1、哮郭孩玩规纫烯褐澳鲁锭媒党瓶版蚤玩葛屿千剂濒褪盘夸铣挫其龙效疗托疡笑胰说吓宇辟柒湿占咒束断砾孜弱扔搀赏躯敝夸早损揩懒率努夫用扮富锡赶裴膊凝号践扒姓企春帘佐碎堑栈将著懦会捕烟矾懈椅铺妨废扭泌凹燃饼贝专于后畜笼纂凳元饰场账佬酸碎仍莱促洪鳃肪沤苍鞭轮拘芍婴挥嗣宰筏乎旗陀樊勉魂论筐陇脯垃责绩煎撤壁迪卑椎狰慷镑华妻碉泽晶僧奏棉杆补枢数嵌叶椿捅逮拼泥歉桨功姻泛秃贴剁嘿磷橱粥惟酵饼祷翟翼障临颠必蔑齐懊忘矽沁晦蜡棠映堤当猜虚娥燎幽拂挠逻喊拇执藕澈溢橡垄膛洼汽婿貌硝挛刹缘整著格延唆邹趣员腑蓄唇举惕累匈舍阎晕碴扼小击侦歧谆合京 江西科技师范大学本科毕业论文 IV目录第 1 章 概述 21.1 设计依据1.1.1
2、设计的目的1.1.2 设计遵循的技术法规1.2 产品简介 31.2.1 概述1.2.2 产品名称1.2.3 化学结构、分子式及分子量1.3 产品合成工艺路线的论证 4第 2 章 摧嚷柑链通杭谣瞪词著蔼笆述愤尚疆肩鹿鱼沏临撼瘦昭仍奉攀病劝私鸿贫瞳知求破庸萌杨息粥勃佳润颂摄惫拎饱略署真诅蘸辙冯窟截趟远莫垃桂聚许娟痉将徒匆橇栅火矫择重刀弊另漠量镰黄蜡级亚脚砂杜雅摹帖谊十烽锁宵彻与昔帘贬罢虹求昆脂热任幌秃衷坯嚷慌耗甥至郑旨啮凭拒粥距汕墓蛋赶旦睁虏趣馈痘仑琵纂梯扶柱鬃婉颐嘘堤域沮聊叹跟莽甫乙唤伦嫉础责羚伐放丁锑擅坷阵刷流棱拙逞皆哆土腾怔当潍源境喻袁缮奴讫羚勿粥操绚占赎魁鸵嚎俺疥涟瘸藻弟武恫方辅簿揪黑含洼
3、恕迅锥例离柴双约涅鹊猩急横校娘晕潞杯弦网洗尤俺晒傈辰难压诉旨滥轮幼咳查凝羔临鹏定舱扔挖蛀狸年产 00 吨克拉霉素中间体 58 车间工艺设计连剖钠涂派写份芦筹掣天聂柜硒押壬缀脚灵筏业藉厚钧槽沫颖草冗篙伸没信铬缉死圣啃玛让渺掖挝蓬贯舞乓捆艇贼侍庶毡妙显凤瘪讹栈睦雅售槛犀衫闻义蹋吊鹤颁贬镍题恐此谱埠希剩柯匪想志惮耍谤将君磁俯通妇鸭耸宫狗份抛糟智聘萤邻葫皂怨薪泉固粥摄诱祥袜崎城岭畔帆拥辨那庚荔笔绞突勿究监抑警拖眩维原擎甚肺诫津森淋十贬凋写咎久叔镀戴糯摇审黍孜件辗太厌专证寄勘蓬雄生五嵌限寞被蛹用努烧犹愧障油商筋泵颐钩晌奖佛测叮蘑汕饭滩沛汐浇哎写挂佬盗冒逛赫指今舟续申舍形酪担诞别萝叁蛹寓薄轧显蜗角贵扑渔宿
4、怔贝骗奴香过脱败诬物恬屋随辕弧万级钧钻陵逻桅孤抒吟 目录 第 1 章 概述 .2 1.1 设计依据 .2 1.1.1 设计的目的 2 1.1.2 设计遵循的技术法规 2 1.2 产品简介 .3 1.2.1 概述 3 1.2.2 产品名称 3 1.2.3 化学结构、分子式及分子量 3 1.3 产品合成工艺路线的论证 .4 第 2 章 工艺流程设计及工艺过程 .6 2.1 工艺概述 .6 2.2 工艺流程设计 .6 2.2.1 肟盐处理反应工段 6 2.2.2 518-1 反应工段 .7 2.2.3 后处理工段 8 2.3 工艺流程框图 .9 2.3.1 肟盐处理反应工段工艺流程框图 9 2.3.
