1、上市后药品再评价 上海市药品不良反应监测中心 杜文民 反应停事件 上个世纪 60年代 12000多例海豹畸形胎儿 促进 1968年建立 WHO国际药物监测合作中心 近年来药物安全性重大事件 康泰克事件 -（苯丙醇胺， PPA ） 拜斯停事件 -（西立伐他汀，吉非罗齐） 龙胆泻肝丸 -（关木通） 加替沙星 -血糖不稳 药物安全性重大信息 2019-12-9,CHMP-帕罗西汀与 SSRI 2019-12， COX-2抑制剂与心血管事件塞来 昔布（，西乐葆）和 罗非昔布 (万洛 ) 2019-1-25，诺华公司发出通告停止服用甲 硫哒嗪 Melleril (thioridazine) 2019-1
2、-27，甲氟喹宁 Mefloquine 罗格列酮 尼美舒利、西布曲明 本世纪我国严重药害事件的启示 康泰克事件 1、危机前的状况 天津中美史克的康泰克自二十世纪九十年 代初进入中国市场以来成功占据了感冒药 市场 40%份额，成为感冒药市场龙头老大 ， 2019年销售额达到 7亿元。 2、危机初现 康泰克和其他一些感冒药中含有 PPA成分，起收 缩血管作用，可以缓解鼻塞、留鼻涕等感冒症状 ，同时因为它有抑制食欲的功效，在国外也被广 泛用于减肥药成分。美国耶鲁大学的一个医学研 究小组经过研究发现：过量服用 PPA会使患者血 压升高、肾功能衰竭、心律紊乱，严重的可能导 致因中风、心脏病而丧生。该小组
3、向 FDA（美国 药品和食品管理局）提出了禁止使用 PPA的建议 。 3、危机降临 2年月，部分媒体报道了国外关于 的消息，康泰克与 PPA成为媒体和公众关注的 焦点。 中国政府出于谨慎考虑，决定暂停含 PPA成分药 物的使用和销售。 年月日，中 美史克公司接到天津市卫生局传真，要求立即暂 停制售含成分的药物，康泰克和康得两种 药并列政府禁止令榜首。于是，一场关系康泰克 生产厂家 中美史克企业形象及其产品市场命 运的危机降临了。 收获 刚刚成立的药品监督管理局 药品不良反应 不足 巨大损失 社会混乱 龙胆泻肝丸事件 龙胆泻肝丸事件起源于 20世纪 90年代初。 在比利时， 1990年、 199
4、2年有 100多人服 用减肥药一年后，数十名减肥者被查出肾 脏受到损伤，研究认为是减肥药中关木通 所含马兜铃酸所导致。 2019年，英国报告 两例服用含马兜铃酸的中药引起肾衰。 2019年 6月，美国食品药品管理局宣布禁售 70多种含马兜铃酸的龙胆泻肝丸等中成药 。 北京中日友好医院肾内科 2019年 10月收治 了第一例马兜铃酸肾病病人，现已有 100多 例此类患者，其中最多的就是服用龙胆泻 肝丸导致的肾损害病人；北京协和医院、 北京朝阳医院等亦多次有此类病例报告。 因此，北京多家医院肾内科大夫提请患者 慎用龙胆泻肝丸。医生们认为，龙胆泻肝 丸导致尿毒症的原因是，药中的关木通成 分含马兜铃酸
5、，马兜铃酸导致肾病。 收益 中药也有不良反应 及时纠正品种混淆 社会进一步重视不良反应 不足 导致集体诉讼 社会质疑监管 “爱诺华 ” 5名日本患者因服用法国产 Arava死亡引起 全球关注，为此 药监提醒：慎用国产 “ 爱若华 ” 1月 28日，法国最大的制药公司安万特 承认，其治疗风湿性关节炎的药品 Arava在 日本投放 4个月后，已有 5名患者因服用这 种药而死亡，此事已引起全球普遍关注。 收获 没有受到停止使用处理 大量上市后资料 不足 没有预警机制 造成一定混乱 齐二药事件 2019年 5月，中山医科大学附属第三医院发 生使用齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲 素注射液引致 15人急性
6、肾功能衰竭并有 13 人死亡的严重药害事件（下简称齐二药事 件），一时中外震惊 经药品检验部门检验查明，这些问题药品中含有 毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监 督管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件 中患者急性肾功能衰竭的元凶。 经统计，在中山三院共有 65名患者曾使用过这批 含二甘醇的亮菌甲素注射液，经卫生部、省卫生 厅、中山大学和中山三院组织医学专家鉴定，确 认有 13名死亡者与亮菌甲素注射液有关联性，该 药导致损害的仍在世的患者 2名，其余 50名患者 的死亡或损害与亮菌甲素注射液无关联性或者未 出现损害。 最终查明，齐二药厂原辅料采购、质量检 验工序管理不善，相关主管人员和
