慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版.doc

1、1 慢性乙型肝炎防治指南 2010 年更新版 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病分会 2010 年 12 月 10 日 为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于 2005 年组织国内有关专家制订了慢性乙型肝炎防治指南 1。 近 5 年来，国内外有关 慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性 标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一 患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础 上，根

2、据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我 们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约 3.2kb，为部 分双链环状 DNA。 HBV 的抵抗力较强，但 6510 h、煮沸 10 min 或高压蒸气均可灭活 HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对 HBV 也有较好的灭活效果。 HBV 侵入肝细胞后，部分双链环状 HBV DNA 在细胞核内以负链 DNA 为模板延长正 链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状 DNA (cccDNA)；

3、然后以 cccDNA 为模板， 转录成几种不同长度的 mRNA，分别作为前基因组 RNA 和编码 HBV 的各种抗原。 cccDNA 半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除 2, 3。 HBV 已发现有 AI 9 个基因型 4, 5，在我国以 C 型和 B 型为主。HBV 基因型和疾病进 展和干扰素 治疗效果有关。与 C 基因型感染者相比，B 基因型感染者较早出现 HBeAg 血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌 6-9；并且 HBeAg 阳性患者 对干扰素 治疗的应答率高于 C 基因型；A 基因型患者高于 D 基因型 10-12。 二、 流行病学 HBV 感染呈世界性流行

4、，但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组 织报道，全球约 20 亿人曾感染过 HBV，其中 3.5 亿人为慢性 HBV 感染者，每年约有 100 万人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)13, 14。 2 2006 年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国 1-59 岁一般人群 HBsAg 携带率为 7.18%， 5 岁以下儿童的 HBsAg 仅为 0.96%15, 16。据此推算，我国现有的慢性 HBV 感染 者约 9300 万人，其中慢性乙型肝炎患者约 2000 万例 17。 HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等） 、母婴及性接触传播

5、 14。由于 对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损 的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安 全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、 共用剃须刀和牙刷等也可传播 ( )。母婴传播主要发生在围生 (产) 期，多为在分娩时接 触HBV 阳性母亲的血液和体液传播 ( )，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用， 母婴传播已大为减少 18。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其 感染HBV 的危险性增高 ( )。 HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习

6、、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品 )、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无 血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播 19 。 三、自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染 HBV 者 中，分别有 90%和 25%30%将发展成慢性感染，而 5 岁以后感染者仅有 510发展为慢 性感染 20 ( )。婴幼儿期 HBV 感染的自然史一般可人为地划分为 4 个期，即免疫耐受期、 免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期 21。免疫耐受期：其特点是血清

7、 HBsAg 和 HBeAg 阳性， HBV DNA 载量高 ( 常常 106 IU/mL，相当于 107 拷贝/mL) ， 但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十 年 22，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期：表现为血清 HBV DNA 滴度 2000 IU/mL（相当于 104 拷贝/mL），伴有 ALT 持续或间歇升高，肝组织学 中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动 或低 (非 ) 复制期：表现为 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性， HBV DNA 持续低于 2000 IU/mL

8、（相当于 104 拷贝/mL ）或检测不出 (PCR 法)、ALT 水平正常，肝组织学无炎症或 仅有轻度炎症；这是 HBV 感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和 HCC 的风险大大减少，在一些持续 HBV DNA 转阴数年的患者，自发性 HBsAg 血清学转换率为 3 13%年。再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现 1 次或数次的肝炎发作，多数表 现为 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性（部分是由于前 C 区与或 BCP 变异所导致 HBeAg 表达水平 低下或不表达），但仍有 HBV DNA 活动性复制、ALT 持续或反复异常，成为 HBeAg 阴性慢 性乙型肝炎 23，这

9、些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和 HCC；也有部分患 者可出現自发性 HBsAg 消失（伴或不伴抗-HBs ）和 HBV DNA 降低或检测不到，因而预 后常良好。少部分此期患者可回复到 HBeAg 阳性的状态（特别是在免疫抑制状态如接受 化疗时）。 并不是所有感染 HBV 者都经过以上四个期。新生儿时期感染 HBV，仅少数（约 5）可自发清除 HBV，而多数有较长的免疫耐期，然后进入免疫清除期。但青少年和成 年时期感染 HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除 HBV（约 9095），少数（约 510）发展为 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎。 自发性