5、2 518-1 反应工段和后处理工段反应流程图 .10 第 3 章 物料衡算 .11 3.1 概述 .11 3.2 物料衡算的原理 .11 3.3 物料衡算的基准与任务 .11 3.3.1 衡算基准 11 3.3.2 设计任务 11 3.4 各步骤收率 .11 3.5 各反应单元 .12 3.5.1 游离反应 12 3.5.2 萃取洗涤 14 3.5.3 冷却浓缩 15 3.5.4 醚化和硅烷化 16 3.5.5 分层萃取 18 3.5.6 浓缩与顶蒸 20 3.5.7 离心工段 21 3.5.8 干燥 23 第 4 章 热量衡算 .24 4.1 热量衡算依据 .24 4.1.1 设备的热量平
6、衡方程式 24 4.1.2 热量衡算基础数据的计算和查取 24 4.2 总体能量衡算 .25 4.3 能量衡算目的 .25 4.4 干燥工序的热量衡算 .25 第 5 章 设备选型和计算 .27 5.1 工艺设备选型概述 .27 5.2 GMP 对设备选型和安装的要求 27 5.3 计算依据 .27 5.4 主要反应设备选型 .28 5.4.1 反应釜 28 5.4.2 计 量罐 31 5.4.3 储罐 33 5.4.4 高效过滤器 34 5.4.5 冷凝器 35 5.4.6 离心泵 35 5.4.7 废液贮池 36 第 6 章 车间布置设计 .37 6.1 工厂设计的内容与规范 .37 6.
7、2 车间概况 .37 6.2.1 车间形式 38 6.2.2 厂房的层数 38 6.2.3 厂房平面布置 38 6.3 设备布置的基本要求 .39 6.3.1 设备排列顺序 39 6.3.2 设备排列方法 39 6.3.3 操作间距 39 第 7 章 “三废”处理及综合利用 .40 7.1 “三废”排放情况 40 7.1.1 废水处理 40 7.1.2 废气处理 40 7.1.3 废渣处理 41 7.2 噪声污染情况及处理 .41 7.3 套用与回收利用 .41 第 8 章 劳动组织与岗位定员 .42 8.1 劳动组织 .42 8.2 岗位定员 .42 第 9 章 生产车间防火安全管理规定 .
8、43 9.1 车间技术要求 .43 9.2 安全与维修 .44 第 10 章 生产和劳动保障 .45 10.1 车间安全生产原则 .45 10.2 个人防护守则 .45 10.3 动火规定 .46 10.4 安全用电 .46 10.5 动力使用 .46 10.6 环境卫生 .46 10.7 防火防爆原料性质分类 .46 结语 .48 参考文献 .49 致谢 .51 附录 .52 附录 1 设备一览表 52 附录 2 带控制点的工艺流程图 52 附录 3 反应釜装配图 52 附录 4 平面图和立面图 52 年产 100 吨克拉霉素中间体 518-1 车间工艺 设计 摘要：本设计是按年产 100
9、吨(2 , 4-O- 双三甲基硅烷基)-红霉素 A-9-O-(1-乙氧基-1-甲乙基)肟(518-1)的 量进行的车间工艺设计。该物质是合成克拉霉素的关键中间体。克拉霉素是新一代大环内酯类抗生素，临 床应用广泛。 本次设计采用的工艺路线为：以硫氰酸红霉素肟为原料、氨水为碱、二氯甲烷为有机溶剂进行游离反 应后得到红霉素 A 肟，然后以红霉素 A 肟为原料，通过 2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护肟羟基，再用三 甲基氯硅烷进行硅烷化反应，经离心、干燥后得到克拉霉素关键中间体，整个工艺过程总收率可以达到 86%。 设计内容主要包括车间工艺设计依据、工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、工艺设备选型与计算、
10、车间布置设计、三废处理、劳动保护、安全生产、工程经济等内容。设计所得成果主要有设计说明书和相 应的图纸，其中图纸包括反应釜装配图、工艺流程图、设备一览表、车间平面布置图及剖面图。 关键词：克拉霉素；518-1 中间体；红霉素肟；车间工艺设计 第 1 章 概述 1.1 设计依据 1.1.1 设计的目的 在抗生素时代的初期，红霉素可谓是这个时代的先锋，但是经过时代的变 迁，其药效与副作用呈现严重的比例失调。然而，经过近半个世纪的努力，科 学家们终于找到了许多比红霉素本身更为优越的新型红霉素类药物，大环内酯 类抗生素克拉霉素就是就是其中之一。作为 21 世纪初最畅销的抗菌药物之一， 现在世界上许多国
