原料药生产记录按新版GMP.doc

1、XXXXXX 有限公司 XXXXX 批 生 产 记 录 产品名称： 批 号： 生产日期： 车间主任： 生产技术部： 质量保证部： 上海迪冉郸城制药有限公司生产指令单 编号 生产指令号 第 号 指令下达时 间 年 月 日 时 限定指令完 成时间 年 月 日 时 产品名称 替比培南酯 批号 批量 代码 生产车间 合成车间 发 放 部 门 生产技术部 制 表 人 审 核 人 批 准 人 物 料 配 料 单 代 码 物 料 名 称 进 厂 批 号 包 装 规 格 生产厂家 含量 理论用 量 批准 用量 6MAP 侧链 二异丙基乙胺 乙腈 10%钯炭 正丁醇 异丙醇 丙酮 乙酸乙酯 DMAP 特戊酸碘甲

2、酯 碳酸钾 DMF（水分 0.2%） 活性炭 标签 热封塑料袋 备 料 核 料 单 编号 生产指 令号 产品名 称 替比陪南 批号 批量 代码 物料名称 进厂批号 生产厂家 理论用量 实际领料量 操作人 复核人 6MAP 侧链 二异丙基乙胺 乙腈 10%钯炭 乙酸乙酯 DMAP 特戊酸碘甲酯 碳酸钾 DMF（水分 0.2%） 活性炭 标签 药用低密度聚乙 烯袋 操作方法： 1、检查物料的包装情况， 包装完好 包装不完好 2、核对物料的品名、规格、批号、 数量及检验合格证情况 3、按原辅料预处理标准操作规程中有关操作执行，将领料单附本记录上。 4、在“净皮室”去皮的物料，须在“备注”栏注明皮重.

3、 工序负责人： QA 检查员： 开工前现场检查表 检查日期： 年 月 日 原生产产品 批 号 待生产产品 批 号 检查情况(打“) 检 查 项 目 合 格 不合格 门窗清洁、明亮 天花板清洁、无剥落物 墙面清洁、无剥落物 地面清洁、无剥落物 台面清洁 物料外包装清洁 清洁状态标志 清洁场合格证 设备清洁、光亮 操作工人着装符合要求 按净化程序进行净化 无上次生产遗留物 经检查符合生产要求，同意开工。 检查结果 不符合生产要求，请按“检查项目”要求重新整理。 备 注 工序负责人： QA 检查员： 替比培南酯中间体 1 的制备生产记录 本工序开始时间：_年_月_日_时_分 1、复查清场是否合格，房

4、间挂有“清场合格证” ，设备挂有“完好清洁”标识，检查 衡器按置零键置零;是否在校验合格期内。 2、复查原辅料外观质量，有否异常。 5、按生产指令备料，复核。 备 料 备料人: 年 月 日 复核人: 年 月 日 物料名称 批号 标准量 投料量 操作人 复核人 6MAP 侧链 二异丙基乙胺 乙腈 异丙醇 称 量 纯化水 计算人： 复核人： 车间审核： 年 月 日 QA 审核： 年 月 日 产品名称 批号 规格 生产日期 备注： 工序负责人： QA 检查员： 替比培南酯中间体 1 的制备生产记录 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 检查环境 干净无异物 日 时 分 结果： 检查反应罐 洁

5、净完好 _日 _时 _分 结果：_设备编号： 向 100L 反应罐 加入乙腈、 MAP、侧链 乙腈 35L、MAP3.5kg 、 侧链 1.36kg _日 _时 _分 加入乙 腈_L _日 _时 _分 加入 MAP_kg _日 _时 _分 加入侧 链_kg 启动搅拌 降温 降温-10 _日 _时 _分 启动搅拌 _日 _时 _分 降温 _日 _时 _分 温度_ _日 _时 _分 温度_ 滴加二异丙基乙 胺 二异丙基乙胺 2.28kg，温度- 10 _日 _时 _分 温度_ 开 始滴加二异丙基乙胺 _日 _时 _分 温度_ 滴 加完毕 保温反应 1h，TLC 检测反 应（展开剂：氯 仿:甲醇=5