10、HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%15% ，其中年龄 小于40岁、ALT 升高以及感染HBV 基因A 型和B 型者发生率较高 21, 24。HBeAg血清学转换 后每年大约有0.5%1.0% 发生 HBsAg清除 25。 慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝 纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量 呈正相关，HBV DNA是独立于 HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发 生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等 26-28 (I)。 非肝硬化的患者较

11、少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年发生率为 3%6%29-31。 HBeAg阳性和 /或HBV DNA 2,000 IU/mL（相当于10 4拷贝/mL ）是肝硬化和 HCC发生的显著危险因素 8, 32-35。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬 化和HCC发生的危险因素 25, 33。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下， HBV 病毒载量更为重要 36 ( -3)。 四、预防 （一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是 新生儿 37，其次为婴幼儿，15 岁以下未免疫人群和高危人群 (如医

12、务人员、经常接触血液 的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下 者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射 毒品者等) 。乙型肝炎疫苗全程需接种 3 针，按照 0、1、 6 个月程序，即接种第 1 针疫苗后， 4 间隔 1 个月及 6 个月注射第 2 及第 3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后 24 h 内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部 肌肉内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为 87.8%38 ( -3)。对 HBsAg 阳性母亲的 新生儿，应在出

13、生后 24 h 内尽早（最好在出生后 12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)， 剂量应100 IU，同时在不同部位接种 10 g 重组酵母或 20g 中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙 型肝炎疫苗，在 1 个月和 6 个月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗，可显著 提高阻断母婴传播的效果 37, 38 ( -3)。也可在出生后 12 h 内先注射 1 针 HBIG，1 个月后 再注射第 2 针 HBIG，并同时在不同部位接种一针 10 g 重组酵母或 20g CHO 乙型肝炎疫 苗，间隔 1 和 6 个月分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗 39。新生儿在出生 12 h 内注

14、射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳 40, 41 (III)。 对 HBsAg 阴性母亲的新生儿可用 5g 或 10g 酵母或 10g CHO 乙型肝炎疫苗免疫； 对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为 5g 或 10g 重组酵母或 10g CHO 乙型肝炎疫苗；对成人建议接种 20g 酵母或 20g CHO 乙型肝炎疫苗。对免疫 功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如 60g）和针次；对 3 针免疫程序无应答 者可再接种 3 针，并于第 2 次接种 3 针乙型肝炎疫苗后 12 个月检测血清中抗-HBs，如仍 无应答，可接种一针 60g 重

15、组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续 12 年 42，因此，一般 人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs40 岁） ，应密切随访，最好进行肝活检；如 9 果肝组织学显示 Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2 ，应积极给予抗病毒治疗 59（ II） 。 （3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必 要时给予抗病毒治疗（III） 。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的 ALT 升高，也应排除应用降酶 药物后 ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝

16、硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其 AST 水平可高于 ALT，此时可将 AST 水平作为主要指标。 十一、干扰素治疗 我国已批准普通干扰素（2a，2b 和 1b）和聚乙二醇化干扰素（2a 和 2b）用于治疗 慢性乙型肝炎。 荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg 血清转换率、HBsAg 清 除率、肝硬化发生率、HCC 发生率均优于未经干扰素治疗者 49。有关 HBeAg 阴性患者的 4 项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为 38%90%， 但持久应答率仅为 10%47% (平均 24%) 30, 31( )。 有研究认为，普通 IFN- 疗程至少 1 年才能获得较好的疗

17、效 29, 33, 34 （ ） 。 国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干 扰素 -2a（PegIFN-2a）治疗(87%为亚洲人) 48 周，停药随访 24 周时 HBeAg 血清学转换 率为 32%36, 37；停药随访 48 周时 HBeAg 血清学转换率可达 43% 50。国外研究显示，对 于 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素 -2b（PegIFN- 2b）也可取得类 似的 HBVDNA 抑制、HBeAg 血清学转换、HBsAg 消失率 51-53 。 对 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用 PegI

18、FN-2a 治疗 48 周，停药后 随访 24 周时 HBV DNA 2104 拷贝/mL（相当于 2000 IU/mL）的患者为 43%38，停药后 随访 48 周时为 42%；HBsAg 消失率在停药随访 24 周时为 3，停药随访至 3 年时增加至 8 54。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前 ALT 水平较高； (2) HBV DNA 2108 拷贝ml； 4107 IU/mL (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死 较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无 HCV、HDV 或 HI

