X930045 有粉针剂（ 0.5g和 1.0g）和胶囊（ 250mg和 500mg） 二种剂型 收载于英国药典 氟氯西林钠 /阿莫西林复方制剂在开发初期 的立题依据： 氟氯西林钠 -耐酸耐酶，可杀灭产 -内酰胺酶金黄色葡 萄球菌等革兰阳性菌； 阿莫西林 -广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰 阴性菌有抗菌作用。 二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产 -内酰胺酶细菌的 作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制 -内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的
23、抗菌活性。 因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁 - 革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株 ，故该品抑酶活性远不如现有常用的 -内酰胺酶 抑制剂高。 自从国际上开发出 -内酰胺酶抑制剂（如克拉维 酸、舒巴坦、 他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素 类抗生素组成的复方更已成为临床 非主流 处方。 结论 : 1、对于仿制国内外已上市品种的注册申请 - 药学方面 应参考国内外新版药典中收载的质量标准， 对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究； 尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。 临床方面 应充分调研该品种的上市背景和目前的临床 使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套
24、用注册 分类 3或注册分类 6的要求，而应针对组方立题和品种特点 设计合理的临床试验方案，如： （ 1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定 是否为 产 -内酰胺酶细菌引起感染的病例 。 （ 2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类 似药物作为对照药。 （ 3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况， 故建议在 ITT和 PP分析基础上，需进一步分析 有细菌学证据人群的疗 效 。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。 2. 对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研 究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究 ，
25、为后续评价提供信息。 3. 在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理 性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理 办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新 剂型和新规格。 专注之四 : 被仿产品的研发 动态 随着临床用药时间的延长 ; 暴露人群的增加 ; 后续临床试验的进一步发展 ; 重点观察 : -无明显疗效 -较大的毒性 -撤市 例 . CDE电子刊物 羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（ 一） -立题方面的问题 羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容 剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和 中毒性休克等治疗。 羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品： 第一代
26、 -羟乙基淀粉 40/羟乙基淀粉 20 第二代 -羟乙基淀粉 200/0.5 第三代 -羟乙基淀粉 130/0.4 表 . 三代产品主要参数 羟 乙基淀粉 20 羟 乙基淀粉 40 羟 乙基淀粉 200/0.5 羟 乙基淀粉 130/0.4 分子量 20,000 40,000 200,000 130,000 取代度 0.9（ 0.8-1.3） 0.9（ 0.8-1.3） 0.5（ 0.43-0.55） 0.4（ 0.38-0.45） C2/C6比 - 5.0 8.0 浓 度 6 6 6， 10 6 适 应 症 改善微循 环 扩 容、改善微循 环 扩 容 扩 容 扩 容效 力 50 % 100
27、% 100 130 时 效 1h 4h 4 8h 半衰期 20天 20天 3 4h 4h 变态 反 应 高 高 低 低 血 液 抑制凝血 抑制凝血 稀 释 稀 释 羟乙基淀粉 40/羟乙基淀粉 20 存在的问题 : 1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存 留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长 时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等； 2.大量使用易造成肾功能损害； 3.变态反应发生率较高； 4.抑制凝血功能等。 结论 : 在当前已有更为安全有效的产品的情况下 ，羟乙基淀粉 40/羟乙基淀粉 20制剂已经不适宜继 续在临床使用。 请研究单位在进行相关产品研究
28、开发时慎重考 虑。 注册 中期 -注重 风险 -效益 评估 药品的生命周期管理 药品生命周期的 风险 管理 风险管理应用于药品生命周期的各阶段 用最小的管理成本获取最大的监管效果 风险评估 风险控制 风险交流 （药品注册） （药品生产） （药品使用） 重点关注 : 强化 “ 过程控制 ” 与 “ 质量源 于设计 ” 理念的引入 药品质量控制模式的变迁： 终点控制 过程控制 质量源于设计 FDA 在非专利药的政策法规与技术要求中 关于 “ 质量源于设计 ” 的倡议 QbD模式： 在最初确定研发目标时就强化全盘设计的 理念，通过系统的设计，预估出生产产品 的质量，并严格生产过程以达到预期的药 品质
29、量。 QbD包括了以下步骤 - 制定目 标产 品的 质 量概况 设计 和开 发产 品及生 产 工 艺 确 认 关 键 的 质 量特性、工 艺 参数和 变 化因素的来源 有效控制工 艺 流程以持 续 生 产 高 质 量的 产 品 对新药研发与申报的影响 存在的主要问题 : 1) 在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是 中试规模） 2) 申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制 参数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度 3) 放大生产时未对工艺进行一系列的优化 4) 难以保证大生产的药品质量与研发初期一致 5) 导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的产 品 申报资料与实际处方
30、工艺不一致 举措一 :在申报资料格式要求中 突出 过程控制 CDE推出 - CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿） （药学部分：原料药） 专注 重点 : 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （ 1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工 艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其 化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试 剂的分子式、分子量、化学结构式。 （ 2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批 为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确 关键生产步骤、关键工艺参数 以及 中间体的质控指标 。 （ 3）生产设备：提供主
31、要和特殊设备的型号及技术参数 。 （ 4）说明大生产的 拟定批量范围 。 3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中 用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂 等），并说明所使用的步骤，示例如下。 物料控制信息 提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内 控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方 法学验证资料。 对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术 要求提供其制备工艺资料 。 物料名称 质 量 标 准 生 产 商 使用步 骤 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 列出所有 关键步骤 （包括终产品的精制、纯化工艺步骤