7、工序责 任人违反有关药品采购及质量检验的管理 规定，购进了以二甘醇冒充的假丙二醇并 用于生产亮菌甲素注射液，是最终导致事 件发生的原因所在。 经过长达半年的紧张处置，省政府协调小 组于 12月 8日召开会议，提出政府层面对齐 二药事件的处理工作已基本结束，应充分 尊重当事人诉讼的权利，由司法部门接力 处理 成功处理的原因探讨 药品不良反应监测网络及时收集信息并正 确处理是基础 职能部门及时实施预警制度及时控制了事 态，最大限度减少危害 政府成立齐二药事件处理指挥机构，全方 位开展处理工作 不足 基础法律的缺失 新闻发布机制有待进一步建立 突发药害事件的监测工作有待进一步加强 齐二药事件的科学调
8、查、总结工作没有及 时开展 赔偿遥遥 欣弗事件 7月 27日，青海省药监局上报给国家食品药品监 督管理局的 14例药品反应报告，像一根燃烧着的 火柴慢慢伸向了 “欣弗事件 ”的导火索。 青海省药监局在这份报告中称：西宁市部分 患者使用安徽华源生物药业有限公司生产 的克林 霉素磷酸酯葡萄糖注射液 (商品名为欣弗 )后，有 14人出现了胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心 、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状 。 国家药监局对这份报告迅速作出反应，接报 后的第二天， 3个专家组分赴青海省、安徽省进行 调查。 8月 6日安徽省药监局召开的媒体通气会上 ，安徽省药监局局长刘自林透露：欣弗所 检 10
9、个项目中 9项目前未发现异常，均符合 国家标准。 ”刘自林说，在药品使用中，需 要严格掌握适应症，发生不良反应的危险 性的控制。 20年前在国外此类药的不良反 应达到 25%，这是需要慎重使用的药品。 这句话让安徽华源暂时松了一口气 8月 15日，一个应该被安徽华源永远记住的 日子。国家药监局正式对外公布了 “欣弗事 件 ”的调查结果：安徽华源生物药业有限公 司违反规定生产，是导致这起不良事件的 主要原因。无菌检查和热原检查不符合规 定的结论，正好与之前安徽华源工会主席 骆华宇、生产车间主任袁海泉所透露的信 息相吻合。 启示 药品仿制 最大限度压低成本 收益 及时发现控制 及时发布原因 不足
10、制度缺陷 社会过度反应，导致混乱 厂长自杀 药品再评价的概念 根据医药学的最新学术水平，从药理学、药 学、临床医学、药物流行病学、药物经济学 及药物政策等主要方面，对已批准上市的药 品在社会人群中的疗效（有效性）、不良反 应（安全性）、用药方案、稳定性及费用等 是否符合安全、有效、经济的合理用药原则 做出科学的评议和估计。 药品上市后的再评价，是药品监督管理工作 的重要内容。 为何要对药品进行再评价？ 上市前的临床研究的局限性 FIVE TOO: 设计 too simple 范围 too narrow 人数 too small 受试者 - too middle 时间 too short Wha
11、t we see is “Tip of the unreported iceberg” 露出的冰山 大部分药理作用 A型不良反应 ,部分 B型 ADR 个体药代动力学指标 单纯适应症的药效 水下的冰山 人群使用 人群疗效 生命质量 合并症 ,并发症 药物经济学 新适应症 新 ADR,尤其 C型 合并用药 长期使用的效果及 ADR. Evaluation Principles Wish Causal association Exposure Event Exposure estimate Event estimate Statistical association Reality Confoun
12、ding factors Biases Observational Studies Selection Bias Observation Bias Confounding Limits Selected populations Hawthorne effect Short duration Small sample size Narrow objectives Limits Evaluation: Double challenge Clinical Trials Internal Validity External Validity ? Observational Studies Select
