1、口服降糖药物的分类 一 磺脲类: （一） 作用机制： 1、胰腺内作用机制：促使 细胞敏感的钾离子通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺 脲 类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生）均可通过此机制刺激胰腺 细胞 释放胰岛素。 2、胰腺外作用机制：磺脲类药 物除了对 细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增 加 10-52（平均 29）。 第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比， 亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差， 需口服较大剂量才能达到与之相同的降糖效果；第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖 反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺 脲类药物在 临床上应用越来越少。 3、磺脲类药
2、物的用药特点:磺脲类药物每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类 药物降糖作用呈剂量依赖性，但超 过最大有效浓度后降糖作用并不随之增 强，相反副反 应明 显增加。 4、磺脲类药物的选药原则: （）非肥胖型糖尿病的一线 用药； （）老年或以餐后血糖升高为 主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮； （）轻中度肾功能不全患者可 选用格列喹酮； （）病程较长，空腹血糖较高的型糖尿病患者可 选用中 长效类药物（如格列本脲、格列美 脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。 5 代表药物有： 格列吡秦（迪沙片、美吡达） 格列美脲：万苏平 格列喹酮：糖适平 格列齐特（甲磺吡脲）：达美康 格列苯脲：优降糖 甲苯磺
3、丁脲：D860 有较好的胰岛功能、新诊 断糖尿病、胰 岛细胞抗体（）或谷氨酸脱羧酶抗体（） 阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。使用磺 脲类药物治 疗血糖控制不能达标时，可以合 并使用双胍类、噻唑烷二酮类 、糖苷酶抑制剂、胰 岛素。同一患者一般不同时联合应用两 种磺脲类药物。 6、副作用 ()低血糖反应 :高龄， 饮酒，肝肾疾病，多种 药物相互作用。 ()体重增加: 长期使用磺脲类药物过程中出现体重增加。 ()其他:恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏， 贫血，血小 板减少，皮疹等。 7、禁忌证和注意事项 (1)禁忌证：型糖尿病患者不可单独使用；有急性严重感染、手术、
4、创伤或糖尿病急性并发症 者；有严重的肝、脑、心、肾、眼等并 发症者；对磺胺类药物过敏者。 (2)注意事项：妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺 脲类药物剂量要酌情调整； 不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用。 二 双胍类： 双胍类药主要不刺激胰岛素分泌，它的作用主要是 让身体里面的胰 岛素在细胞水平的利 用上能够提高，所以双胍类药 不会引起低血糖。双胍 类的用 药由于它对胃肠道有点刺激，所 以刚开始用药的时候，一般主 张一顿饭吃一半，把 药送进去，这样做减少对胃的刺激，或者 吃饭了以后立马把药吃进去。代表 药物：苯乙双胍（降糖灵 ,DBI）； 二甲双胍(Metformin) 。
5、 1、作用机制： (1)减少糖异生 (2)抑制肠道对葡萄糖的吸收，用大鼠做试验证明,能使肠葡萄糖的吸收量减少一半。 (3)改善胰岛素的敏感性。 (4)增加外周组织对葡萄糖的转运、利用和氧化。 (5)降低甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）并增加高密度脂蛋白（HDL ）减少心血管的并发症。 (6)抑制人动脉平滑肌和成纤维细胞生长，降低缺氧引起的人上皮细胞的增生。 (7)抑制血小板的聚集，增加纤溶性，降低血管通透性，增加动脉舒缩力和血流量。延缓血管 并发症的发生。 (8)抑制糖化终末产物（AGE）的生成。 (9)抑制甲基乙二醛（丙酮醛，Methylglyoxal， MG）的生成，MG, 为一种反应性