32、 ）及其 工艺参数控制范围 。 列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和 限度，并提供必要的方法学验证资料。 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案 和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批 生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批 进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等 应有编号及版本号，且应由合适人员（例如 QA、 QC、质 量及生产负责人等）签署。 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和 /或理论依据 ）。 提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结 论）以
33、说明 关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围 的合理性。 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的 主要变化 （包括批 量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的 支 持性验证 研究资料。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下： 工艺研究数据汇总表 批号 试 制日期 试 制地点 试 制目的 批量 收率 工 艺 样 品 质 量 CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿 ）（药学部分：制剂） 关注重点 : 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （ 1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、 简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入 顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。 （
34、2）工艺描述：以注册批为代表 , 按单元操作过程描述工 艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。 在描述各单元操作时，应 结合不同剂型的特点关注各关键 步骤与参数 。 如 :大输液 品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的 清洗、灭菌、去热原等； 原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶 液的 pH值范围； 活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度 和时间； 初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速； 中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间； 灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标 F0值 。 生产工
35、艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据 申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标 准的产品。 （ 3）主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号 、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技 术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等 。 （ 4） 拟定的大生产规模 ：例如对于口服制剂而言，大生 产规模不得超过注册批生产规模的十倍。 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结 果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合 理性。 列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度， 并提供必要的方法学验证资料。
36、3.2.P.3.5 工艺验证和评价 对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料 ，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数 范围内进行。 工艺验证内容包括： 批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件 /工艺参数及工艺参数 的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能 影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取 挑战 试验 （参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。 其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验 证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批 商业生产批进行验证的承诺书。 验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号 ，且应由合适
37、人员（例如 QA、 QC、质量及生产负责人等 ）签署。 举措二 :出台国外相关指导原则 CDE第一批国外参考指导原则上网公告（ 2009-09-25） 全部为美国 FDA发布的指导原则（含草案） ,共计 45个， -与创新药研发相关的指导原则 28个 -与仿制药研发相关的指导原则 15个 -与审评质量管理相关的指导原则 2个 2009年 6月 CDE组织翻译 - 与原料及其制备工艺相关的指导原则 -制剂注册申请对原料药生产工艺资料的要求 -原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（ DMF ） -工艺验证的一般原则和方法 -无菌工艺验证资料的申报要求 例 . CDE电子刊物 羟乙基淀粉系
38、列产品研究中需关注的问题 （二） -羟乙基淀粉 200/0.5原料药及制剂 研究需关注的问题 原料药 1、制备工艺 以 支链玉米淀粉 为起始原料，经过水解、羟乙基化、 精制制得。 1）起始原料的控制： 对玉米淀粉的来源和质量均应关注 。建议通过比较完善 的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定 供应商。 建议关注其 农药残留情况、重金属情况、支化度情况 （ 建议控制在 95%以上），应在国家标准基础上制定起始原 料玉米淀粉的内控质量标准。 2）水解过程的控制： 关键工艺参数 包括 : 浆液浓度、反应体系中酸浓度、反 应温度、反应时间等等，应结合具体制备工艺对关键工艺 参数和工艺参数的
39、控制范围进行系统的研究。 分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。建议通 过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，确定采用特性 粘数控制反应进程的可行性。 3）羟乙基化过程的控制： 可通过控制物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制取代度 和取代方式， 反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，应结合 具体制备工艺进行系统的研究。 4）精制过程的控制： 粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、 重结晶、干燥等方式进行精制， 可通过监测某些杂质的情况来控制精制过程。 由于羟乙基淀粉 200/0.5是通过水解、羟乙基化过程获 得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情况决 定了产品质量情况，所
40、以 建议将生产过程及生产过程的控 制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量的控制。 CDE论文 (中国现代应用药学杂志 - 2009年第 9期 ) 浅析固体口服制剂的工艺验证 工艺验证： 旨在为确保 特定的生产工艺 能够 始终如一 地生产出 符合 预先规定的质量标准及质量特性 的产品提供证据。 包括 - 工艺验证方案 工艺验证报告 实例 : 片剂 处方 :主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁 制备工艺 :干粉直接压片 原辅料过筛 原辅料的混合 与润滑剂的混 合 直接压片 包衣 1 验证计 划制定者、复核者、批准 者 签 字表 2 验证计 划版本表 3 验证 目 标 4 验证 范 围 5 验证
41、 工作各工作小 组 及其 职责 、相关人 员 的培 训 6 处 方信息 7 设备 、 检测 方法的情况 8 工 艺 流程 图 、生 产过 程的控制 9 工 艺 各步 骤 的具体操作 10 三批 样 品的批生 产 和 过 程控制 记 录 第一批 第二批 第三批 工艺验证 方案 11 各 单 元操作的控制 原 辅 料 过筛 混合 压 片 包衣 检验 包装 12 终产 品 检验记录 13 出 现 的偏离的分析 14 再 验证 方案 15 总结 和 结论 重点 : 各 单 元操作的控制 1) 原辅料过筛 控制指标 : -过筛的开始时间 -结束时间 -筛网的目数 -环境的温湿度 -筛网的完整性 (过筛前和过筛后 ) 关键工艺参数 :粒度