13、ion Bias Observation Bias Confounding Limits Selected populations Hawthorne effect Duration Sample size Objectives Limits Pragmatic Trials Evaluation: Double challenge Clinical Trials Internal Validity Internal Validity Sensitivity analyses Modeling Bayesian approach External Validity NEED FOR PRAGM
14、ATIC TRIALS? NECESSARY DEVELOPMENT Effectiveness, Efficiency Decision making at user payer level Population health management: - Health Promotion - Health Administration 由于其有害作用比其作用效果更为显 著，认为被申请的药品无作为药品的使用 价值时 ; 被申请药品的性状或质量在保健卫生 上明显不适当时。 结束再审查药品的处置 第一类 :存在药事法第 14条第 2项 (拒绝 批准事由 )中任何一款的。 第二类 :如果改变生产批准
15、事项的一些内容 ，便不存在药事法第 14条第 2项中任何 一款的。 第三类 :不存在药事法第 14条第 2项各 款中任何一款的。 根据再审查结果的处置 再审查结果为第一类的，吊销生产许可证 再审查结果为第二类时，责令修改批准事项 ，以适应再审查结果。 截止 1992年 3月 12日，日本共进行了 16次再 审查，完成了 703个品种的再审查，其中有 31个新药需要对批准事项作部分改动。 日本的再评价制度 再评价制度是再审查制度的扩大和延伸。 日本于 1971年开始第一次药品再评价，以 1967年 9月以前批准上市的药品为对象，历 时 17年，共进行了 29次，评价了 18 986个 品种 19
16、88年，日本实施新的再评价制度，采取 “ 定期再评价 ”和 “临时再评价 ”双管齐下的办 法。 我国开展药品再评价工作的思考 加强我国药品上市后再评价工作的法制化 建设 制定再审查、再评价标准 制定和推行 “药品上市后再评价质量管理规 范 ” （ (Good Post-Marketing Reevaluation Practice ， GPMSP） 药物流行病学研究方法 药物流行病学的基本理论和方法 药物流行病学的 研究目的、任务和作用 药物流行病学的研究目的是描述、解释、 验证和控制一定时间、空间与人群中，某 一种药物的使用情况与效应分布。 （ 1）药物流行病学的方法学研究，使能快速并准 确
17、地发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人 群安全； （ 2）在众多药品中为人群挑选和推荐经过科学评 价的药品，保障合理用药； （ 3）使药品上市后监测方法规范化与实用化，尤 其是计算机应用与用药人群数据库的建立； （ 4）研制实用的药物不良反应因果关系判断程序 图或逻辑推理流程图； （ 5）研究处方者用药的决策因素，改善其 处方行为，提高处方质量； （ 6）通过广大用药人群，对常见病、多发 病的用药（抗癌、抗感染、解热止痛药） 进行重点研究，推动合理用药； （ 7）对抗菌药合理应用与控制病原耐药性 的研究与成果，以社会、人群为基础进行 系统、深入、有效的推动与实践。 药物流行病学的作用是通过
18、研究药物在人群中产 生的效应为临床医疗与药事管理提供合理用药的 依据。在现代社会，医药工业都面向广大人群， 满足一个地区、国家以至国际的需要。药品的安 全性、有效性与价格适宜性是合理用药的主要内 涵，也是药品能否长久地在市场顺利流通的关键 ，只有药物流行病学研究才能回答药物对特定人 群（某种疾病患者的群体）或普通人群（如普遍 使用的疫苗）的效应与价值。这是药物流行病学 区别于其他专业的独特作用。 药物流行病学涉及到大量数据信息的收集、存储 、加工、分析、统计等操作。不但研究结果直接 产生自这些数据信息，而且结果的可靠性也取决 于这些数据的质量以及处理技术和方法的科学性 。 计算机在信息存储容量