6、:1） -10 _日 _时 _分 温度_ _日 _时 _分 温度_ _日 _时 _分 温度_ TLC 检测反应。 升温 升温至 0 _日 _时 _分 温度_ _日 _时 _分 温度_ 产品名称 批号 规格 生产日期 滴加纯化水 纯化水 13.6L 日 时 分 温度_ 开始 滴加纯化水。 _日 _时 _分 温度_ 滴 加完毕 保温搅拌 30min 保温 05 日 时 分 温度_ _日 _时 _分 温度_ 过滤 用乙腈和水混合 液打浆 1h 乙腈 1.4L/水 1.4L _日 _时 _分 开始过滤 _日 _时 _分 过滤完毕 _日 _时 _分 开始打浆 _日 _时 _分 打浆结束 生产管理员： Q

7、A 检查员： 替比培南酯中间体 1 的制备生产记录 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 过滤 用异丙醇打浆 30min 异丙醇 1.6L 日 时 分 开始抽滤 _日 _时 _分 滤毕 _日 _时 _分 开始打浆 _日 _时 _分 打浆结束 过滤 _日 _时 _分 开始抽滤 _日 _时 _分 滤毕 真空干燥 34h 温度 3540 P-0.85MPa _日 _时 _分 收集滤毕 _日 _时 _分 放入真空干燥 箱 _日 _时 _分 T=_ ， P=_MPa _日 _时 _分 T=_ ， P=_MPa _日 _时 _分 T=_ ， P=_MPa 收料送检 _日 _时 _分 T=_ ，P=

8、_MPa 收料 称重_kg _日 _时 _分 送检 本工序结束时间：_年_月_日_时_分 产品名称 批号 规格 生产日期 异常事件： 偏差情况： 收率范围： 93.4%96.7% 收率核算： 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯中间体 2 的制备生产记录 本工序开始时间：_年_月_日_时_分 1、复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证” ，设备挂有“完好清洁”标识，检查 衡器按置零键置零;是否在校验合格期内。 2、复查原辅料外观质量，有否异常。 5、按生产指令备料，复核。 备 料 备料人: 年 月 日 复核人: 年 月 日 物料名称 批号 标准量 投料量 操作人 复核人 TPZ-1 纯化水

9、 10%钯碳 正丁醇 DMAP 称 量 丙酮 产品名称 批号 规格 生产日期 计算人： 复核人： 车间审核： 年 月 日 QA 审核： 年 月 日 备注： 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯中间体 2 的制备生产记录 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 检查环境 干净无异物 日 时 分 结果： 检查反应罐 洁净完好 _日 _时 _分 结果：_设备编号： 向 50L 高压反应 罐加入正丁醇、 TPZ-1、DMAP ， 将 10%钯碳加入 到水中，并转移 至高压反应罐中 正丁醇 14L、TPZ-1 1.4kg、DMAP 70g、10%钯碳 70g、纯化水 11.2L _日 _时 _

10、分 加入正丁醇 _L _日 _时 _分 加入 TPZ- 1_kg _日 _时 _分 加入 DMAP_g _日 _时 _分 将 10%钯碳 _g 加入到_L 纯化水中 _日 _时 _分 将钯碳的水 溶液加入到高压反应罐中 产品名称 批号 规格 生产日期 减压排空气，通 氮气 通氢气置换氮气 通 5 次氢气置 换 _日 _时 _分 减压排空气通 氮气 _日 _时 _分 第一次通氢气 置换氮气 _日 _时 _分 第二次通氢气 置换氮气 _日 _时 _分 第三次通氢气 置换氮气 _日 _时 _分 第四次通氢气 置换氮气 _日 _时 _分 第五次通氢气 置换氮气 通氢气加压反应 反应 1.53h（以 1

11、5min 内压力不 下降为准） 反应温度室温 反应压力 0.41.2MPa _日 _时 _分 T=_ ， P=_MPa，启动搅拌。 _日 _时 _分 T= _, P=_MPa _日 _时 _分 T= _, P=_MPa _日 _时 _分 T= _, P=_MPa 压力 15min 不下降， 结束反应。 用氮气置换氢气 _日 _时 _分 结束反应，用 氮气置换氢气 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯中间体 2 的制备生产记录 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 过滤 _日 _时 _分 过滤 分出水层 将水层加入到 200L 反应罐中， 加入一部分丙酮， 搅拌降温。 丙酮 22.4