19、V 合并感染； （9）HBV 基因 A 型；（10）治疗 12 或 24 周时，血清 HBVDNA 不能检出 50-52, 54（II ） 。 10 其中治疗前 ALT、HBV DNA 水平和 HBV 基因型，是预测疗效的重要因素 55, 56 。 有研究表明，在 PEG IFN-2a 治疗过程中，定量检测 HBsAg 水平或 HBeAg 水平对治 疗应答有较好预测作用 57-59。 (二) 干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括 ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3) 病毒学标志，包括 HBsAg、HBeAg、抗-HB

20、e 和 HBV DNA 的基线状态或水平； (4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第 1 个月，应每 12 周检查 1 次血常规，以后 每月检查 1 次，直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括 ALT、AST 等，治疗开始后每月 1 次，连续 3 次，以后随病情改善可每 3 个月 1 次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每 3 个月 检测 1 次 HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和 HBV DNA；(4) 其他，每 3 个月检测 1 次甲状腺功 能、血糖和

21、尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药 物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和 血糖水平；(5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停 药并密切监护。 (三) 干扰素的不良反应及其处理 51 1流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射 IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。 2一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。 如中性粒细胞绝对计数 0.75109/L 和（或）血小板 50109/L，应降低 IFN- 剂量；12 周后复查

22、，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L 和（或）血小 板 30109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G- CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 ( )。 3精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及 时停用 IFN-，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。 4自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状 腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼 疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。 5其他

23、少见的不良反应 包括肾脏损 11 害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等) 、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病 和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。 (四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症) 、未能控制的癫痫、 未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史， 未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 1.0 109/L 和（或）血小板计数 50 109/L，总胆红素51 mol/L（特别是以间接

24、胆红素为主者。 ） 十二、核苷（酸）类似物治疗 （一）目前已应用于临床的抗 HBV 核苷（酸）类似物药物有 5 种，我国已上市 4 种。 1. 拉米夫定（lamivudine ， LAM） 国内外随机对照临床试验结果表明，每日 1 次口服 100 mg 拉米夫定可明显抑制 HBV DNA 水平 ; HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗 1、2、3、4 和 5 年时分别 为 16%、17%、 23%、28和 35 60；治疗前 ALT 水平较高者，其 HBeAg 血清学转换率 较高 61-64。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经 拉米夫定治疗 3

25、年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率 65, 66。失代偿期肝 硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期 67-69。国外研究结果显示，拉米 夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好 70, 71。我国临床研究也显示相 似的临床疗效和安全性 72。 拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的 发生率增高 (第 1、2、3、4 年分别为 14%、38%、49% 和 66%)60, 72, 73。 2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福

26、韦酯可明显 抑制HBV DNA复制 74, 75、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化 76。对HBeAg阳 性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA1000 拷贝/mL者分别为28%、45% 和56%，HBeAg血 清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0% 、1.6% 和3.1% 76。对HBeAg阴性患 者治疗5年，HBV DNA1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为 69%；治疗4年、5年时，有 肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73% ；治疗 5年时患者的累积耐药基因突变 发生率为29%、病毒学耐药发生率为 20%、临床耐药发生率为 11%；轻

27、度肌酐升高者为 12 3%77-79。 阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT 复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低 80-82。多项研究结果 显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效 83-86。 3.恩替卡韦 (entecavir, ETV) 一项随机双盲对照临床试验表明，对于 HBeAg 阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗 48 周时 HBV DNA 下降至 300 拷贝/mL 以下者为 67%、ALT 复常者为 68%、有肝组织学改善 者为 72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组 HBeA

28、g 血清转换率相似（21%和 18%） 87。 对于 HBeAg 阴性患者，恩替卡韦治疗 48 周时 HBV DNA 下降至 PCR 检测水平以下者为 90%、ALT 复常率为 78%、肝组织学改善率为 70% 88。 长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的 HBVDNA 抑制效 果 89。日本一项研究显示恩替卡韦 3 年累积耐药率为 1.73.3 90。研究结果还提示，拉 米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日 1.0mg 亦能抑制 HBV DNA、改善生化指标，但疗 效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高 91，故不宜再提倡。我国的临床试验结果 与以上报道基本相似 92

29、, 93。 4.替比夫定（telbivudine ，LdT） 一项为期 2 年的全球多中心临床试验表明 94, 95， HBeAg 阳性患者治疗 52 周时，替比 夫定组 HBV DNA 下降至 PCR 法检测水平以下者为 60.0%、ALT 复常率为 77.2%、 、耐药 发生率为 5.0%、肝组织学应答率为 64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg 血清转 换率（22.5%）与后者相似； HBeAg 阴性患者治疗 52 周时，其 HBV DNA 抑制、ALT 复 常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗 2 年时，其总体疗效（除 HBeAg 消失及血清 转换率外）和耐药发生率亦优于

