1、抗动脉粥样硬化药物分类及研究进展抗动脉粥样硬化药物分类及研究进展 Department of pharmacology 新华 那比 教授 动脉粥样硬化性心血管疾病 (Atherosclerotic cardiovascular disease,ACVD) 是全球性的疾病 是中老年人的头号杀手 每年有 1700万人死于心脑血管疾病 占发生死亡人数的 28% 新疆医科大学药理学教研室新疆医科大学药理学教研室 w 心血管疾病的主要病理基础是动脉粥样硬化 w 控制和遏制动脉粥样硬化发生发展是防治心血 管疾病根本性战略性措施。 新疆医科大学药理学教研室新疆医科大学药理学教研室 【动脉粥样硬化的定义】【动
2、脉粥样硬化的定义】 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 (Atherosclerosis,简称简称 AS) 是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜 下有脂质沉着下有脂质沉着 (主要是胆固醇及胆固醇脂主要是胆固醇及胆固醇脂 ) ，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下 增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状 如粥样物质的斑块。如粥样物质的斑块。 【动脉粥样硬化的【动脉粥样硬化的 期】期】 期 : 动脉内膜黄色条纹。 期 : 条纹增大，变软形成斑块 期 : 斑块表面纤维变化，斑块发展进入中层 期：斑块表面坏变
3、脱落，有钙盐沉着及血栓形成 最常受累的是主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉最常受累的是主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉 动脉粥样硬化的确切病因不清 。 新疆医科大学药理学教研室新疆医科大学药理学教研室 【动脉粥样硬化的发病机理】【动脉粥样硬化的发病机理】 迄今为止 AS的确切机制尚未完全阐明， 近年来 较一致的认为 : 多种危险因素 内皮功能紊乱 (炎症的启动因子 ) OX-LDL浸润 形成泡沫细胞 (关键环节 ) 细胞因子、炎性介质、生物酶 及 平滑肌细胞增值 迁移 导致动脉壁炎症 高血脂、高血压、吸烟等高血脂、高血压、吸烟等 内皮损伤内皮损伤Pt聚集、聚集、血栓形成血栓形
4、成 血浆成分通血浆成分通 透性增加透性增加 单核细胞、淋巴细胞激活单核细胞、淋巴细胞激活 平滑肌细胞平滑肌细胞 移行增生移行增生 淋巴循环淋巴循环 泡沫细胞泡沫细胞 脂蛋白变性脂蛋白变性 HDL异常异常纤维肌性内膜增生纤维肌性内膜增生 粥样硬化灶粥样硬化灶 动脉狭窄、阻塞、痉挛动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死冠心病、脑梗死 【动脉粥样硬化的发病机理】【动脉粥样硬化的发病机理】 危险因素 w传统危险因素 n 血脂代谢障碍 n 高血压 n 糖尿病 n 肥胖 w非传统的危险因素 n 高同型半胱氨酸血症 n 雌激素减少 n 慢性感染 n 内分泌平衡失调 新疆医科大学药理学教研室新疆医科大学药理学教研
5、室 内皮功能损伤是 AS的始动环节 泡沫细胞形成 AS的早期表现 LDL的氧化修饰是泡沫细胞形成 的关键环节 【动脉粥样硬化的发病机理】【动脉粥样硬化的发病机理】 动脉粥样硬化是一种炎症疾病 Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;27:15-26. 泡沫细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化瘤 纤维斑块 复杂病变 /破裂 1信使炎性因子 /趋化因子 细胞粘附分子 斑块不稳定 斑块破裂 IL-1 IL-6 TNF- IL-18 MCP-1 sICAM sVCAM s-选择 素 IL-18 MPO oxLDL MMPs Lp
6、-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF PAPP-A sCD40L 急 性 期 反 应 CRP、 sPLA2、 SAA、纤维蛋白原、白细胞 【经典【经典 抗动脉粥样硬化药物分类抗动脉粥样硬化药物分类 】 分类 调血脂药 烟酸类及降低脂蛋白（ a）药 苯氧芳酸类 胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂 保护动脉壁的抗动脉粥样硬化药 抗血小板与纤维蛋白原溶解药 中药 羟甲戊二酰辅酶 A还原酶（ HM-CoA）抑制剂 抗氧化药 多不饱和脂肪酸 【调脂药物的分类】【调脂药物的分类】 胆酸螯合剂类胆酸螯合剂类 (树脂类树脂类 ) 烟酸及其衍生物类烟酸及其衍生物类 苯氧芳酸类苯氧芳酸类 (贝特类贝特类 ) HMG
