双膦酸盐类药物在脆性骨折中的研究探讨.ppt

1、 Only For Scientific Exchange 双膦酸盐类药物在脆性骨折中的研究探讨 林向进 Only For Scientific Exchange Prevention and Management of Osteoporosis:WHO ,2003 骨质疏松患者髋部骨折后死亡率骨质疏松患者髋部骨折后死亡率 8% 36% 3% 21% 0% 10% 20% 30% 40% 住院期间住院期间 骨折后骨折后 1年年 患者百分比患者百分比 男性男性女性女性 骨折是骨质疏松的最终事件骨折是骨质疏松的最终事件 发病率高达发病率高达 1/6（高于乳腺癌发病率（高于乳腺癌发病率 1/9） 老

2、年人死亡和致残的主要原因老年人死亡和致残的主要原因 Only For Scientific Exchange 骨折愈合的过程 炎症细胞炎症细胞 4-阶段阶段 模型模型 第第 1阶段阶段 炎症反应炎症反应 第第 2阶段阶段 软骨内成骨软骨内成骨 第第 3阶段阶段 硬骨痂形成硬骨痂形成 第第 4阶段阶段 塑型期塑型期 软骨痂塑型软骨痂塑型 骨愈合反应骨愈合反应 细胞募集细胞募集 软骨细胞软骨细胞 肥大软骨细胞肥大软骨细胞 间充质前体间充质前体 成骨细胞成骨细胞 破骨细胞破骨细胞 血管细胞血管细胞 破软骨细胞破软骨细胞 骨折愈合的关键期骨折愈合的关键期 Only For Scientific Exc

3、hange 骨质疏松症对骨折愈合的影响 4 形态学 胶原纤维形成不足 骨形成迟缓，矿化相对较少，软骨性骨痂 成熟骨 痂迟缓，骨痂质量较差 板层骨形成迟缓 骨小梁纤细 愈合时间 年龄和骨质疏松通过力学和生物学因素，延迟了骨 痂的成熟，进而延缓了骨折的愈合。 2008中国骨质疏松骨折诊疗指南 Only For Scientific Exchange 脆性骨折的治疗难点和治疗原则 5 治疗难点： 骨折后骨量丢失和再发骨折 复位困难及内固定和植入物的不稳定 治疗原则： 有别于一般的创伤性骨折，既要重视骨折本身的治疗，也要积极治疗 骨质疏松症 复位、固定、功能锻炼和抗骨质疏松治疗是治疗骨质疏松骨折的基本

4、 原则，理想的治疗是上述四者有机结合 同时合理选择和使用抗骨质疏松药物，避免骨质疏松加重或发生再骨 折 2008中国骨质疏松骨折诊疗指南 Only For Scientific Exchange 双膦酸盐术后使用是否影响骨折愈合？ 骨折愈合是成骨细胞和破骨细胞共同作用的结果 双磷酸盐选择性地结合在骨吸收的活跃部位阻止破骨 细胞的骨吸收功能 骨质疏松骨折术后早期应用双磷酸盐是否对骨折愈合 产生影响，一直存在争议 Bisphosphonates in orthopedic applications， J.M. Wilkinson, D.G. Little / Bone 49 (2011) 9510

5、2 Only For Scientific Exchange 动物研究 Cao Y 等 1对 3月龄 SD大鼠去势后，皮下注射阿仑膦酸钠， 4周 后制造骨折模型，并继续使用药物治疗，骨折后 6周显示，阿仑 膦酸钠组的骨痂比假手术组大，而极限负荷与对照组无明显差 异，术后 16周，骨痂大小与 6周比较无明显变化，仍然比对照组 大，骨矿含量较高。骨痂成分主要是编织骨。 Saito M等 2对切除卵巢的大鼠行股骨部分切除术，术后使用阿 仑膦酸钠 10 g/kg/day共 12周，观测到骨痂增大，编织骨含量 高于板层骨。 1.Cao Y， Mori S， Mashiba T， et a1 Raloxi

6、fene。 estrogen， and alendronate affect the processes of fracture repair differently in ovariectomized rats J Bone Miner Res， 2002， 17： 22372246 2.Saito M, Shiraishi A, Ito M, Sakai S, Hayakawa N, Mihara M, etal. Comparison of effects of alfacalcidol and alendronate on mechanical properties and bone

7、collagen cross-links of callus inthe fracture repair rat model. Bone. 2010;46:11709. Only For Scientific Exchange 动物研究（续） Amsnst等 1的实验分别给予软骨内骨折大鼠手术时，手术后 1周和 2周 静脉注射唑来膦酸盐，术后 6周处死比较发现： 3组动物骨质的机械强 度均有增加。而术后 2周给药与骨痂结合的药物量明显增多，且有更 大更强壮的骨痂，骨质机械强度增加更明显。 Marcos等 2对腓骨截骨术后的雄兔研究显示，唑来膦酸对术后愈合初 始阶段的骨形成有刺激作用，对骨重塑有