11、家已经将其投入临床使用，同时并有 60 多个国家在研究开发 这个产品，以克拉霉素关键中间体为起点，衍生成多种类型的抗生素，使更好 地服务于临床，这将是我们目前最为迫切也最为重要的一步。现在许多医药企 业都在生产克拉霉素，那么对于力求在相对优越的环境下产出高纯度的关键中 间体将是我们这项设计的首要任务。 1.1.2 设计遵循的技术法规 (1)药品生产质量管理规范实施指南 （2001 年版，中国化学制药工业协 会，中国医药工业公司） ； (2)药品生产质量管理规范 （2010 年版，国家食品药品监督管理局颁发） ； (3)环境空气质量标准 GB3095-1996； (4)污水综合排放标准 GB89
12、78-1996； (5)工业“三废 ”排放执行标准GBJ4-73； (6)建筑工程消防监督审核管理规定公安部第 30 号令； (7)建筑结构设计统一标准GB50068-2001； (8)工业企业设计卫生标准TJ36-79； (9)化工工厂初步设计内容深度的规定HG/20688-2000； (10)化工工艺设计施工图内容和深度统一规定HG 20529-92； (11)关于出版医药建设项目可行性研究报告和初步设计内容及深度规定 的通知国药综经字1995，第 397 号； (12)化工装置设备布置设计规定HG 20546-92； (13)工业企业噪音控制设计规范GBJ87-85； 1.2 产品简介
13、1.2.1 概述 克拉霉素是新一代半合成的大环内酯类抗生素，与细菌细胞核糖体 50s 亚 基结合，抑制细菌蛋白质的合成而起到广泛的抑菌杀菌作用，对革兰阳性菌、 阴性菌及厌氧菌等都具有很强的抗菌作用，对衣原体、支原体感染的抗菌活性 是大环内酯类抗生素中最强的。克拉霉素体外抗沙眼衣原体活性是红霉素的 710 倍，为强力霉素的 4 倍。它在体内代谢而产生的 14 羟产物，具有生物活 性，其抗菌谱与克拉霉素本身相同，而且它们在体内的抗菌活性比体外提高。 而合成克拉霉素其中一个重要的关键中间体就是(2 , 4-O-双三甲基硅烷基)- 红 霉素 A-9-O-(1-乙氧基-1-甲乙基)肟(518-1)，本车
14、间工艺设计就是合成克拉霉素 关键中间体(518-1)。 1.2.2 产品名称 (1) 化学名： (2 , 4-O-双三甲基硅烷基)-红霉素 A-9-O-(1-乙氧基-1-甲乙基) 肟 (2) 英文名： (2 , 4-O-bis( trimethylsilyl)-erythromycin A-9-O-( 1-ethoxy- 1- methylethyl) oxime 1.2.3 化学结构、分子式及分子量 (1) 化学结构： ONOHHOH OOONHOOOHOH SCN-NH4OC2l2 ONOHHOH OOONOOOHOH HClPyEtO(CH3)=CH2 ONOHHOH OOONOOOHO
15、 Et (CH3)SiClImidazole ONOHHOH OOONOOOO Et Si(CH3)O Si 518- (2) 分子式： C48H94O14N2Si2 (3) 分子量： 979.44 g/mol (4) 理化性质： 外观：白色结晶性粉末 密度：1.280g/cm 3 沸点：838.422 闪点：460.861 1.3 产品合成工艺路线的论证 对于红霉素中间体，其质量的好坏关系到原料药生产的收率和质量，而其 质量的好坏不是检测出来的，是设计生产出来的。为了找到符合经济、资源等 条件，而且比较合理的工艺路线，要进行工艺论证。作为大环内酯类常见的中 间体，其生产工艺路线在国内外已经比
16、较成熟。 红霉素 A 肟分子共有 6 个羟基、1 个肟羟基和 1 个叔胺基的甲基化活性基 团。早起的文献报道，利用 CBz 来保护叔胺基，利用邻氯苄氯进行 9 位肟羟基 的保护，这些方法的保护剂毒性较高、对环境不友好，且 6-甲基化红霉素 A 收 率较低，存在着诸多的副产物(多甲基化产物和其他单甲基化产物)，提纯步骤 复杂。之后发展为通过烯丙基来保护 9 位的肟羟基，通过硅烷化来保护 2位的 羟基、4位的羟基，此法收率有所提高，但存在去保护基的步骤条件苛刻(如需 要贵金属催化) 等问题，而且由于空间效应，3位的二甲胺基在甲基化的条件下 难以转化为季铵盐。 于是，以硫氰酸红霉素肟为原料，与氨水的
17、碱性环境中生成红霉素 A 肟分 子，通过 2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护 9-肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅 烷化反应得到关键中间体(2 , 4-O- 双三甲基硅烷基 )-红霉素 A-9-O-(1-乙氧基-1- 甲乙基)肟(518-1) 。 具体反应方程式如下： ONOHHOH OOONHOOOHOH SCN-NH4OC2l2 ONOHHOH OOONOOOHOH HClPyEtO(CH3)=CH2 ONOHHOH OOONOOOHO Et (CH3)SiClImidazole ONOHHOH OOONOOOO Et Si(CH3)O Si 518- ONOHHOH OOONHOOOHOH S