19、、信息处理速度、信息管 理能力、信息传递效率等各个方面都显示了极大 的优越性，因而，药物流行病学采用计算机是其 研究方法和技术发展的必然趋势 计算机在药物流行病学中的应用 计算机在药物流行病学中的应用 （ 1）保存原始资料。 （ 2）加工整理数据。 （ 3）精确统计分析。 （ 4）提供智能化服务。 数据库的应用 性能较好的药物流行病学数据库必须满足 下列条件 : （ 1）有友好的用户界面。 （ 2）有灵活多样的查询途径。 （ 3）有功能齐全的统计处理手段。 （ 4）有完善的安全和保密措施 药物流行病学研究可利用的数据库 根据药物流行病学研究的设计目的，一般可分为 多功能数据库和专用数据库两类
20、第一类数据库最典型的当属美国医疗补助计划（ Medicaid）的数据库 第二类主要有世界卫生组织（ WHO）的药物不良 反应数据库、美国 FDA的药物和生物制品不良反 应情报系统等。 多功能数据库和专用数据库可以互为补充 根据数据类型的不同，又可将数据库分成事实数 据型和文献资料型两大类。 医疗保险机构和医疗单位所建立的数据库多为事 实数据型，如上海华东医院吉新颜设计的 “ 药物 不良反应医院集中监测微机处理系统 ” 文献资料型数据库系统的特点是数据来源于医药 期刊。上海医科大学陈斌艳等研制的 “ 国内 40年 文献源中西药不良反应软件包 ” 属于这一类。 另外，有些数据库属于结合型，如第三军
21、医大学 杜青云等研制的 “ 临床药物不良反应监测系统 ” 医疗记录联动系统 从理论上讲，记录联动系统由数个特定群体的某 方面特征信息集合（一般表现为数据库的形式） 和计算机系统组成，该系统能够保存和处理数据 、信息和知识，解答实际问题。 有学者称： “ 药物流行病学的未来很大程度上依 赖于自动化数据库的不断发展和充分利用 ” 、 “ 药物流行病学的未来在于记录联动 ” 。 医疗记录联动的用途包括 （ 1）严重药物不良反应信号的初步分析； （ 2）前瞻性队列研究； （ 3）病例对照研究； （ 4）药物利用评价； （ 5）成本 效益分析和生命质量评估。 医疗记录联动系统可分为两类 一类是管理信息系
22、统，用于经常性地收集特定 人群的医疗资料，支持管理决策。 另一类是临床信息系统，数据库中包含了门诊 和住院病人的治疗记录，其设计的主要目的是 为病人的临床治疗提供必要的信息。在美国 200张床位以上的医院有 2/3以上安装了这类临 床信息系统。 现行的医疗记录联动系统主要有牛津的记录联 动系统、 Tayside的 MEMO系统、 Saskatchewan系统、 Puget Sound团体健康 合作社 药物利用研究 药物利用研究（ studies of drug utilization）是对全社会的药物市场、供给 、处方及其使用的研究，其研究的重点是 药物利用所引起的医药的、社会的和经济 的后果
23、以及各种药物和非药物的因素对药 物利用的影响。 作用 （ 1）可以提示药物消费的基本情况，了 解药物临床应用的实际消费，对促进形 成适合我国国情的药物消费结构有重要 价值。 （ 2）可以提示药物应用的模式，通过对 给要方式、药物剂量、使用频率、使用 成本、治疗进展的研究，确定药物治疗 的研究，确定药物治疗的安全性、有效 性和经济性。 作用 （ 3）可以提示药物消费分布与疾病谱的关系，预 测药品的需求量和需求结构，为制定药物生产、 引进、销售计划提供依据。 （ 4）可以反映国家人口素质和健康状况，从一侧 面反映国家的社会、经济、文化等方面的情况。 （ 5）可以对某些药物的滥用进行监测，成为监测
24、滥用药物的重要手段之一。 药物利用研究的方法 （ 1）处方用药剂量的衡量方法： （ a）限定日剂量（ Defined Daily Dose， DDD）是某一特定药物为治疗主要适应症 而设定的用于成人的平均日剂量。 WHO根 据临床药物应用情况，人为制定每日用药 剂量，并建议用 DDD作为测量药物利用的 单位； （ b）处方日剂量（ prescribed daily dose ， PDD）是用于论证 DDD合理性的另一种 衡量单位，是从有代表性的处方样本中得出 的日平均处方剂量。 PDD比 DDD能更准确的 反映人群药物暴露的情况； （ c）药物利用指数（ drug utilization in