7、-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 (他汀类他汀类 ) 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类 (鱼油类鱼油类 ) 中药中药 Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12. 0 50 100 150 204 205-234 235-264 265-294 295 每千人每千人 冠心病冠心病 发生率发生率 总胆固醇升高总胆固醇升高 1%，冠心病危险增加，冠心病危险增加 2% (Framingham, n=5,209) 血清胆固醇血清胆固醇 （ mg/dl) 血清血清 TC水平和冠心病危险性水平和冠心病危险性 时间 人物 事件 1904 Felix Marchand 第一次提出 “动脉粥
8、样硬化 ” 1908 A.I. Ignatowski 提出高脂饮食和实验性动 脉粥样硬化的关系 1910 Adolf Windaus 提出动脉粥样硬化病变中 胆固醇含量高 1913 Nikolai N.Anichkov 提出胆固醇能独立导致动 脉粥样硬化病变 Nikolai N. Anichkov (18851964) 早期动脉粥样硬化认识大事记 Tex Heart Inst J. 2019; 33(4): 417423 历经 100年证实： 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关 炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血 管腔，引起急性血栓 不稳
9、定斑块 破裂斑块 并发症 LDL-C在动脉粥样硬化启始 、 进展、 并发症等阶段均起重要作用 进展 持续的 LDL进入、氧化和 内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤 维 血管炎症并形成脂质核心 LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低 起始阶段 内膜增厚 动脉粥样化 的形成 正常动脉 内皮功能不全 LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因 内皮功能失调 从第一阶段 从第三阶段 从第四阶段 主要为脂质沉积 平滑肌细胞和 胶原 血栓形成 泡沫 细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化 纤维 斑块 复杂病变 /破裂 卒中 TIA 心肌 梗死 I 心绞 痛 高血
10、 压 肾衰 周围 动脉 病 Pepine CJ. Am J Cardiol. 2019;82:23S-27S. 动脉粥样硬化是一种炎症疾病 Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;27:15-26. 泡沫细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化瘤 纤维斑块 复杂病变 /破裂 1信使炎性因子 /趋化因子 细胞粘附分子 斑块不稳定 斑块破裂 IL-1 IL-6 TNF- IL-18 MCP-1 sICAM sVCAM s-选择 素 IL-18 MPO oxLDL MMPs Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF PAP
11、P-A sCD40L 急 性 期 反 应 CRP、 sPLA2、 SAA、纤维蛋白原、白细胞 总胆固醇 (TC) 游离胆固醇胆固醇酯 中性脂肪 甘油三脂 (TG) 非酯化脂肪酸（游离脂肪酸， FFA） 磷脂、糖脂 血脂血脂 血浆所含脂类统称血脂（血浆所含脂类统称血脂（ lipids） 血脂不溶于水，以脂蛋白的形式运输。血脂不溶于水，以脂蛋白的形式运输。 w血脂： 以胆固醇酯（ CE）和甘油三酯（ TG ）为核心，外包胆固醇（ Ch）和磷脂（ PL ）构成球形颗粒 。 w载脂蛋白： 是位于脂蛋白表面的蛋白质， 它们以多种形式和不同的比例存在于各类 脂蛋白中。现已发现的载脂蛋白有 20种之 多，其
12、中最主要的有 apoA1、 AN、 B48、 B100、 CI、 CII、 D、 E。 w脂蛋白：血脂与载脂蛋白（ apo）相结合 ，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢 。 二 、 血脂的来源和去路 血脂 500mg/dl 食物中脂类 体内合成脂类 脂库动员释放 氧化供能 进入脂库储存 构成生物膜 转变成其他物质 脂质的作用 能量储存 能量产生 甾体激素合成 细胞膜 胆酸 甘油三酯甘油三酯 胆固醇 脂蛋白结构 脂蛋白 1929年 Macheboeuf首次提出脂蛋白 (lipoprotein)的概念。 血浆中脂质是和蛋白质相结合成脂蛋白这一类大分子复合 物形式存在，可使非水溶性脂类分散在血浆中，使
