1、胆汁淤积发生机制和诊治策略 Pathogenesis, Diagnosis and Management of Cholestasis 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科 上海市消化疾病研究所 陆伦根 胆汁淤积发生机制和诊治策略 n概述 n发病机制 n病因 n诊断 n治疗 n继发症状的治疗 胆汁淤积定义 n原因： 胆汁分泌或排泄障碍 n临床： 黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤 n实验室： 胆红素、 ALP、 GGT升高， ALT和 AST 升高提示有肝细胞损伤 n胆道影像学 :有助于提示有否胆道梗阻或未闭 n组织学： 汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤 胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝
2、组织内可见胆汁呈 “胆汁湖 ”或 “胆汁 块 ”样分布 胆汁分泌的解剖生理学基础 胆汁分泌的解剖学基础 肝细胞 胆管细胞 毛细胆管 Hering管 细胆管 叶间小胆管 间隔胆管 区域胆管 节段胆管 右肝管 左肝管 总肝管 胆囊 毛细胆管 毛细胆管 毛细胆管 肝血窦 Herring管和胆管细胞 胆汁酸代谢 n结构分为 n游离胆汁酸： 胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸 n结合胆汁酸： 甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸 n来源分为 n初级胆汁酸： 胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结 合产物（肝细胞合成） n次级胆汁酸： 脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用） n功能 n促进脂类的消化和
3、吸收 n抑制胆汁中胆固醇析出 衰老红细胞破坏 血红蛋白 200250mg “旁路性 ”胆红素 非衰老红细胞来源 15-30 mg 非酯型胆红素 与血浆白 蛋白结合 肝窦 与白蛋白分离 小胆管总胆管 肠道 原胆元 小部分尿胆原 （约 1020% ） 体循环 尿胆素 粪胆素 Z蛋白 Y蛋白 高尔基氏体 微粒体内多种酶UDGT 毛细胆管 酯化胆红素 肾脏 尿胆元 尿胆元 光面内质网 正常胆红素代谢 肝细胞 胆汁淤积发生机制和诊治策略 n概述 n发病机制 n病因 n诊断 n治疗 n继发症状的治疗 胆汁淤积的发病机理 Impairment of Bile Secretion Obstruction of
4、 Bile Flow Bile Acids Bile Acids Apoptosis Necrosis - inborn: PFIC 1- 3, cystic fibrosis - inborn: PFIC 3, cystic fibrosis - acquired: Inflammation, toxins, drugs, hormones - acquired:PBC, PSC Paumgartner and Beuers, Hepatology 2002; 6:525 胆汁淤积的发病机理 胆汁淤积的发病机理 胆汁淤积的发病机理 Na K+-ATP酶泵活性抑制和肝内胆汁淤积 胆汁淤积的发病
5、机理 胆汁淤积的发病机理 转运蛋白 转运功能 遗传缺陷 活性表现 肝窦基侧膜 NTCP 胆盐 不明 明显降低 OATP2 有机阴离子 中度降低 毛细胆管膜 BSEP 胆盐 PFIC2 中度降低 MDR1 多种特异性有机溶质 无变化 MDR3 磷脂酰胆碱 PFIC3 无变化 MRP1 有机阴离子 增加 MRP2 有机阴离子，葡萄糖醛 酸胆红素 Dubin-Johnson综 合征 降低 MRP3 有机阴离子，胆盐 增加 CFTR 氯离子 囊性纤维化 FIC1 氨基磷脂 PFIC1 无变化 胆汁淤积时肝细胞分子转运系统的变化 胆汁淤积时肝细胞受累部位 基侧膜 肝细胞内 毛细胆管膜 病毒性肝内胆汁淤积
6、症 药物性肝内胆汁淤积症 新生儿黄疸 Byler病 感染致肝内胆汁淤积症 全肠道外营养致胆汁淤积症 手术致胆汁淤积症 胆管阻塞 Stieger B, et al. Curr Opinion Biol 1998； 10:462-467 胆汁淤积发生机制和诊治策略 n概述 n发病机制 n病因 n诊断 n治疗 n继发症状的治疗 成人胆汁淤积 阻塞性胆汁淤积 胆结石 恶性肿瘤 胰腺癌，胆管腺癌 总胆管狭窄 胆管病变 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎 移植物抗宿主病 急性，慢性 移植排斥 急性，慢性 移植 继发于肝动脉阻塞致胆管梗死 胆管消失综合征 布洛芬，氯丙嗪 成人胆汁淤积 非阻塞性胆汁淤积
7、感染 病毒性肝炎 ，内毒素血症，脓毒血症 毒性物质 药物 ，全肠外营养 ,酒精 副瘤综合征 Hodgkin病 遗传性疾病 Wilson 病，家族性胆汁淤积综合征 妊娠 妊娠期肝内胆汁淤积 浸润性疾病 淀粉样变，转移性肿瘤 肝硬化 任何原因 先天性非溶血性胆红素代谢缺陷 Gilbert综合征， Dubin-Johnson综合征 新生儿和儿童胆汁淤积 阻塞性胆汁淤积 胆道闭锁 肝外 胆道闭锁， “早期严重 ”胆道闭锁 总胆管阻塞 胆汁淤渣，胆结石 胆汁淤渣伴胆总管囊肿 浓缩的胆汁 /粘液栓塞 非阻塞性胆汁淤积 细菌感染 革兰氏阴性肠道菌血症，梅毒，李斯特菌 ，弓形体 病毒感染 巨细胞病毒，单纯疱疹