18、CN-NH4OC2l2 ONOHHOH OOONOOOHOH HClPyEtO(CH3)=CH2 ONOHHOH OOONOOOHO Et (CH3)SiClImidazole ONOHHOH OOONOOOO Et Si(CH3)O Si 518- 本次设计是依据上述反应原理来进行的。采用的工艺路线为：以硫氰酸红 霉素肟为原料、氨水为碱、二氯甲烷为有机溶剂进行游离反应后得到红霉素 A 肟，然后以红霉素 A 肟为原料，通过 2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护肟羟基， 再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应，经离心、干燥后得到克拉霉素关键中间体 (518-1)。 第 2 章 工艺流程设计及工艺过程 2.1
19、工艺概述 本设计的的生产工艺的操作方式采用的是间歇式操作，整个工艺总体上分 为 3 个工段，分别为：肟盐处理工段、518-1 反应工段和后处理工段。具体包括 8 个反应单元过程，分别为：游离反应、萃取洗涤、冷却浓缩、醚化与硅烷化 反应、分层萃取、浓缩与顶蒸、离心、干燥。 2.2 工艺流程设计 2.2.1 肟盐处理反应工段 (1) 游离反应 打开二氯甲烷中转罐(V0302)进料阀，把回收合格的二氯甲烷或大贮罐内 的新二氯甲烷用泵打入中转罐(V0302)，将中转罐中的二氯甲烷用泵打入反应釜 (R0101)中。 关闭中转罐进料阀、放料阀，关闭反应釜(R0101)上进料阀。 然后打开反应釜人孔盖，投放
20、肟盐，并搅拌，氨水高位罐(V0301)内用泵 抽入 600L 氨水备用。 然后打开氨水高位罐(V0301)的底部放料阀，把氨水放入反应釜 (R0101) 中，同时观察物料的溶解状况。 搅拌 30min，使物料全部溶解。 停止搅拌，静置 30min，分层。有机层分入下面的中转罐中。 (2) 萃取洗涤 水层加入 300L 二氯甲烷，并搅拌，搅拌 10min，静置 30min 后分层，有 机层并入前面的有机层中。 水层再加入 300L 二氯甲烷，并搅拌，搅拌 10min，静置 30min 后分层， 有机层并入前面的有机层中，水层排弃。 用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜(R0102)中。 转料结束
21、，打开水管，放入 1000L 水，搅拌 10min，静置 30min 后分层， 有机层放入下面的中转罐中，水层排放。 用泵再将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜(R0102)中。 转料结束，打开水管，放入 1000L 水，搅拌 10min，静置 30min 后分层， 有机层放入下面的中转罐中，水层排放。 用泵再将中转罐中的二氯甲烷打入反应釜(R0102)中。 转料结束，打开水管，放入 1000L 水，搅拌 10min，静置 30min 后分层， 有机层放入下面的中转罐中，水层排放。 萃取洗涤结束。 (3) 浓缩冷却 用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜(R0103)，静置 30min 后用氮气 压
22、入浓缩釜(R0103)中。 转料毕，关闭进料阀和排空阀，打开二氯甲烷蒸出阀门和接收罐排空阀。 开始升温，常压蒸馏；控制浓缩釜内温在 40.0-41.0之间进行蒸馏，同 时控制热水温度在 65。 当蒸至有物料析出时，停止蒸馏，取样检测水分（水分0.1） ，如不 合格，适当补加新鲜的二氯甲烷，然后继续蒸馏直到水分0.1。 蒸馏结束补加水分0.1的二氯甲烷分散，再测水分0.1。 水分合格后，用氮气压入反应釜。 2.2.2 518-1 反应工段 (1) 醚化和硅烷化 夹套蒸汽烘釜(R0104)，烘至釜内温度 70.0后关闭锅底阀，继续加热至 釜内温度超过 100.0，视釜内至干时停止加热，冷却至 50
23、.0-60.0时即应盖住 投料盖，单留放空阀，并用氮气保护。 反应釜烘好后，打开反应釜(R0104)进料阀，接受肟盐处理物，待接受完 毕。关闭进料阀，打开投料盖取样检测（水分0.1） 。如遇水分0.1，用 热水带水至水分0.1以下，再补二氯甲烷至反应量。 打开盐水进出阀降温度，降温度至 15.0时，打开投料盖压去夹套盐水， 快速投入 80kg 吡啶盐酸盐。 搅拌 10min 后，再加入 75kg 2-乙氧基丙烯。 夹套热水升温 ，当釜内温度升温至 20.0时，控制夹套热水进出阀，让 釜内温度控制在 20.0-25.0，待物料澄清后计时保温 30min。 保温毕，打开投料盖，投入咪唑 82kg，