12、L 降温至 05 _日 _时 _分 分出水层 _日 _时 _分 将水层加入到 200L 反应罐中 _日 _时 _分 加入_L 丙酮 _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ 产品名称 批号 规格 生产日期 滴加丙酮 丙酮 56L _日 _时 _分 T=_滴加丙 酮 _日 _时 _分 T=_滴加丙 酮 _日 _时 _分 T=_滴加丙 酮完毕 降温析晶 05析晶 2h _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_结束析 晶 过滤 _日 _时 _分 抽滤 _日 _时 _分 滤毕 烘料 收料 压力 P- 0.85MPa T=3540

13、_日 _时 _分 烘料 _日 _时 _分 T=_ P=_MPa _日 _时 _分 T=_ P=_MPa 收料称重_kg 送检 本工序结束时间：_年_月_日_时_分 异常事件： 偏差情况： 收率范围： 71.5%79.7% 收率核算： 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯中间体 2 的制备生产记录 本工序开始时间：_年_月_日_时_分 1、复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证” ，设备挂有“完好清洁”标识，检查 衡器按置零键置零;是否在校验合格期内。 2、复查原辅料外观质量，有否异常。 5、按生产指令备料，复核。 备 料 备料人: 年 月 日 复核人: 年 月 日 物料名称 批号 标准量

14、投料量 操作人 复核人 称 TPZ-1 产品名称 批号 规格 生产日期 纯化水 10%钯碳 正丁醇 DMAP 量 丙酮 计算人： 复核人： 车间审核： 年 月 日 QA 审核： 年 月 日 备注： 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯中间体 2 的制备生产记录 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 检查环境 干净无异物 日 时 分 结果： 检查反应罐 洁净完好 _日 _时 _分 结果：_设备编号： 产品名称 批号 规格 生产日期 向 50L 高压反应 罐加入正丁醇、 TPZ-1、DMAP ， 将 10%钯碳加入 到水中，并转移 至高压反应罐中 正丁醇 14L、TPZ-1 1.4kg

15、、DMAP 70g、10%钯碳 70g、纯化水 11.2L _日 _时 _分 加入正丁醇 _L _日 _时 _分 加入 TPZ- 1_kg _日 _时 _分 加入 DMAP_g _日 _时 _分 将 10%钯碳 _g 加入到_L 纯化水中 _日 _时 _分 将钯碳的水 溶液加入到高压反应罐中 减压排空气，通 氮气 通氢气置换氮气 通 5 次氢气置 换 _日 _时 _分 减压排空气通 氮气 _日 _时 _分 第一次通氢气 置换氮气 _日 _时 _分 第二次通氢气 置换氮气 _日 _时 _分 第三次通氢气 置换氮气 _日 _时 _分 第四次通氢气 置换氮气 _日 _时 _分 第五次通氢气 置换氮气

16、 通氢气加压反应 反应 1.53H（以 15min 内压力不 下降为准） 反应温度室温 反应压力 0.41.2MPa _日 _时 _分 T=_ ， P=_MPa，启动搅拌。 _日 _时 _分 T= _, P=_MPa _日 _时 _分 T= _, P=_MPa _日 _时 _分 T= _, P=_MPa 压力 15min 不下降， 结束反应。 用氮气置换氢气 _日 _时 _分 结束反应，用 氮气置换氢气 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯中间体 2 的制备生产记录 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 过滤 _日 _时 _分 过滤 产品名称 批号 规格 生产日期 分出水层 将水层

17、加入到 200L 反应罐中， 加入丙酮，搅拌 降温。 丙酮 22.4L 降温至 05 _日 _时 _分 分出水层 _日 _时 _分 将水层加入到 200L 反应罐中 _日 _时 _分 加入_L 丙酮 _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ 滴加丙酮 丙酮 56L _日 _时 _分 T=_滴加丙 酮 _日 _时 _分 T=_滴加丙 酮 _日 _时 _分 T=_滴加丙 酮完毕 降温析晶 05析晶 2h _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_结束析 晶 过滤 _日 _时 _分 抽滤 _日 _时 _分 滤毕 烘料 收料 压力

18、P- 0.85MPa T=3540 _日 _时 _分 烘料 _日 _时 _分 T=_ P=_MPa _日 _时 _分 T=_ P=_MPa 收料称重_kg 送检 本工序结束时间：_年_月_日_时_分 异常事件： 偏差情况： 收率范围： 71.5%79.7 收率核算： 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯的制备生产记录 本工序开始时间：_年_月_日_时_分 产品名称 批号 规格 生产日期 1、复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证” ，设备挂有“完好清洁”标识，检查 衡器按置零键置零;是否在校验合格期内。 2、复查原辅料外观质量，有否异常。 5、按生产指令备料，复核。 备 料 备料人: 年