8、病毒，带状疱疹病 毒， B19细小病毒，腺病毒，风疹病毒，呼 吸道肠道病毒，肠病毒， HBV和 HCV 毒性物 质 药物，全肠外营养 新生儿和儿童胆汁淤积 代谢性疾病 胆管损害性疾病 -抗胰蛋白酶贮积病，囊性纤维化 无胆管损害性疾病 半乳糖血症，酪氨酸血症，脂肪酸氧化缺陷 ，脂质贮积病，糖原贮积病，过氧化物酶体 病 胆管功能特异性缺陷 胆汁酸生物合成缺陷，进行性家族性肝内胆 汁淤积（ PFIC），和型 胆管缺失 Alagille综合征，各种原因所致的胆管缺失综 合征 休克 /血流灌注不足 组织细胞增多症 新生儿自发性肝炎 肝硬化 先天性非溶血性胆红素代谢缺陷病 Rotor综合征， Crigle
9、r-Najjar综合征， Lucey- Driscoll综合征 胆汁淤积发生机制和诊治策略 n概述 n发病机制 n病因 n诊断 n治疗 n继发症状的治疗 诊断和鉴别诊断： 病史和临床症状 n 病史 n 年龄 n 性别 n 饮食和营养 n 职业与环境 n 家族史 n 用药史 n 输血及手术史 n 临床症状 n 发热与寒战 n 消化道症状 n 腹痛 n 皮肤瘙痒 诊断和鉴别诊断： 体征 n 体格检查 - 黄疸：色调、持续时间、深度 - 肝脏 - 胆囊肿大 - 脾肿大 n 灰色或白色粪便 n 尿液颜色 n 皮肤黄色瘤 n 淋巴结肿大 n 腹水 n 腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育 诊断和鉴别诊断：
10、 辅助检查 n 血清总胆红素、结合胆红素 n 血清转氨酶、胆固醇 n 凝血酶原时间、国际标准化比值（ INR) n 血清病毒标志物 n 免疫球蛋白和自身抗体 n 影像学检查（ B超、 CT、 MRI和 MRCP) n 肝活检病理检查 n 内窥镜（ ERCP) n 腹腔镜检查 n 剖腹探查 n 其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查 超声检查 胆管扩张 胆管不扩张 CT、 MRCP、 ERCP、 PTC 根据临床资料 ？胆管疾病 ？肝内淤胆 MRCP/ERCP 肝活检 胆汁淤积的诊断步骤 结石胰腺或壶腹 部肿瘤 胆汁淤积发生机制和诊治策略 n概述 n发病机制 n病因 n诊断 n治疗 n继发症状的治
11、疗 治疗策略 n病因治疗 n基础治疗 n药物治疗 n继发症状的治疗 Apoptosis Necrosis Stimulation of biliary secretion Protection of Cholangiocytes 治疗原理 Bile Acids Bile Acids Paumgartner and Beuers, Clin Liver Disease 2004; 8:67. Inhibition of apoptosis 病因治疗 n停止使用引起胆汁淤积的药物 n戒酒 n治疗自身免疫性肝炎 n病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗 n细菌感染者抗菌治疗 n针对病因进行手术治疗，包括内镜
12、介入治疗 和外科手术治疗如肝移植等 基础治疗 n 注意补充脂肪 n 限制胆固醇的摄入 n 补充足够的热量 n 注意蛋白质的补充 药物治疗 n熊去氧胆酸 nS腺苷蛋氨酸 n激素和免疫抑制剂 n中药 熊去氧胆酸 (UDCA) n亲水、非细胞毒性胆汁酸 n熊胆汁成分之一 nUDCA在人体胆汁中的含量非常低，约 1%-3% n1981年， Leuschner等首先成功地应用 UDCA使胆石症伴 慢性肝炎患者的胆结石得以溶解 n原发性胆汁性肝硬化（ PBC）和原发性硬化性胆管炎（ PSC）有疗效 n慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝 病和肝移植等有效 抑制胆固醇的合 成，促进其排 泌和转
13、化 促进胆酸排泌 并抑制其重 吸收 拮抗疏水性胆酸 细胞毒，保护 肝细胞 免疫调节 炎症抑制 清除自由基抗氧化 UDCA作用机制 Years Bilirubin (mol/l) Placebo (n=73) UDCA (n=73) 10 20 30 40 Poupon et al., N Engl J Med, 1991 0 1 2 UDCA能改善 PBC病人的 胆汁分泌 121086420 0 0.25 0.50 0.75 1.00 YearsCorpechot et al., Hepatology 2000 95% C.I. UDCA Placebo UDCA能够抑制早期 PBC病人的肝脏
14、纤维化进程 (n=103) 无严重肝纤维化 或肝硬化 l 硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用 l 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和 Na -K -ATP酶活性 l 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 l 肝病时内源性 SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭 l 补充外源性 SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用 S-腺苷蛋氨酸 (SAMe) 腺苷蛋氨酸 转甲基途径 腺苷蛋氨酸 甲基 H H H 质膜磷脂 CH3 转甲基 激素 神经递质 药物 核酸 C 腺 苷 蛋 氨 酸 转硫基途径 解毒 胆汁酸硫化 与胆汁酸结合 硫酸盐 牛磺酸 谷胱甘肽 半胱氨酸 高胱氨酸 半胱蛋氨酸 腺苷高胱氨