30、拉米夫定组 94。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒 活性和耐药发生率均优于拉米夫定 96。国内外临床研究提示，基线 HBV DNA109 拷贝 /mL 及 ALT2ULN 的 HBeAg 阳性患者，或 HBV DNA40 岁，特别是男性或有 HCC 家族史者，即使 ALT 正常或轻度升高，也 强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性 HBsAg 携带者一般不需抗病毒治疗，但应每 6 个月进行一次生化、 HBVDNA、AFP 及肝脏超声显像检查。 (二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 1普通 IFN- 35 MU，每周 3 次或隔日 1 次，皮下注射，一般疗程为 6 个月

31、(I)。 如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至 1 年或更长 51(II)。可根据患者的应答和耐受情况适 当调整剂量及疗程；如治疗 6 个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 2聚乙二醇 IFN- 2a 180 g，每周 1 次，皮下注射，疗程 1 年 (I)。具体剂量和疗 程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 3聚乙二醇 IFN- 2b 1.01.5g/kg，每周 1 次，皮下注射，疗程 1 年（I） 。具体剂 量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4 拉米夫定 100 mg，每日 1 次口服。在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 复 常、HBeAg 血清学转换后

32、，再巩固至少 1 年（经过至少两次复查，每次间隔 6 个月）仍 保持不变、且总疗程至少已达 2 年者，可考虑停药 84(II)，但延长疗程可减少复发。 5阿德福韦酯 10 mg，每日 1 次口服。疗程可参照拉米夫定 84 (II)。 15 6恩替卡韦 0.5 mg，每日 1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 7. 替比夫定 600 mg，每日 1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 1普通 IFN- 剂量用法同前，疗程至少 1 年 (I)。 2聚乙二醇 IFN-2a

33、180g，剂量用法同前，疗程至少 1 年 (I)。 具体剂量和疗程可 根据患者耐受性等因素进行调整。 3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长： 在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 正常后，至少在巩固 1 年半（经过至少 3 次复查， 每次间隔 6 个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到 2 年半者，可考虑停药 76（II ） 。由于 停药后复发率较高，可以延长疗程。 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg 阳性者的治疗指征为 HBV DNA 104 拷贝/mL，HBeAg 阴性者为 HBV DNA 103 拷贝/mL，ALT 正常或升高。治疗目标是

34、延缓或降少肝功能失代偿和 HCC 的发生。因 需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜 从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出 HBV DNA，不论 ALT 或 AST 是否升高，建 议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或 减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗， 不能随意停药，一旦发生耐药变异

35、，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II 2)。 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ( )。 （六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如 ALT 正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期） ，特别是当这些患者 30 岁时，应当尽量避免使用核苷 （酸）类似物治疗。 16 2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药 发生率低的药物。 3. 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测 HBV DNA，以及时发现原发性无应答或 病毒学突破。对合并 HIV

36、感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交 叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。 4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因 型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、 临床结局较好 95。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见 主要根据体外研究结果 120。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联 合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它 核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用 干扰素

37、类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾 病。 5. 尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后 改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免 单药序贯治疗。 十六、特殊情况的处理 (一) 经过规范的普通干扰素 或聚乙二醇化干扰素 治疗无应答的慢性乙型肝炎患者， 若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（ ） 。 （二）对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少 6 个月时血清 HBV DNA 下降幅度2 log 10，应改变治疗方案继续治疗（ ） 。 (三) 应用化疗和

38、免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性， 即使HBV DNA阴性和ALT 正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似 物。 对HBsAg 阴性、抗 HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特 别是针对B 或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA 和HBsAg ，若出现阳 转则应及时加用抗病毒治疗 105。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3)：（1）对 17 于基线HBV DNA2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，

39、应当继续治疗6 个月（ ） ；（2）基线HBV DNA水平较高（2 000 IU/mL）的患者，应当持续治疗到和 免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（ ） 。 （3）对于预期疗程12个月的患者， 可以选用拉米夫定（ ）或替比夫定（ ） 。 （4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩 替卡韦或阿德福韦酯（ ） 。 （5）核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应 予以高度重视。 （6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。 （四）HBV/HCV 合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者 HBV DNA104 拷贝/mL ，而 HCV RN