8、抑制作用，但不影响骨的愈 合，同时增加皮质骨含量。 Walker等 3在绵羊动物模型中试验中，术前 4周开始给予 0.5mg/kg/week的帕米膦酸钠直到术后 12周，观测到编织骨的骨痂 增大，力学强度增加，骨重建一定延迟，但对骨折愈合无影响。 1.Amanat N Mcdonald M， Gedfrey C， et a1 Optimal timing of a single dose of zoledronie acid to increase strength in rat fracture repair J Bone Miner Res， 27， 22(6)： 867-76 2.The

9、 effect of zoledronate during bone healing， Marcos Almeida Matos， Uenis Tannuri， Roberto Guarniero . J Orthopaed Traumatol (2010) 11:7 12 3.Goodship AE, Walker PC, McNally D, Chambers T, Green JR(1994) Use of a bisphosphonate (pamidronate) to modulate fracture repair in ovine bon. Ann Oncol 5(Suppl

10、7):S53S55 Only For Scientific Exchange9 Regenerate bone at 6 weeks showing original cortical bone, trabecular bone organized in the line of tension from distraction, and predominantly occupying the lateral callus region. (A) Saline group. (B) Redosed ZOL group. Saline group shows significantly less

11、BV/TV in the distraction gap. Area for histomorphometric analysis is framed (Van Giesons stain; agnification 1.25). Little DG, et al: 唑来膦酸可能通过稳定 骨折后骨痂的作用 , 促进骨折愈合 Only For Scientific Exchange10 At 6 weeks after surgery, ZA samples show denser regenerate regions (brackets). Original cortical bone end

12、s resulting from the osteotomy (arrows) and pin sites were still apparent at 18 weeks after surgery in (C) the saline group and more clearly in (D) the ZA-treated group. (E and F) At 44 weeks after surgery, remodeling had progressed such that regenerate density and medulla formation are similar in s

13、aline- and ZA treated groups. Radiographic images of istracted tibias in AP plane Smith EJ, et al: 唑来膦酸对骨折愈合终 点结果无影响 Only For Scientific Exchange 动物研究结果讨论 现有多数动物实验所采用的双膦酸盐剂量均高于临床实际 应用剂量，目前尚无动物研究证明双膦酸盐在骨痂形成期 有不良影响。 动物研究观察到的骨痂塑形期的延迟考虑是由双膦酸盐对 骨吸收的抑制、影响到骨痂吸收引起的。 但这种延迟影响并未导致整体愈合的效果和时间，虽然板 层骨在机械学的性能更优，但在重

14、塑期大量的编织骨骨痂 形成也可达到类似的机械力学性能。 1.Bone remodeling during fracture repair: Aaron Schindelera, The cellular picture, Seminars in Cell vitamin D 8001200 IU/d C. Coln -Emeri c , et al. Osteoporos Int. 2011;22:2329-2336. Only For Scientific Exchange 临床研究（二） 骨不愈合定义为： 骨折修复术后至少 6周仍存在一种或多种临床症 状 (疼痛、不能负重和步态障碍 )，再

15、加上任意一 种以下放射学结果： 骨折线与最初的放射相比未发生改变 骨折线通过 X线检查未发现，但是通过 MRI、 CT或骨 扫描发现 骨折与内固定不符发生位移 至少两个皮质骨痂形成减少或骨折联合减少 Only For Scientific Exchange 临床研究（二） C. Coln -Emeri c , et al. Osteoporos Int. 2011;22:2329-2336. 骨折延迟愈合的发生率 (%) 1/58 4/46 7/176 8/271 12/564 6/191 12/231 18/575 唑来膦酸 5mg 安慰剂 髋部骨折术和第一次滴注密固达之间随时间延长而延迟的

16、骨折愈合 P值 OR（ 95%CI） 0.19 (0.01, 1.35) 0.78 (0.25, 2.40) 1.80 (0.73, 4.67) 1.48 (0.72, 3.20) 0.10 0.67 0.20 0.29 Only For Scientific Exchange 临床研究（二） 骨折愈合延迟的多因素分析模型显示，唑来膦酸不增加骨折愈合延迟发 生风险 比值比 (OR) 95% CI P值 唑来膦酸治疗 1.21 (0.74-1.99) 0.44 女性 1.65 (0.97-2.81) 0.07 使用 NSAIDs 2.55 (1.49-4.39) 0.01 糖尿病 1.19 (0

17、.63-2.22) 0.60 类风湿关节炎 1.33 (0.30-5.64) 0.72 种族 1.42 (0.26-7.79) 0.68 股骨颈骨折 1.21 (0.73-2.00) 0.47 年龄 NA NA 0.59 地理位置 NA NA 0.47 BMI NA NA 0.19 Only For Scientific Exchange 研究结论 对于采用骨折修复术治疗的髋部骨折患者，早期 开始双膦酸盐治疗不影响骨折愈合和临床结果。 C. Coln -Emeri c , et al. Osteoporos Int. 2011;22:2329-2336. Only For Scientific