15、酸 腺苷蛋氨酸 CH3 腺苷蛋氨酸的代谢 蛋氨酸 腺苷蛋氨酸 转硫化通路 高胱氨酸 胱硫醚 半胱氨酸 S-腺苷高胱氨酸 谷胱甘肽 牛黄酸 硫酸盐 转甲基反应 腺苷 丝氨酸 腺苷蛋氨酸 合成酶 半胱氨酸 合成酶 ATP 磷酸 CH3 A meta-analysis of therapeutic trials with ademetionine in the treatment of intrahepatic cholestasis (I) na meta-analysis of 6 controlled clinical trials with ademethionine in the symp
16、tomatic treatment of intrahepatic cholestasis nThe therapeutic response to ademethionine treatment, for 15 to 30 days, proved to be superior to placebo, as assessed by resolution of pruritus, normalisation or 50% improvement in serum total bilirubin, serum conjugated bilirubin, ALT, GGT and ALP nAt
17、present, the therapeutic effect of ademethionine should be regarded as symptomatic, but long term studies on the effect of drug administration on the course of the disease and survival are being performed Frezza M. Ann Ital Med Int. 1993;8 Suppl:48S-51S. 高剂量 SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（ IIa） n18例 ICP患者随机单盲分成三组治
18、疗 20天 Group I： 200 mg per day of i.v. Group II： 800 mg per day of i.v. Group III： control n治疗 10和 20天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素 和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见 n治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低 n瘙痒症状（ 0-4级）改善仅见于高剂量组 n结论：高剂量 SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积 Frezza M， et al.Hepatology 1984;4:274-8 Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21
19、 随机对照比较 UDCA和 SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积 (I) Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21 随机对照比较 UDCA和 SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积 (I) 激素： 常用剂量为强的松 10 30mg/d,以后逐 渐减量。或地塞米松 5 10mg，加入葡萄糖液 中静脉点滴， 3-5天后递减 甲氨喋呤 (MTX)：对于自身免疫性疾病引起的 肝内胆汁淤积有一定疗效。常用剂量为 0.1mg/kg/d 环孢素 (CSA) ：可用于免疫反应引起的胆汁淤 积性肝病 2.5-3mg/kg/d 皮质激素和免疫抑制 中 药 l 茵
20、栀黄 注射液等有一定退黄作用 l 复方丹参 注射液、 川芎注射液 等通过改善肝脏 微 循环起辅助退黄作用 胆汁淤积发生机制和诊治策略 n概述 n发病机制 n病因 n诊断 n治疗 n继发症状的治疗 瘙痒的治疗 n瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重 时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀 n瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤 胆汁酸水平高低无明确相关 n近来认为内源性鸦片系统、羟色胺、胆汁酸 和组织胺与其发生有关 瘙痒的治疗 n消胆胺 nUDCA nSAMe n抗组胺药 n肝药酶诱导剂 n阿片受体拮抗剂 n5-HT受体拮抗剂 n一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环 ，从而降低血