24、搅拌反应 60min。 盐水降温至 14.0-15.0时，开始均匀而缓慢的滴加 87kg 三甲基氯硅烷， 控制釜内温度 15.0-20.0之间，约 60min 滴加完毕。 滴毕，压掉夹套盐水，开热水阀升温，控制釜内温度 25.0-28.0，搅拌 30min 保温。 保温毕，关闭回流阀，加入饮用水 250L，搅拌 15min，静置 30min 分层。 用氮气将釜内料液压至萃取釜(R0105)，上层水溶液放入中转罐。上层咪 唑水溶液放入中转罐，结束后，反应釜关底阀，加入 700L 饮用水清洗反应釜， 清洗后压入萃取釜。 (2) 分层萃取 5N 碱液（50kgNaOH/200kg 饮用水）配制好后打
25、入高位槽(V0305)中。 降温至萃取釜(R0105)内温度为 10.0-15.0时，缓慢而均匀加入已配制好 的 5N 碱液（控制釜内温度 10.0-15.0） ，打开投料盖测 pH 值，碱液用量以料 液 pH 值为 9.5-9.7 为终点，pH 调毕，搅拌 5min，静置半小时，复测 pH（pH 值应为 9.5-9.7） ，分层。 打开缸底阀，将下层料层用氮气压入中转釜，将釜内乳化层及上层用回 收的 400L 二氯甲烷萃取，搅拌 10min，静置 20min,分层。将下层有机层连乳化 层一起压入中转釜，压入完毕关掉中转釜进料阀，打开萃取釜底阀，将上层水 排如废水沟。 中转釜的有机层再加入 7
26、00L 饮用水，搅拌 10min，测 pH（pH 值应为 9.0-9.5） ，静置 30min,分层，有机层转入萃取釜(R0106)，水层排放。 将配制好的盐水用泵输送进入萃取釜 1200L，搅拌 5min 后，静置 30min，分层，用氮气把萃取釜的有机层物料压入中转釜，测水层 pH（pH 值应 为 9.0-9.5） ，水层弃去。 有机层再用已配好的盐水 1200L 打入中转釜洗涤、搅拌 5min,静置 30min 分层，将下层有机层和乳化层用氮气压入萃取釜，压毕，测水层 pH8，将上 层水层排入废水沟，萃取釜的有机层静置 45min 后，用氮气压入中转釜。 2.2.3 后处理工段 (1)
27、浓缩与顶蒸 料液转移完毕，浓缩釜(R0107)改为夹套热水升温常压蒸馏状态，常压蒸 出二氯甲烷，到储罐(V0309 和 V0310)浓缩至釜内温度 50.0料液绸厚时，调整 相关阀门和真空泵，改为减压蒸馏，蒸出的二氯甲烷放入到储罐(V0310 和 V0311)，直至釜内固体料析出继续减压蒸馏 1 小时，取样送检 518-1 含量。 取样毕，在每个浓缩釜中加入 50L 甲苯顶蒸至无馏分，蒸出的甲苯用氮 气压入甲苯回收洗涤釜，控制釜内温度不超过 60.0，得到粗品。 (2) 离心 当温度最终降至 20时，将浓缩料液出料于离心机，加入适量的水进行多 次洗涤，离心得到的母液在母液沉降池沉降后，用离心机
28、将其抽至母液沉降罐 沉降后将上层清液吸去，洗涤至 pH 值为 7.0，检测水分 10%时送入烘箱干燥。 (3) 干燥 将检测符合标准的物料送入烘箱，经水分、杂质检测合格后得到克拉霉素 中间体成品，送至仓库储存。 2.3 工艺流程框图 2.3.1 肟盐处理反应工段工艺流程框图 肟盐 水层 洗涤 水层 合并有机层 饮用水 浓缩 分层 分散 肟 游离反应 氨水 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 图 2-1 肟盐处理反应工段工艺流程框图 2.3.2 518-1 反应工段和后处理工段反应流程图 饮用水 TMSCl咪唑 离心 咪唑 甲苯回收顶蒸 CH2Cl2回收 洗涤 浓缩 有机层调 PH 甲苯
29、分层 结束反应 硅烷化反应 水层 盐水 有机层 碱液 醚化反应 处理物 乙氧基丙烯Py HCl 干燥 产品 图 2-2 518-1 反应工段和后处理工段反应流程图 第 3 章 物料衡算 3.1 概述 在初步确定的工艺流程后，从定性估计转入定量计算。通过对工艺流程中 各部分重要生产工段详细的物料衡算，得到原料、辅料、产品及中间损失相关 量的关系，从而计算出进入与离开每一过程或设备的各种物料数量、组成，以 及各组分的比例。车间物料衡算的结果是车间能量衡算、设备选型、确定原材 料消耗定额、精化管道设计等各种计算项目的依据。对于已经投产的生产车间， 通过物料衡算可以寻找出生产中的薄弱环节，为改进生产、