13、血浆清 晰而不混浊。 血浆脂蛋白主要由 Pro、 TG、 PL、 chol及 CE组成 。 绝大多数脂蛋白是在肝脏和小肠合成，并主 要经肝脏进行分解代谢。 脂蛋白受体 w 脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白，这些蛋白 质能以高亲和性方式与相应的脂蛋白配体相互作用。 w 脂蛋白受体在决定脂代谢途径、参与脂代谢、调节脂 蛋白水平等方面起重要的作用。 w 迄今已相继阐明 LDL受体 、 LDL受体相关蛋白、清道 夫受体、 VLDL受体 的一级结构、氨基酸序列及与配体 的结合部位。 w 由于脂蛋白受体处于疏水环境中，用一般分离提纯技 术进行研究较困难，因此主要研究手段为现代分子生 物学技术。 脂蛋白
14、 (a)Lp(a) w 1963年由 Berg发现并命名。 w Lp(a)的核心部分由 TG、 PL、 chol、 CE等脂质和 apoB100 组成，结构类似 LDL。且含有特异性抗原成分 apo(a)。 w Lp(a) 是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白，其分解代谢可能 主要经非特异途径（非 LDL受体途径）。 Lp(a) 是动脉粥样硬化的独立危险因素，且与血栓形成密切相 关。 载脂蛋白 w血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋 白（ apo），迄今已发现 20余种 apo。 w不同脂蛋白含不同的 apo： CM 含 apoB48而不含 apoB100 VLDL除含 apoB100外， 还含 ap
15、o CI、 C 、 C 及 E LDL几乎只含 apoB100 HDL主要含 apo AI、 A 载脂蛋白的功能 w在结合和转运脂质及稳定脂蛋白的结构 上发挥主要作用 w调节脂蛋白代谢关键酶 (如 LPL、 LCAT 、 HL)活性 w参与脂蛋白受体的识别 如 HDL受体、 LDLR或称为 apoB/E受体 、清道夫受体、 apoE受体（即 LRP） 超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系 【脂蛋白的生理功能】【脂蛋白的生理功能】 LDL 转运胆固醇转运胆固醇 到肝外组织到肝外组织 细胞细胞 HDL 将胆固醇从将胆固醇从 周围组织转周围组织转 运到
16、肝脏运到肝脏 CM 将食物中的将食物中的 TG从小肠从小肠 转运转运 到肝脏到肝脏 VLDL 转运内源性转运内源性 TG到脂肪到脂肪 及肌肉组织及肌肉组织 【脂蛋白的临床意义】【脂蛋白的临床意义】 CM可能与可能与 AS有关。有关。 VLDL水平升高是水平升高是 CHD的危险因子。的危险因子。 IDL一直被认为具有致一直被认为具有致 AS作用。作用。 LDL是首要的致是首要的致 AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的因子。经过氧化或其他化学修饰后的 LDL, 具有更强的致具有更强的致 AS作用。作用。 HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白 , 是冠心
17、病的保护因子。是冠心病的保护因子。 LDL CM VLDL HDL 【脂蛋白的临床意义】【脂蛋白的临床意义】 血脂异常的概念血脂异常的概念 q血清甘油三酯（血清甘油三酯（ TG） 水平过高；水平过高； q血中总胆固醇（血中总胆固醇（ TC）或血清低密度脂蛋白胆固）或血清低密度脂蛋白胆固 醇（醇（ LDL-C）水平过高；）水平过高； q血清高密度脂蛋白胆固醇（血清高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C）水平过低。）水平过低。 血脂异常是血液脂质代谢异常的简称，主要指血脂异常是血液脂质代谢异常的简称，主要指 【高脂血症的诊断标准】【高脂血症的诊断标准】 水平水平 血浆血浆 TC水平水平 血浆血浆 TG水
18、平水平 mmol/L mg/d mmol/L mg/d 合适水平合适水平 240 2.3 200 低低 HDL-C血症血症 220 1.70 150 低低 HDL-C血症血症 220 3.64 140 6.24 240 4.16 160 200 3.12 120 5.72 220 3.64 140 180 2.60 100 5.20 200 3.12 120 160 TC280 LDL-C190 TC130 TC 240 LDL-C 160 TC 100 TC 160 LDL-C 100 TC100 TC 160 LDL-C 100 TC160(120) LDL-C100(70)* ATP I