21、清胆汁酸水平，对控制瘙痒有良好 疗效 n消胆胺的结合能力是非特异性的，许多药物也能 与消胆胺结合，因此服用消胆胺后至少间隔 2-4h 才能服用其他药物 n消胆胺有异味，可引起消化道症状，如便秘、腹 胀，因而耐受性较差 n尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在 临床实际应用中不多 消胆胺 UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性 （ I) Kondrackiene J, et al.Gastroenterology 2005;129:894-901 UDCA（ 14d） 消胆胺（ 14d） P值 例数 42 42 剂量 8-10 mg/kg/d 8g/d 瘙痒 66.6 19.0%
22、 P .005 ALT 78.5% 21.4 P .01 AST 73.8% 21.4% P .01 胆汁酸 59.5% 19.0% P .02 Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21 随机对照比较 UDCA和 SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积 (I) 抗组胺药 n 苯海拉明和非那根 n 缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙 痒患者的辅助用药 肝药酶诱导剂 n确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶 发挥作用 n利福平每日 300-450mg或 10mg/kg，可在天内 使瘙痒缓解， 6周内使 50%患者的瘙痒消失。使用
23、 利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害 、肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦 片受体拮抗剂作用 n苯巴比妥 (60mg,tid)可增加胆汁酸非依赖性胆汁流 ，诱导细胞色素 P450，增加胆汁酸羟化，对瘙痒 有改善作用 鸦片受体拮抗剂 n 内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片 受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解 瘙痒和疲劳有效。 n 一对照临床研究显示，用 0.4mg纳络酮持续静脉 滴注（ 0.2g/kg/min ）可明显有效地缓解慢性 胆汁淤积性肝病的瘙痒。 n 纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对鸦片受 体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也 有较好疗效，并具有良好的耐
24、受性，但对胆汁 淤积本身无作用。 5-羟色胺拮抗剂 n 中枢 5-羟色胺（ 5-HT）可能参与诱发胆汁 淤积瘙痒 n 昂丹司琼为选择性 5-HT3受体拮抗剂 n 昂丹司琼 4 8mg静推， 30 60分钟后瘙 痒显著减轻，持续时间达 2 6小时 n 口服 8 mg Tid，一周后起效 Demographic and biochemical characteristics at entry (there were no significant differences between the two groups) ODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther
25、 2005;21:1041-5 Mean pruritus scores (S.E.M.) by visual analogue scale before (day 0) and after (days 15) treatment with ondansetron or placebo Ondansetron was of no benefit in this group of pruritic patients during short-term treatment ODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5 肝移植手术
26、n经上述治疗无效的顽固性瘙痒患者 ，如因严重影响患者生活质量，可 考虑进行肝移植手术 骨质疏松症的治疗 n慢性胆汁淤积疾病如 PBC、 PSC可加重骨质疏松症，某些 胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗， 从而导致骨质疏松症缓慢加重 n这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙， 1500mg/d，可同 时补充维生素 D 400-1000 IU/d n应每 1 2年定期检查骨质密度和血清维生素 D水平 n绝经后妇女可予激素进行替代治疗。 脂溶性维生素缺乏 n慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而 发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍。 n补充维生素 A、 D、 E和 K1 n应当注意的是这些继发症状的治疗只是使症状暂 时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病的治 疗 n对于严重肝功能受损患者，还是考虑尽早进行肝 移植治疗