40、A 测不到，则应先治疗 HBV 感染。对 HBV DNA 水平高且可检测到 HCV RNA 者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗 3 个月，如 HBV DNA 无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 （五）HBV 和 HIV 合并感染患者的治疗 对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗（ ） 。对一过性或轻微 ALT 升高（12ULN ）的患者，应当 考虑肝活检（ -3） 。 对于未进行 HAART 治疗和近期不需要进行 HAART 治疗的患者（CD 4500mm3） ，应选用无抗 HIV 活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化 干扰素 或阿

41、德福韦酯。 对于正在接受有效 HARRT 治疗的患者，若 HARRT 方案中无抗乙型肝炎病毒药物， 则可选用聚乙二醇化干扰素 或阿德福韦酯治疗（ -3） 。对于拉米夫定耐药患者，应当加 用阿德福韦酯治疗（ ） 。 当需要改变 HAART 方案时，除非患者已经获得 HBeAg 血清转换、并完成了足够的 巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（ -3） 。 （六）乙型肝炎导致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度 或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III） 。 HBV 感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和

42、慢性肝衰竭，只要 HBVDNA 可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗 106（III） 。 （七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC） 18 初步研究显示，HCC 肝切除术时 HBV DNA 水平是预测术后复发的独立危险因素之 一 107，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期 108，因此，对 HBV DNA 阳性的非终 末期 HCC 患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。 （八）肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的 HBV 相关疾病患者，如 HBV DNA 可检测到，最好于肝移 植术前 13 个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服；术中无肝期给予 HBIG；术后长 期使用拉

43、米夫定和小剂量 HBIG (第 1 周每日 800 IU，以后每周 800 IU 至每月应用 800 U) (II)，并根据抗-HBs 水平调整 HBIG 剂量和用药间隔 (一般抗-HBs 谷值浓度应大于 100150 mIU/mL，术后半年内最好大于 500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。 对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另 外，对于复发低危者（肝移植术前 HBVDNA 阴性，移植后 2 年 HBV 未复发） ，可考虑采 用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II） （九）妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有

44、治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸） 类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕（I） 。 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠 B 级 药物（替比夫定或替诺福韦） ，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况 下，治疗可继续。 妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、 权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗 （III） 。 （十）儿童患者 对于 12 岁以上（体重35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通 IFN- 治疗的适应证、 疗效及安全性与成人相似 53，剂量为 36

45、 MU/m2，最大剂量不超过 10 MU/m2 ( )。在知情 同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)，或阿德福韦酯 109。 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 HBV 所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草 酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、 保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 ( -2， II-3)。 19 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于 ALT 明显升高者 或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时 应 用多种

46、抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。 十八、抗纤维化治疗 有研究表明，经 IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化 甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大 样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。 十九、患者随访 治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每 2 个月检测 1 次 ALT、AST、 血清胆红素 (必要时)、HBV 血清学标志和 HBV DNA，以后每 36 个月检测 1 次，至少随 访 12 个

47、月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。 对于持续 ALT 正常且 HBV DNA 阴性者，建议至少每 6 个月进行 HBV DNA、 ALT、 AFP 和超声显像检查。对于 ALT 正常但 HBV DNA 阳性者，建议每 3 个月 检测 1 次 HBV DNA 和 ALT，每 6 个月进行 AFP 和超声显像检查；必要时应作肝组织学 检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是 HCC 高危患者 (40 岁，男性、嗜酒、肝 功能不全或已有 AFP 增高者 )，应每 36 个月检测 AFP 和腹部超声显像 (必要时作 CT 或 MRI)，以早期发现 HCC。对肝硬化患者还应每 12 年进行胃镜

48、检查或上消化道 X 线造影， 以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 附 1.本指南推荐意见所依据的证据分级 110 证据等级 定 义 随机对照临床试验 -1 有对照但非随机临床试验 -2 队列研究或病例对照研究 -3 多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究 附 2、抗病毒治疗应答相关名词解释 26, 29-31 1. 病毒学应答 (virological response) 20 指血清 HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限（完全病毒学应答， complete virologic response)，或较基线下降2 log IU/mL（部分病毒学应答， partial virologic response)。 2. 血清学应答 (serological response) 指血清 HBeAg 转阴或 HBeAg 血清学转换，或 HBsAg 转阴或 HBsAg 血清学转换。 3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清 ALT 和 AST 恢复正常。 4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到