25、dex， DUI）分析方法，通过用总 DDD数 除以病人总用药天数来测量医生使用某药的 日处方量，对医生用药的合理性分析。 DUI1.0，说明医生的日处方剂量大于 DDD ； DUI1.0，说明医生的日处方剂量低于 DDD。 （ 2）医药市场信息分析： （ a）金额排序分析； （ b）购药数量分析； （ c）处方频数分析； （ d）用药频度分析； （ e）药名词频分析； （ f）产品投入四象限分析。 （ 3）药物情报分析，就是揭示药物的分布、 使用和发展趋势，为药物的生产、经营、临床 应用、开发和药政管理提供依据。 药物利用的影响因素 （ 1）药物因素：包括药剂学因素、给药方法与药 物效应、不
26、良反应。 （ 2）非药物因素：包括国家社会经济水平、人口 素质和健康状况、社会医疗和管理制度、病人的 依从性。对于口服药物的依从性有以下计算指标 ：药片计数（ %）、服药次数依从性（ %）、服 药时间依从性（ %）、剂量依从性（ %）及治疗 时间覆盖率（ %），以上百分比越低，依从性越 差，反之亦然 药物不良反应研究 各个国家和地区、有关协会、联盟等制定 了各自 ADR的判断标准，概括起来内容上 是基本一致的。 我国国家卫生部 ADR监察中心制定的原则为： （ 1）开始用药时间与可疑 ADR出现有无合理的先 后关系。 （ 2）可疑 ADR是否符合该药品已知的 ADR类型 。 （ 3）可疑 AD
27、R能否用并用药物作用，病人的临床 状况或其他疗法的影响来解释。 （ 4）停药或减量后，可疑 ADR是否消失或减轻。 （ 5）再次接同样药品后，同样反应是否重新出现 。 影响 ADR发生的因素 （ 1）药物因素：包括药理作用、药物杂质、药物 生物利用度改变等。 （ 2）机体因素：包括种族、性别、年龄、病理状 况、遗传因素。 （ 3）给药方案：包括给药途径、给药间隔、时辰 、给药剂量、连续用药时间、体外配伍和给药速 度。 （ 4）药物相互作用：包括吸收过程、竞争血浆蛋 白、代谢过程和排泄过程的相互作用。 ADR判断的常用方法： （ 1）诊断试验方法（激发试验），包括体 内和体外激发试验。 （ 2）
28、问卷评分综合判断方法，文献已报道 了很多这类评分法 （ 3）统计学分析方法：包括贝叶鉴别诊断 法、泊松分布判断法、利用死亡率统计调 查不良反应发生的原因。 自发报告系统的评价方法 自发呈报是指医务人员在医疗实践中，对 某种药物所引起的 ADR通过医药学文献杂 志进行报道，或直接呈报给药政机构、制 药厂商等 乌普萨拉监测中心利用 Bayesian统计学理论 每季度定期筛选计算 “ 药物 ADR” 的配对 比例及其可信区间，当该比例超过 WHO不良 反应数据库的背景比例时，常提示药物与 ADR的因果关系，再用 “ 扫雷 ” 方法（ data -mining approach）对所有 “ 药物 AD
29、R” 配对进行自动分析。所有工作均由计 算机自动完成，并作为中心的常规工作 。 一个有代表性的信息指标 IC，（ Information Component ， IC） ,IC=log2 ( 后来的可能性 / 先前的可能性 ) 药物有利作用（ Beneficial Drug Effect）研究 药物上市前的临床试验，是在严格控制试验条件 下进行的，受试者的依从性均较好，且不包括老 人、小孩与孕妇，无其他疾病，不使用其他药物 等。 这些限制与上市后药物在大范围人群中临床应用 的实际情况有很大差异。 受试药物在更大人群中的有效率及与其他同类药 物比较的有效率、药物在使用中的长期效应，新 的药物适应
30、症以及在临床实践中存在可影响药物 疗效的许多因素，在上市前均缺少研究。 因此上市后药物有利作用的研究是十分必要的 药物有利作用研究的范畴 （ 1）药物的新适应症研究。 （ 2）药物长期效应及相对疗效的研究。 （ 3）影响药物有利作用因素的研究：（ a ）制剂方面；（ b）治疗方案对药效的影响 ；（ c）患者年龄及生理状态对药效的影响 ；（ d）适应症对药效的影响；（ e）并发 疾病对药效的影响；（ f）并用药物及食品 对药效的影响。 药物有利作用研究的方法学问题 上市前药物有效性研究主要采用随机对照临床试 验研究法但该法在上市后扩大临床应用的研究中 存在费用大，时间长等问题。尤其是在严重疾病