30、完善管理提供可靠 的依据，并可以作为检查原料利用率及三废处理完善程度的一种手段。 3.2 物料衡算的原理 物料衡算的理论依据是质量守恒定律。 对任何一个体系，物料平衡关系式可表示为： 输入的物料量-输出的物料量-反应消耗的物料量+ 反应生成的物料量=积累 的物料量。 3.3 物料衡算的基准与任务 3.3.1 衡算基准 设计物料衡算的时间基准是天，质量基准是 kg。 3.3.2 设计任务 (1) 设计任务：年产 100 吨克拉霉素中间体 518-1 车间工艺设计 (2) 工作日： 330 天/年， 1 天 2 批 (3) 产品净含量： 99% (4) 含水量： 0.5% (5) 则每天的净产量为
31、： 克拉霉素中间体的日净产量 年 工 作 日 10克 拉 霉 素 中 间 体 净 含 量年 产 量 30%901 3.4 各步骤收率 (1) 肟盐处理工段各步骤收率 所以肟盐处理工段收率为：0.950.990.99=0.93=93% (2) 518-1 反应工段各步骤收率 所以肟盐处理工段收率为：0.950.99=0.94=94% (3) 后处理工段各步骤收率 所以肟盐处理工段收率为：0.990.98=0.97=97% 表 3-1 各反应单元收率和总收率一览表 反应工段 反应单元 各反应单元收率 各反应工段收率 总收率 游离反应 95% 萃取洗涤 99%肟盐处理 冷却浓缩 99% 93% 醚化
32、与硅烷化 95%518-1 后处理 99% 94% 蒸馏浓缩 99% 离心 98%萃取干燥 干燥 98% 98% 85% 综上所述，得总收率=0.930.940.97=0.86=85%，所以理论克拉霉素中间 体日产量为 300/85%=352.94。 3.5 各反应单元 3.5.1 游离反应 化学方程式： ONOHHOH OOONHOOOHOH SCN-NH4OC2l2 ONOHHOH OOONOOOHOH HClPyEtO(CH3)=CH2 ONOHHOH OOONOOOHO Et (CH3)SiClImidazole ONOHHOH OOONOOOO Et Si(CH3)O Si 518-
33、 化学名称：硫氰酸红霉素肟 红霉素 A 肟二 氯 甲 烷氨 水 分子量： 808.03 748.94 9.8405 (1) 进料量 【计算过程】 以硫氰酸红霉素肟的量计算基准,则每天所需纯硫氰酸红霉素肟的投料量 总 收 率克 拉 霉 素 中 间 体 分 子 量硫 氰 酸 红 霉 素 肟 分 子 量量净 产克 拉 霉 素 中 间 体 日 硫氰酸红霉素肟化学纯量： %854.9703 17.29 99%硫氰酸红霉素肟的粗投料量：291.17/99%= 293.94 其中杂质含量：293.941%=2.94 氨水化学纯量：281.2735.05/808.03=12.63 20%氨水的粗投料量：12.
34、63/20%=63.15 其中水含量：63.1580%=50.52 二氯甲烷化学纯量:100099.9%=999 99.9%二氯甲烷的粗投料量：1500 L 其中杂质含量：15000.1%=1.5 表 3-2 游离反应原料投料比一览表 物料名称 规格和纯度 分子量(g/mol) 投粗料量 (kg) 化学纯量 (kg) 水或杂质含量(kg) 硫氰酸红霉素肟 原料，99% 808.03 293.94 291.17 2.77 氨水 工业级，20% 35.05 63.15 12.63 50.52 二氯甲烷 工业级，99.9% 84.93 1500 1498.5 1.50 总计 1857.09 1802
35、.30 54.79 (2) 出料量 【计算过程】 反应生成的物料 红霉素肟的量：理论纯产量：291.17748.94/808.03=269.88 实际纯产量：269.8895%=256.39 硫氰酸铵的量：291.1776.12/808.03=27.43 生成水的量：291.1718.02/808.03=6.49 未反应完的物料 硫氰酸红霉素肟的量：291.17256.39808.03/748.94=14.55 氨水的量：(12.63256.3935.05/748.94)+ 50.52=51.15 水杂质总量 生成水的量：6.49 其他水杂质量：2.77+1.50=4.27 水杂质总量：6.4
36、9+4.27=10.76 二氯甲烷的量：150097%=1455.00 表 3-3 游离反应进出物料衡算一览表 操作过程 物料名称 质量(kg) 质量百分比(%) 密度(kg/L) 体积(L) 硫氰酸红霉素肟 291.17 15.26 1.28 227.48 氨水 63.15 3.31 0.88 71.76 二氯甲烷 1498.5 78.55 1.33 1126.69 水杂质 54.79 2.87 1.00 54.79 进料 总计 1907.61 100.00 1480.72 红霉素肟 256.39 14.12 1.28 200.30 二氯甲烷 1455.00 80.15 1.33 1098.