19、月 日 复核人: 年 月 日 物料名称 批号 标准量 投料量 操作人 复核人 特戊酸碘甲酯（未处理） 二氯甲烷 25%硫代硫酸钠 纯化水 DMAP 无水硫酸钠 TPZ-2 特戊酸碘甲酯（处理后） 碳酸钾 DMF（无水） 乙酸乙酯 2%硫代硫酸钠 1M 柠檬酸 饱和碳酸氢钾 饱和食盐水 无水硫酸钠 称 量 活性炭 计算人： 复核人： 车间审核： 年 月 日 QA 审核： 年 月 日 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯的制备生产记录 产品名称 批号 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 检查环境 干净无异物 日 时 分 结果： 检查反应罐 洁净完好 _日 _时 _分 结果：_设备编号

20、： 向 50L 反应罐中 加入二氯甲烷、 特戊酸碘甲酯 （未处理） 二氯甲烷 6.8L 特戊酸碘甲酯 1.8kg _日 _时 _分 加入二氯甲 烷_L _日 _时 _分 加入特戊酸 碘甲酯_kg 先用水洗，然后 用 25%硫代硫酸 钠洗，再用水洗， 最后用无水硫酸 钠干燥有机相 30min 水 6.8L+6.8L 25%硫代硫酸 钠溶液 6.8L 无水硫酸钠 720g _日 _时 _分 加水_L 洗 有机相 _日 _时 _分 分出水相 _日 _时 _分 加 25%硫代 硫酸钠_L 洗有机相 _日 _时 _分 分出水相 _日 _时 _分 加水_L 洗 有机相 _日 _时 _分 分出水相 _日 _

21、时 _分 加入_g 无水 碳酸钠干燥有机相 _日 _时 _分 干燥完毕 过滤 常压蒸出二氯甲 烷，然后减压蒸 馏 得主馏分特戊酸 碘甲酯 常压蒸馏温度 39。 减压蒸馏 压力 P-0.85MPa _日 _时 _分 过滤 _日 _时 _分 滤毕 _日 _时 _分 开始常压蒸馏 二氯甲烷 _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ 无馏 分 开始减压蒸馏 _日 _时 _分 T=_ P=_MPa _日 _时 _分 T=_ P=_MPa _日 _时 _分 T=_ P=_MPa 结束蒸馏，称重 m=_kg 向 100L 反应罐中 加入 TPZ- 2、DMF 设备编号：_ TPZ-2 1.8kg

22、MDF 18L _日 _时 _分 加入 TPZ-2 _kg _日 _时 _分 加入 DMF_kg 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯的制备生产记录 规格 生产日期 产品名称 批号 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 搅拌降温 -15-10 _日 _时 _分 启动搅拌降温 _日 _时 _分 T=_ 加入碳酸钾，保 温搅拌 30min 碳酸钾 764.4g _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ 保温滴加特戊酸 碘甲酯 保温-15- 10 特戊酸碘甲酯 1.53kg _日 _时 _分 T=_ 开始 滴加特戊酸碘甲酯 _日 _时 _分 T=_ 持续 滴加特戊酸碘甲酯 _日

23、 _时 _分 T=_ 滴加 特戊酸碘甲酯完毕 保温搅拌反应 2.5h4.0h，TLC 检测反应（展开 剂：氯仿:甲醇 =1:2） _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ TLC 检测反应。 _日 _时 _分 T=_ TLC 检测反应完全，结束反应 加入乙酸乙酯， 搅拌 15min 过滤 乙酸乙酯 18L _日 _时 _分 加入乙酸乙酯 _L，搅拌 _日 _时 _分 过滤 收集滤液，滤液 加水洗涤，分层， 水层用乙酸乙酯 萃取 3 次，合并 乙酸乙酯层 水 18L 乙酸乙酯 4.5