19、II补充报告心血管危险分层补充报告心血管危险分层 极高危 (Very high risk) 存在确立的心血管病，加以 (1)多种重要危 险 因子，尤其糖尿病 (2)严 重 /控制不良的危 险 因子，尤其 继续 吸烟 (3)代 谢综 合征的多种危 险 因子 (尤其 TG 200mg/dL+ 非 HDL-C130mg/ dL且 HDL-C 20% 【理想降脂药物的选择标准】【理想降脂药物的选择标准】 降脂效果尤其降胆固醇效果确切降脂效果尤其降胆固醇效果确切 ; 应用常规剂量在应用常规剂量在 4 6周内能使周内能使 TC降低降低 20%(LDL-C降低降低 25%)以上以上 , 并具有降低并具有降低
20、 TG和升高和升高 HDL-C的作用的作用 ; 病人耐受性好病人耐受性好 , 不良反应少见不良反应少见 , 不产生严重的毒、副作用不产生严重的毒、副作用 ; 已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率 ,不增加非不增加非 心血管病死亡率心血管病死亡率 ; 具有良好的成本效益比。具有良好的成本效益比。 调血脂药物 w一 HMG-CoA还原酶抑制剂 w二 胆汁酸结合树脂 w三 烟酸 w四 苯氧酸类 一一 【他汀类】【他汀类】 代代 表表 药药 物物 药药 物物 名名 别名别名 常常 规规 剂剂 量量 洛伐他汀洛伐他汀 (lovastatin) 美降之美降之 罗
21、华宁罗华宁 洛特洛特 洛之特洛之特 血脂康血脂康 10-80mg/d, 每晚顿服每晚顿服 辛伐他汀辛伐他汀 (simvastatin) 舒降之舒降之 5-80mg/d , 每晚顿服每晚顿服 普伐他汀普伐他汀 (pravastatin) 普拉固普拉固美百乐镇美百乐镇 10-40mg/d, 每晚顿服。每晚顿服。 氟伐他汀氟伐他汀 (fluvastatin) 来适可来适可 20-80mg/d, 每晚顿服每晚顿服 阿托伐他汀阿托伐他汀 (atorvastatin) 立普妥立普妥 10-80mg/d, 每日一次每日一次 1976 Endo 桔青霉菌桔青霉菌 compactin 1979 Endo 红曲霉
22、菌红曲霉菌 monacolin k 1980 Albe 土曲霉菌土曲霉菌 mevinolin 他汀类他汀类 洛伐他汀洛伐他汀 (Lovastatin) 辛伐他汀 辛伐他汀 (simvastatin) 普伐他汀 普伐他汀 (pravastatin) 氟伐他汀 氟伐他汀 (fluvastatin) 阿伐他汀 阿伐他汀 (atorvastatin 抑制 Ch合成的药物 【药物 发展史 】 HMG-CoA还原酶抑制剂 【胆固醇的合成】【胆固醇的合成】 乙酰乙酰 CoA 乙酰乙酰乙酰乙酰 CoA HMG-CoA MVA 甲羟戊酸甲羟戊酸 5-焦硫酸焦硫酸 异戊烯焦硫酸异戊烯焦硫酸 法呢焦硫酸法呢焦硫酸
23、鲨烯鲨烯 羊毛醇固醇羊毛醇固醇 HMG-CoA还原酶还原酶 ApoB-100 代谢加速 HDL 【药理作用和机制】 1.抑制 HMG CoA还原酶的活性 HMG CoA HMG CoA还原酶 MVA Ch合成 statins （） 血浆 Ch 细胞表面 LDL受体数量和活性 血 LDL和 TC升高 HDL 羟甲基戊二酰辅酶 A 甲羟戊酸 【治疗 AS的机制】 调节血脂 LDL、 Ch 促进 LDL受体的转录 肝 cell表面 LDL-R LDL向肝内转移 他汀类他汀类竞争性（） HMG-CoA还原酶 Ch合成 VLDL代谢加速 VLDL 肝内 ApoB -100合成( ) VLDL合成 TG
24、IDL LDL 【他汀类】【他汀类】 降脂机制：降脂机制： 1 HMG-CoA还原酶是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。还原酶是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。 HMG- CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与 HMG-CoA极为相似，对极为相似，对 胆固醇生物合成限速酶胆固醇生物合成限速酶 HMG-CoA 还原酶有特异的竞争性抑制作用还原酶有特异的竞争性抑制作用 ,从从 而减少胆固醇的生成。而减少胆固醇的生成。 2 肝细胞表面的特异肝细胞表面的特异 LDL受体，是脂蛋白循环的受体，是脂蛋白循环的 VLDL残粒及残粒及 LDL清除的清除的 主要