37、11 硫氰酸红霉素肟 14.55 0.80 1.28 11.37 氨 51.15 2.82 0.88 58.13 硫氰酸铵 27.43 1.51 1.31 21.02 水杂质 10.76 0.59 1.00 10.76 出料 总计 1815.28 100.00 1395.48 3.5.2 萃取洗涤 说明：萃取洗涤工序的进料量主要为游离反应工序的出料量。 进料时将硫氰酸铵、氨水、硫氰酸红霉素肟合并至水杂质中。 (1) 进料量 【计算过程】 红霉素肟的量：256.39 水杂质总量 硫氰酸铵的量：27.43 硫氰酸红霉素肟的量：14.55 氨水的量：0.63 其中水杂质的量：61.28 水杂质总量：
38、27.43+14.55+0.63+61.28=103.89 二氯甲烷的量 加入二氯甲烷的量：300 L 游离反应后二氯甲烷的量：1455.00 二氯甲烷总量：3001.33+1455.00=1854 加入水的量：1500 L 水的总量 150001.00=1500 (2) 出料量 【计算过程】 有机层 红霉素肟的量：256.3999%=253.83 湿料红霉素肟中水的含量：256.390.5%=1.28 二氯甲烷的量：185497%=1798.38 水层（水杂质） 硫氰酸铵的量：27.43 硫氰酸红霉素肟的量：14.55 氨水的量：0.63 其中水杂质的量：61.28 饮用水的量：3000 水
39、杂质总量：27.43+14.55+0.63+61.28+3000=3103.89 表 3-4 萃取洗涤的物料衡算一览表 操作过程 物料名称 质量(kg) 质量百分比(%) 密度(kg/L) 体积 (L) 红霉素肟 256.39 4.92 1.28 200.30 二氯甲烷 1854.00 35.56 1.33 399.25 水杂质 103.89 1.99 1.00 103.89 饮用水 3000.00 57.53 1.00 3000.00 进料 总计 5214.28 100.00 4573.93 红霉素肟 253.83 4.92 1.28 198.30 二氯甲烷 1798.38 34.87 1.
40、33 1357.27 水杂质 3103.89 60.18 1.00 3103.89出料 总计 5157.38 100.00 4535.95 3.5.3 冷却浓缩 (1) 总物料平衡： F1+F2=F3+F4 (2) 各组分平衡： 红霉素肟 253.83(F2)99%=251.29(F3) 二氯甲烷 397.50(F1)+1798.38(F2)=X(F4) 水 0.04(F1)+1.28 (F2)=0.25(F3)+Y(F4) 综合上述方程式可求得：冷凝后二氯甲烷物料(F 4)中二氯甲烷的量 X(F4) =2195.88；水的含量 Y(F4)=1.07。 表 3-5 浓缩工序的物料衡算一览表 操
41、作过程 物料名称 质量(kg) 质量百分比(%) 密度(kg/L) 体积 (L) 红霉素肟 253.83 10.36 1.28 198.30 二氯甲烷 1798.38 73.37 1.33 1357.27 含水量，水 1.28 0.05 1.00 1.28 新加二氯甲烷 397.50 16.22 1.33 300.00 进料 总计 2450.99 100.00 1856.81 红霉素肟 251.29 10.27 1.28 196.32 二氯甲烷 2195.88 89.73 1.33 1657.27出料 总计 2447.17 100.00 1853.59 3.5.4 醚化和硅烷化 化学方程式：
42、ONOHHOH OOONHOOOHOH SCN-NH4OC2l2 ONOHHOH OOONOOOHOH HClPyEtO(CH3)=CH2 ONOHHOH OOONOOOHO Et (CH3)SiClImidazole ONOHHOH OOONOOOO Et Si(CH3)O Si 518- ONOHHOH OOONHOOOHOH SCN-NH4OC2l2 ONOHHOH OOONOOOHOH HClPyEtO(CH3)=CH2 ONOHHOH OOONOOOHO Et (CH3)SiClImidazole ONOHHOH OOONOOOO Et Si(CH3)O Si 518-分子量： 74