24、L*3 _日 _时 _分 收集滤液，加 入_L 水洗涤 _日 _时 _分 分层，分出乙 酸乙酯层和水层 _日 _时 _分 用_L 乙酸乙 酯第一次萃取水层 _日 _时 _分 用_L 乙酸乙 酯第二次萃取水层 _日 _时 _分 用_L 乙酸乙 酯第三次萃取水层 _日 _时 _分 合并有机相 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯的制备生产记录 规格 生产日期 产品名称 批号 操作步骤 工艺参数 操作记录 操作人 复核人 乙酸乙酯层加水， 搅拌降温，用 1M 柠檬酸调 pH 水 9L，降温至 05，调 PH=4.04.1 _日 _时 _分 乙酸乙酯相加 入_水，搅拌降温 _日 _时 _分 T=_

25、 _日 _时 _分 T=_，用 1M 柠檬酸调 pH=_ 分层，水层用乙 酸乙酯洗涤 2 次 乙酸乙酯 4.5L*2 _日 _时 _分 分层 _日 _时 _分 水层用_L 乙酸乙酯洗涤第一次 _日 _时 _分 水层用_L 乙酸乙酯洗涤第二次 水层加入乙酸乙 酯，搅拌降温， 用饱和碳酸氢钾 调 pH. 乙酸乙酯 18L， 降温至 05， 调 pH=7.47.5 _日 _时 _分 水层加入乙酸 乙酯_L，搅拌降温。 _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ 用饱 和碳酸氢钾调 pH=_ 静置分层，乙酸 乙酯层用饱和食 盐水洗涤 2 次 饱和食盐水 4.5L*2 _日 _时 _分 分层，收

26、集乙 酸乙酯相 _日 _时 _分 用饱和食盐水 _L 第一次洗涤乙酸乙酯相 _日 _时 _分 用饱和食盐水 _L 第二次洗涤乙酸乙酯相 乙酸乙酯层用无 水硫酸钠和活性 炭搅拌干燥脱色 1h. 无水硫酸钠 1.8kg 活性炭 180g _日 _时 _分 乙酸乙酯相中 加入无水硫酸钠_kg _日 _时 _分 加入活性炭 _g 搅拌干燥脱色 过滤，滤液转入 洁净区 浓缩乙酸乙酯相 浓缩至 4.5L 左 右 _日 _时 _分 过滤，滤液转 入洁净区 _日 _时 _分 浓缩乙酸乙酯 相 _日 _时 _分 浓缩完毕 生产管理员： QA 检查员： 替比培南酯的制备生产记录 规格 生产日期 操作步骤 工艺参数

27、 操作记录 操作人 复核人 搅拌降温析晶 12h 析晶温度 05 _日 _时 _分 T=_ 搅拌 降温 _日 _时 _分 T=_ 开始 析晶 _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ _日 _时 _分 T=_ 抽滤，收集滤饼， 加入到干燥后的 冷乙酸乙酯中打 浆洗涤 抽滤 乙酸乙酯 360ml _日 _时 _分 T=_ 抽滤 _日 _时 _分 收集滤饼加 入到干燥后的_ml 冷乙酸乙酯 中打浆 _日 _时 _分 抽滤 收集滤饼，减压 干燥 3h 收料送检

28、T=4045 P-0.85MPa _日 _时 _分 收集滤饼放入 真空干燥箱 _日 _时 _分 T=_ ， P=_MPa _日 _时 _分 T=_ ， P=_MPa _日 _时 _分 T=_ ， P=_MPa 收料称重，送检 本工序结束时间：_年_月_日_时_分 异常事件： 偏差情况： 收率范围： 49.0%54.3% 收率核算： 生产管理员： QA 检查员： 原 料 药 一 般 生 产 区 岗 位 清 场 记 录 产品名称 批号 规格 生产日期 品 名 批 号 岗 位 清场日期 有 效 期 年 月 日 至 年 月 日 1、地面无积粉、无污斑、无积液； 2、工器具、盛具清洁整齐摆放在指定位置； 3、物料存放指定位置； 4、设备外表面见本色，无油污、无残迹、无异物；设备内表面每三批进行清洗。 5、将与下批生产无关的文件清理出生产现场； 基 本 要 求 6、生产垃圾及生产废物收集到指定的位置； 项 目 合格 （） 不合格 （） 清场人 复核人 地面清洁干净，设备外表面擦拭干净 物料存放在指定位置 与下批生产无关文件清理出生产现场 生产垃圾及生产废物收集到指定位置 工器具、洁具擦拭或清洗干净摆放在指定位 置 设备内表面每三批进行清洗 清 场 项 目 更换状态标志 备注 生 产 管 理 员 ： QA 检 查 ：