25、途径。主要途径。 而而 LDL受体的活性及合成受体的活性及合成 LDL受体的速度与细胞内胆固醇的受体的速度与细胞内胆固醇的 含量呈反比。含量呈反比。 人体及动物实验表明，人体及动物实验表明， HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞还原酶抑制剂能使细胞 内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成 LDL受体加速，使细胞膜受体加速，使细胞膜 LDL受体受体 数目增多及活性增强，导致血中数目增多及活性增强，导致血中 VLDL残粒及残粒及 LDL的清除加速。的清除加速。 药理作用： 1调血脂作用： 特点： wLDL-C TC TG, 略 HDL-C w 剂量依赖性 w2周疗效明显
26、， 4 6周达峰高 w 长期应用可维持疗效。 他汀降 LDL-C幅度比较 164项他汀研究荟萃分析： 5mg 10mg 20mg 40mg 80mg 阿托伐他汀 31% 37 43% 49% 55% 辛伐他汀 23% 27% 32% 37% 42% 氟伐他汀 10% 15% 21% 27% 33% 洛伐他汀 21% 29% 37% 45% 普伐他汀 15% 20% 24% 29% 33% Law MR, et al. BMJ. 2019;326:1-7 他汀类药物对血脂水平的影响 药物 剂量 血脂及脂蛋白变化（ %） (mg/d) TC LDL-C HDL-C TG 洛伐他汀 40 -30.0
27、 -37.9 +3.0 -20.1 氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3 普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0 辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3 阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.2 注意：各种他汀类与 HMG-CoA还原酶亲和力不同 各药的调脂作用亦有差异。 % * * *可信限未报告 95% CI, 14%-41%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%. Hebert PR et al. JAMA. 2019;278:313-321. 降低 LDL-C对冠心病
28、事件 和总死亡率的影响 非致死性 / 致死性 冠心病 心血管疾病 死亡率 以 LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立 单核细胞 LDL-C 粘附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的 LDL-C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP Libby P. Circulation. 2019;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 2019;340:115-126. 斑块不稳定和血栓 形成氧化炎症反应内皮功能不良 CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol. 发表在 Circulation上的一篇
29、 他汀研究荟萃分析表明 当他汀类药物显著降低 LDL-C 且同时 升高 HDL-C达 7.5%时， 才能真正逆转动脉粥样硬 化斑块 此研究荟萃 覆盖 2,528例患者 Ballantyne CM, et al. Circulation. 2019;117(19):2458-66;2 他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定 12年坚持探索的循证历程 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围 更广泛 ACS， 老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降 低死亡率和心血管事件发生率 1994 4S 2019 WOSCOPS 2019 CA
30、RE 2019 AFCAPS/TexCAPS LIPID 2019 MIRACL 2019 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2019 ASCOT-LLA 2019 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z2019 TNT IDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实 了更积极的他汀治疗能进一步获益 2019 SPARCL 证实了他汀在卒中二级预防的作用 他汀受到众多指南一致推荐 NCEP ATPIII（ 2019, 2019） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholest
31、erol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines ADA Standards of Medical Care in Diabetes2019 AHA/ACC（ 2019） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease： 2019 Update AHA/ASA（ 2019） Primary Prevention of Ischemic Stroke
32、 Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack 中国成人血脂异常防治指南（ 2019） 洛杉矶退伍军人研究 (Los Angeles Veterans Study, LAVS) 奥斯陆一级预防试验 (Oslo Primary Prevention Trial) 多危险因素干预试验 (MRFIT) 欧洲协作研究 (The European Collaborative Trial) 饮食与再梗死试验 (DART) 手术控制高脂血症试验 (POSCH)
33、 血脂研究临床中心与 CHD一级预防试验 (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial) (LRC-CPPT) 冠心病干预研究 (Coronary InterventionsStudy, CIS) 降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之一 (Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study, CLAS-I) 降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之二 (Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study, CLAS-II) 圣托马斯粥样硬化消退研究 (St Thomas
34、 Atherosclerosis Regression Study, STARS) 冠心病药物治疗方案 (coronary Drug Project, CDP) 家族性动脉粥样硬化治疗研究 (FATS) 监测动脉粥样硬化消退研究 (MARS) 无症状性颈动脉斑块研究 (ACAPS) 老年人降胆固醇计划 (CRISP) 加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验 (CCAIT) 空军得州克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究 (AFCAPS/TexCAPS) 北欧辛伐他汀生存研究 (4S) 多中心抗动脉粥样瘤研究 (MAAS) 普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究 (REGRESS) Kuopio动脉
35、粥样硬化预防研究 (KAPS) 西苏格兰冠心病预防研究 (WOSCOPS) 普伐他汀限制冠状动脉粥样硬化 I (PLAC I) 普伐他汀限制冠脉粥样硬化研究 II (PLAC-II) 胆固醇和冠心病复发事件试验 (CARE) 普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预 (LIPID) 世界卫生组织协作试验 (WHO Cooperative Trial) 赫尔辛基心脏研究 (Helsinki Heart Study, HHS) 吉非罗齐冠心病冠脉造影试验 (LOCAT) 苯扎贝特对年青男性心肌梗死后冠心病进展影响研究 (BECAIT) 【高脂血症的国际大规模临床研究】【高脂血症的国际大规模临床研究】 从六
36、十年代起从六十年代起 ,一系列的降低血浆总胆固醇一系列的降低血浆总胆固醇 (TC) 水平以期减低冠心病水平以期减低冠心病 (CHD)发生率和死亡率的发生率和死亡率的 大规模临床干预试验，为临床血脂的研究和大规模临床干预试验，为临床血脂的研究和 CHD的防治，积累了科学的依据和丰富的经验的防治，积累了科学的依据和丰富的经验 ，为使，为使 CHD发生率与死亡率的下降作出了卓越发生率与死亡率的下降作出了卓越 的贡献。的贡献。 【降低胆固醇减少【降低胆固醇减少 CHD发病率和死亡率的循证医学研究】发病率和死亡率的循证医学研究】 西苏格兰冠心病预防研究西苏格兰冠心病预防研究 (WOSCOPS) 该项研究