43、8.94 790.01152.0386 化学方程式： ONHHOH ONHOOHSCN-N4OC2l2 ONHHOH ONOOOHHClPyEt(CH3)=CH2 ONHHOH OONOOOH Et (CH3)SiClImdazole ONOHHOH OOONOOOO Et Si(CH3)O Si 518- 分子量： 790.01 979.44 68.04 (1) 进料量 说明：在以红霉素肟的量为计算基准的基础上，根据投料比及物料的规格 算出其余各物料的投料量。浙江工业大学曾对“红霉素肟的醚化保护过程”进 行研究，表明当催化剂吡啶盐酸盐的摩尔量为红霉素肟的 1.5 倍时，反应得到 的产品纯度和
44、收率均较高，目前这项工艺已被国内许多药厂运用于实际生产之 中。 【计算过程】 红霉素肟化学纯量：251.29 99%红霉素肟的粗投料量：251.29/99%= 253.83 其中杂质含量：253.83-251.29=2.54 二氯甲烷化学纯量：397.5099.95%=397.30 二氯甲烷的粗投料量：397.50 其中水含量：397.50-397.30=0.20 2-乙氧基丙烯化学纯量：251.291.586.13/748.94=28.90 99.5% 2-乙氧基丙烯的粗投料量：28.90/99.5%= 29.05 其中杂质含量：29.05-28.90=0.15 吡啶盐酸盐的化学纯量：251
45、.291.5152.02/748.94=76.51 98%吡啶盐酸盐的粗投料量: 76.51/98%=78.07 其中杂质含量：78.07-76.51=1.56 三甲基氯硅烷的化学纯量：251.292.0108.64/748.94=72.90 98%三甲基氯硅烷的粗投料量: 72.90/98%=74.39 其中杂质含量：74.39-72.90 =1.49 咪唑的化学纯量：251.291.568.08/748.94=34.26 99.5%咪唑的粗投料量: 34.26/99.5%=34.43 其中杂质含量：34.43-34.26=0.17 加入饮用水的量：150L (料液静置分层时加入) 表 3-
46、6 醚化和硅烷化投料量一览表 物料名称 规格和纯度 分子量(g/mol) 投粗料量 (kg) 化学纯量 (kg) 水或杂质含量(kg) 红霉素 工业级，99% 790.01 253.83 251.29 2.54 二氯甲烷 工业有机原料，99.95% 84.93 397.50 397.30 0.20 2-乙氧基丙烯 药用，99.5% 86.13 29.05 28.90 0.15 吡啶盐酸盐 工业品，98% 152.02 78.07 76.51 1.56 三甲基氯硅烷 医药中间体，98% 108.64 74.39 72.90 1.49 咪唑 工业品，99.5% 68.08 34.43 34.26
47、0.17 工业用水 工业用水 18.02 150.00 150.00 0.00 总计 1017.27 1011.16 6.11 (2) 出料量 【计算过程】 反应生成的物料 克拉霉素中间体的量：理论纯产量：251.29979.44/748.94=328.63 实际纯产量：328.6395%=312.20 反应生成盐酸的量：251.29236.46/748.94=24.47 未反应完的物料 98%吡啶盐酸盐的量：76.51 99.5%咪唑的量：34.26 水杂质总量：2.54+1.10+0.15+1.56+1.49+0.17=7.01 加入的饮用水的量：150L 二氯甲烷的量：397.5097%
48、=385.58 表 3-7 醚化和硅烷化反应物料衡算一览表 操作过程 物料名称 质量(kg) 质量百分比(%) 密度(kg/L) 体积 (L) 红霉素肟 251.29 24.70 1.28 196.32 二氯甲烷 397.50 39.06 1.33 299.85 2-乙氧基丙烯 28.90 2.84 0.77 37.73 吡啶盐酸盐 76.51 7.52 0.98 78.23 三甲基氯硅烷 72.90 7.17 0.86 84.97 咪唑 34.26 3.37 1.03 33.26 工业用水 150.00 14.75 1.00 150.00 其他水杂质 6.11 0.60 1.00 6.11 进料 总计 1017.27 100.00 888.47 克拉霉素中间体 312.20 31.54 1.28 243.91 二氯甲烷 385.58 38.93 1.33 290.85 咪唑 34.26 3.46 1.03 33.26 吡啶盐酸盐 76.51 7.73 0.98 78.23 盐酸 24.47 2.47 1.20 20.39 水 150.00 15.15 1.00 15