31、治疗时，如设立空自讨照，认为是不道德的。因 此上市后的药物有效性研究的方法学选择仍存在 争议。实际上，很多药物有效性研究资料是从非 实验性研究中获得的，而且药物有效性研究存在 一个特殊的问题，即适应症混杂问题 药物经济学（ Pharmacoeconomics）研究 药物经济学是以卫生经济学为基础而发展 起来的一门新型边缘学科。它是将经济学 基本原理、方法和分析技术运用于临床治 疗过程，并以药物流行病学的人群观念为 指导，从全社会角度开展研究，以最大限 度地合理利用现有医药卫生资源为目的的 综合性应用科学。 药物经济学的分析类型主要有： （ 1）费用 效果分析（ cost-effectivene
32、ss analysis， CEA）； （ 2）费用 效用分析（ cost-utinity analysis， CUA）； （ 3）费用 效益分析（ cost-benefit analysis， CBA）； （ 4）最低限度费用分析（ cost-mininazition analysis， CMA）。 生命质量（ quality of life）评价 随着社会经济的发展及传统生物医学模式 向生理 心理 社会医学模式的转变，只 有全面收集反映药物对用药人群生理、社 会、情感功能及完美感受状况的资料，才 能获得药物对人群健康影响的完整信息， 而生命质量测定无疑为临床获得这些信息 ，从而科学、全面地评
33、价药物治疗效果提 供了一种方便和可信赖的方法。 ADR reports collected in China from 1988 to 2019 Manufacturers Sales or Distributors Hospitals or Healthcare workers New or serious in 15 days Death timely 15days Others in each quarter Region Centers CDR 不符合要求的，出具 药品再注册申请不予受理通知书，并说明理由。 第一百二十四条 省、自治区、直辖市药品监督 管理部门应当自受理申请之日起 6个
34、月内对药品再 注册申请进行审查，符合规定的，予以再注册 ;不 符合规定的，报国家食品药品监督管理局。 第一百二十五条 进口药品的再注册申请由 国家食品药品监督管理局受理，并在 6个月 内完成审查，符合规定的，予以再注册 ;不 符合规定的，发出不予再注册的通知，并 说明理由。 第一百二十六条 有下列情形之一的 药品不予再注册 : (一 )有效期届满前未提出再注册申请的 ; (二 )未达到国家食品药品监督管理局批准上 市时提出的有关要求的 ; (三 )未按照要求完成 W期临床试验的 ; (四 )未按照规定进行药品不良反应监测的 ; (五 )经国家食品药品监督管理局再评价属于 疗效不确、不良反应大或
35、者其他原因危害 人体健康的 ; (六 )按照药品管理法的规定应当撤销药 品批准证明文件的 ; (七 )不具备药品管理法规定的生产条件 的 ; (八 )未按规定履行监测期责任的 ; (九 )其他不符合有关规定的情形。 第一百二十七条 国家食品药品监督管理局 收到省、自治区、直辖市药品监督管理部 门意见后，经审查不符合药品再注册规定 的，发出不予再注册的通知，并说明理由 。 对不予再注册的品种，除因法定事由被 撤销药品批准证明文件的外，在有效期届 满时，注销其药品批准文号、进口药品 注册证或者医药产品注册证。 药品管理办法实施条例第 34条规定： “国务院 药品监督管理部门根据保护公众健康的要求，可 以对药品生产企业生产的新药品种设立不超过 5年 的监测期。 ” 注册管理办法第 66-68条分别对监测期的目的 、药品生产企业与监管部门责任等进行了规定。 67条对药品生产企业在监测期内应重点考察的内 容作出了规定： “药品生产企业应当考察处于监测 期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及 不良反应等情况，并每年向相关监督管理部门报 告。 ” 谢 谢