37、是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果 。采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法。采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法 , 对尚未确诊冠心对尚未确诊冠心 病而有多项危险因素的人群进行研究。病而有多项危险因素的人群进行研究。 治疗组接受普伐他汀治疗组接受普伐他汀 40mg，每晚，每晚 1次。平均随访次。平均随访 4.9年。年。 结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降 20， LDL-C降低降低 26 , HDL-C增加增加 5%, 甘油三酯降低甘油三酯降低 12%。治疗组冠心病事。治疗组冠心病事 件（非致死性心肌梗
38、死或冠心病死亡）的危险度相对减低件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险度相对减低 31 ，其中明确的冠心病死亡降低，其中明确的冠心病死亡降低 28，且治疗组非心血管事，且治疗组非心血管事 件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了 22。 Shepherd J, et al. N Engl J Med, 2019,333:1301 【降低胆固醇减少【降低胆固醇减少 CHD发病率和死亡率的循证医学研究】发病率和死亡率的循证医学研究】 胆固醇和冠心病复发事件试验胆固醇和冠心病复发事件试验 (CARE) 该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的
39、冠心该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心 病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件 发生率。发生率。 研究对象为研究对象为 4159例例 (男性男性 3583例例 , 女性女性 576例例 )冠心病患者冠心病患者 ( 原有心肌梗死史原有心肌梗死史 ),平均年龄平均年龄 599岁岁 , 总胆固醇总胆固醇 6.2mmol/L(240mg/dL), 且且 LDL-C为为 3.04.5mmol/L (115170mg/dL), 采用随机双盲安慰剂对照的试验方法采用随机双盲安慰剂对照的试验方法 。随访时间为。随访时间为 5年
40、年 (中位数中位数 4.62年年 )。 结果显示普伐他汀治疗组结果显示普伐他汀治疗组 LDL-C水平较对照组降低水平较对照组降低 28%, 总总 胆固醇降低胆固醇降低 20%, 而而 HDL-C则升高则升高 5%,甘油三酯降低甘油三酯降低 14%; 治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降 低低 24%, 脑血管意外事件减少脑血管意外事件减少 31%, 而非心血管病事件发生而非心血管病事件发生 率和死亡率两组间无显著性差异。率和死亡率两组间无显著性差异。Sacks F M,et al. N Engl J Med,2019,335:1001 【降低
41、胆固醇减少【降低胆固醇减少 CHD发病率和死亡率的循证医学研究】发病率和死亡率的循证医学研究】 普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预 (LIPID) 评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发作评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发作 和死亡的作用。和死亡的作用。 研究对象为研究对象为 9014例例 (男性男性 7458例例 , 女性女性 1556例例 )冠心病患者冠心病患者 (原有心肌梗原有心肌梗 死或不稳定型心绞痛史死或不稳定型心绞痛史 ), 年龄年龄 3175岁岁 , 总胆固醇总胆固醇 4.0 7.0mmol/L(1
42、55271mg/dL), 甘油三酯甘油三酯 5.0mmol/L (445mg/dL)。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组 (4512 例例 )给予普伐他汀给予普伐他汀 40mg/天天 , 随访时间中位值为随访时间中位值为 6.1年。年。 结果表明普伐他汀治疗组结果表明普伐他汀治疗组 LDL-C水平较对照组降低水平较对照组降低 25%, 总胆固醇降低总胆固醇降低 18%, 而而 HDL-C则升高则升高 5%, 甘油三酯降低甘油三酯降低 11%。 治疗组的冠心病死亡率治疗组的冠心病死亡率 较对照组降低较对照组降低 24%(P0.001), 各