18、 Exchange 临床研究（三） 22 2006.2 2007.5 N=46 , 平均年龄平均年龄 50 岁岁 (3763) 膝骨关节炎或膝关节畸形膝骨关节炎或膝关节畸形 HCO 临床骨折模型临床骨折模型 早期负重，对于螺早期负重，对于螺 钉的稳定性要求极高钉的稳定性要求极高 羟基磷灰石羟基磷灰石 涂层涂层 HA- coated 标准标准 4-5mm Harding AK, et al, A single dose zoledronic acid enhances pin fixation in high tibial osteotomy using the hemicallotasis t

19、echnique. A double-blind placebo controlled randomized study in 46 patients. Bone,2009. 动态撑开半侧骨痂延长截骨法动态撑开半侧骨痂延长截骨法 (HCO) Only For Scientific Exchange 术后第 4周 (双盲 , 对照 ) 唑来膦酸 生理盐水 -安慰 补充钙和 Vit D 预防低钙血症 术后使用 6周 术后活动不受限 , 次日逐渐行负重训练 Pin Performance Index (PPI) 评价固定物稳定性的指标 PPI = 旋出扭力 /旋入扭力 100% 23 临床研究（三）

20、 Harding AK, et al, A single dose zoledronic acid enhances pin fixation in high tibial osteotomy using the hemicallotasis technique. A double-blind placebo controlled randomized study in 46 patients. Bone,2009. Only For Scientific Exchange 所有骨切开均愈合 两组均无延迟愈合和骨不连 愈合时间 (两组无显著性差异 ) 77 ( 7) 天 唑来膦酸组 77 (

21、7) 天 安慰剂组 24 临床研究（三） Harding AK, et al, A single dose zoledronic acid enhances pin fixation in high tibial osteotomy using the hemicallotasis technique. A double-blind placebo controlled randomized study in 46 patients. Bone,2009. Only For Scientific Exchange 在骨干端非羟基磷灰石 (非 HA)涂层螺钉 (即标准螺钉 ) PPI两组显著性差

22、异 (P0.0001) HA 涂层涂层 标准标准 , 非非 HA涂层涂层 P0.0001 25 临床研究（三） Harding AK, et al, A single dose zoledronic acid enhances pin fixation in high tibial osteotomy using the hemicallotasis technique. A double-blind placebo controlled randomized study in 46 patients. Bone,2009. Only For Scientific Exchange 研究结论

23、对于采用动态撑开半侧骨痂延长截骨法 (HCO) 治疗的膝骨关节炎或膝关节畸形患者，早期开始双 膦酸盐治疗不影响骨折愈合和临床结果。 Harding AK, et al, A single dose zoledronic acid enhances pin fixation in high tibial osteotomy using the hemicallotasis technique. A double-blind placebo controlled randomized study in 46 patients. Bone,2009. Only For Scientific Exch

24、ange 不同的声音 仅有一篇临床研究持不同意见：认为术后运用双膦酸盐增加骨不连的风险 研究设计具有一定的局限性：横断面研究，样本量小 D. H. Solomon & M. C et al. Osteoporos Int (2009) 20:895901 Only For Scientific Exchange 国际学术机构的指南和共识 Only For Scientific Exchange ESCEO（欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床和经济学 会）专家共识 Goldhahn J, et al. Implications for fracture healing of current and n

25、ew osteoporosis treatments: an ESCEO consensus paper. Calcif Tissue Int. 2012 Only For Scientific Exchange 现有的骨质疏松治疗对骨愈合的可能影响 Goldhahn J, et al. Implications for fracture healing of current and new osteoporosis treatments: an ESCEO consensus paper. Calcif Tissue Int. 2012 Only For Scientific Exchang

26、e ESCEO共识（双膦酸盐） 在试验研究中，双膦酸盐治疗减慢骨痂重塑过程， 增加骨痂体积和矿化，改进了机械强度。 局部和全身使用双膦酸盐可能增加植入物的固定。 在手术过后（包括一些大型手术），或在骨折后， 立即使用的患者目前还没有观察到对骨折愈合的不 良影响。 Goldhahn J, et al. Implications for fracture healing of current and new osteoporosis treatments: an ESCEO consensus paper. Calcif Tissue Int. 2012 Only For Scientific E

27、xchange 总 结 目前的动物试验显示：双膦酸盐不影响骨痂形成期，形成的 骨痂会更大，可能增加机械强度。高剂量的双膦酸盐可能延 迟骨痂重塑过程。 现有的 RCT临床试验并未观察到双膦酸盐使用会直接影响骨 折愈合过程。有试验证明可以增加植入物的固定。 在骨折急性期，仍然可以根据患者的骨折类型、身体情况， 进行抗骨吸收治疗，以保证患者治疗的依从性，减少再发骨 折的风险。 Only For Scientific Exchange 谢谢！ 讲者介绍 崔凯莹 山东中医药大学附属医院脊柱骨科 硕士研究生，毕业于山东中医药大学。 主要从事于脊柱脊髓损伤、颈椎病、腰椎间盘突出症 腰椎管狭窄 症 脊柱滑脱症、骨质疏松性压缩骨折等脊柱疾病的中、西医结合 保守及手术治疗。