43、种原因死亡的危险性降低各种原因死亡的危险性降低 22%, 脑血脑血 管意外事件减少管意外事件减少 19%。 而非心血管病事件发生率和死亡率在两组间无显而非心血管病事件发生率和死亡率在两组间无显 著性差异。著性差异。 The Long-Term Intervention with Pravastatin in ischaemic disease（ LIPID） study group. N Engl J Med,2019,339:1349 【降低胆固醇减少【降低胆固醇减少 CHD发病率和死亡率的循证医学研究】发病率和死亡率的循证医学研究】 空军得州冠状动脉粥样硬化预防研究空军得州冠状动脉粥样硬化
44、预防研究 (AFCAPS/TexCAPS) 冠心病一级预防研究，对非冠心病患者且血浆胆固醇水平不冠心病一级预防研究，对非冠心病患者且血浆胆固醇水平不 升高或轻度升高者进行降脂治疗观察。升高或轻度升高者进行降脂治疗观察。 研究对象为相对较少冠心病危险因素及相对较正常血脂水平研究对象为相对较少冠心病危险因素及相对较正常血脂水平 （平均（平均 LDL-C3.9 mmol/L, HDL-C0.9mmol/L, TC5.8mmol/L）者）者 6605名名 ;治疗：洛伐他汀治疗：洛伐他汀 20 mg/d； LDL-C控制不满意，洛伐他汀控制不满意，洛伐他汀 40 mg/d, 使使 LDL-C 2.8mm
45、ol/L，随访，随访 5.2年。普伐他汀治疗组年。普伐他汀治疗组 LDL-C下降下降 25%， HDL-C上升上升 6%，甘油三酯下降，甘油三酯下降 15%，对照组血脂，对照组血脂 水平无明显变化。水平无明显变化。 治疗组首次冠脉事件的发生率较对照组下治疗组首次冠脉事件的发生率较对照组下 降降 37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的 发生率分别下降发生率分别下降 40%、 32%。心血管事件的死亡率下降。心血管事件的死亡率下降 25%。 Doans J R. et al. JAMA, 2019;279:1615 ASCOT研究的重要性：
46、证实阿伐他汀 10mg降胆固醇治疗可在降压治 疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中 降压治疗降压治疗 阿伐他汀阿伐他汀 10mg 降脂治疗降脂治疗 40% 脑卒中脑卒中 16% 冠心病冠心病 27% 脑卒中脑卒中 36%冠心病冠心病 降低相同 LDL-C，两种他汀并未显示 相同获益 新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库 的回顾性分析 事件减少（） 14% 主要终点：服用他汀类药物 3个月后因如下情况而住院： 心肌梗死、卒中或 TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术 对因剂量因素导致的两种 他汀降低 LDL-C水平的预 期差异调整后， 在 LDL-C降低幅度具可比 性
47、的情况下，与辛伐他汀 相比，服用阿托伐他汀， 心血管事件风险显著降低 14%。 阿托伐他汀 (n=61,324) 辛伐他汀 (n=19,585) 美国心脏协会第 47届心血管病流行病学和预防年会 扩血管 减轻或逆转增厚的血管壁 稳定或缩小 AS斑块 减轻 AS过程的炎性反应 抑制 PL聚集和提高纤溶活性 。 改善血管内皮功能，提高血管内 皮对扩血管物质的反应性 抑制血管平滑肌细胞 (VSMCs)的增殖和迁移， 促进 VSMCs凋亡 减少动脉壁巨噬细胞及 泡沫细胞的形成 降低血浆 C反应蛋白 抑制单核 -巨噬细胞的 粘附和分泌功能 2.非调血脂机制 3 其他： 他汀的主要非降脂有益作用 w抗炎
48、w改善血管内皮功能 血管内皮功能与动脉粥样硬化血管内皮功能与动脉粥样硬化 血管内皮功能受损是动脉粥样硬化早期重要特征和 起动环节； 高脂血症患者即使在没有动脉粥样硬化形成时即有 内皮功能障碍 保护内皮，减少血栓形成，明显降低冠心病危险性 他汀的早期获益与降脂外作用有关 降脂 + 改善内皮功能 抗炎 抗氧化 稳定 /逆转斑块 Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2019;10:23- 33. 动脉粥样硬化最早表现 : 内皮功能受损 Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis. 血管内皮功能及其重要性 w调节血管的舒收功能 w抗炎、抗栓、抗动脉粥样硬化 w合成和分泌血管活性物质： NO、 ET、 tPA、 PAI-1、 vWF 他汀 通过多种途径稳定 /逆 转斑块 不稳定斑块 稳定斑块 他汀治疗 他汀治疗 稳定斑块： 抗炎症 抗氧化 减少泡沫细胞形成 逆转斑块，减少脂质核心：