6、a-二羧基物，与 糖尿病的慢性并发症有密切关系。二甲双胍可直接抑制 MG 生成，还可通过降低血糖而间接 降低对组织的损害。 2、适应症 经饮食控制和体育锻炼，血糖仍未降到 满意水平者。 肥胖的高血糖患者。因为这类 患者服用这类药物不会使体重 进一步增加，而且 还有点减低 体重的功效，有人甚至认为双胍 类降糖药可用于糖耐量损 害者及肥胖的治疗。 可以与磺脲 类降糖药、葡萄糖苷酶抑制剂 、噻唑二酮类和胰岛素合用，加强降糖力度。同时可以加用双 胍类降糖药以减少胰岛素的用量。 年龄不太大、肝肾功能问题 不大，而且没有 发生酮症危险 的患者。 3、二甲双胍副作用： 乳酸性酸中毒。双胍类降糖 药，尤其是降
7、糖灵的最 严重的副作用就是乳酸性酸中毒。当降 糖灵的剂量大于每日 150 毫克时，就会使体内乳酸的生成量有所增加。老年人，或者年龄虽 然不太大，但心血管、肺、肝、肾有问题的糖尿病病患者，由于体内缺氧，乳酸的生成增多， 而其代谢、清除发生障碍，容易发生乳酸性酸中毒，这类患者如服用较大量的降糖灵，发生 乳酸性酸中毒的危险性就明显增大。 消化道反应。表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、口内有金属味、腹 胀、腹泻等，降 糖灵引起胃肠道症状的可能性比二甲双胍大，其程度也比二甲双胍 严重。 肝、肾损害。对于肝功能不正常，转氨酶升高的糖尿病患者，或是肾功能不好，尿蛋白持续 阳性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆
8、 积、升高的患者，双胍类降糖药有使肝、肾功能进一步变 坏的危险。 加重酮症酸中毒。降糖灵能促 进酮体的生成，所以有 酮症酸中毒或 酮症酸中毒倾向的糖尿 病患者不宜用之。 三 a-糖苷酶抑制剂 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶，从而减慢碳水化 合物水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。 单独 应用或与其他降糖药物合用，可以 降低病人的餐后血糖。代表药 物：阿卡波糖，伏格列波糖 1、适应于：各型糖尿病患者。尤其适用于餐后高血糖的治 疗 。也用于糖耐量异常（IGT)者的干 预治疗。几乎所有糖尿病患者在 发病前期都有经过 IGT 阶段，因此对 IGT 进行干预治疗成 了糖
9、尿病人防治的一个重要环节。 2、临床应用注意 （1）可单独应用，也可与磺酰脲类 、双胍 类或胰岛素合用，特别适用于主要表现为餐后高血糖 的患者 （2）与二甲双胍合用可考虑作为肥胖的 2 型糖尿病患者的首选治疗 （3）宜于吃第一口饭时服用 （4）可出现肠鸣、腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应 （5）有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者、慢性胰腺炎、烟酒过度嗜好者禁用 （6）儿童、妊娠期和哺乳期妇女禁用 （7）应避免同时服用考来酰胺、 肠道吸附剂和消化酶类制剂 ，以免影响降糖效果 四 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类） 1、作用机制：作用于细胞核受体，调节细胞的基因表达，增加外周组织对胰
10、岛素的反应性， 从而改善肝、脂肪细胞的胰岛 素抵抗，从而起到降糖作用。 （激活过氧化物酶体增殖因子激活 的 - 型受体（PPAR)有关。增加胰岛素介导的葡萄糖转运子 GLUT-4 的表达。 ） 2、适用于型糖尿病患者。但下列病人禁用格列酮类药物： （）伴有水肿的糖尿病患者； （）伴有严重肝脏病变的糖尿病患者； （）型糖尿病患者； （）伴有糖尿病酮症酸中毒的患者； （）孕期及哺乳期的女性糖尿病患者； （）岁以下的糖尿病患者 3、代表药物： （1）罗格列酮（文迪雅） 作用特点是：提高机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰 岛素 细胞的功能。还可降低病人体 内总胆固醇和甘油三酯的浓度，起到防治糖尿病并 发
11、症的作用。老年人和伴有肾功能不全的 糖尿病患者也可选用此药。 （2）吡格列酮（曲格列酮）（艾汀） 是作用最强的胰岛素增敏剂。它可以使人体内的胰 岛素得以充分的利用，它还能显著降低病 人血浆中游离脂肪酸的浓度，而游离脂肪酸 对胰岛 细胞具有脂毒性，故有保护胰岛 细胞 的作用。临床研究证明，曲格列酮可以明显改善肥胖患者及糖耐量减低患者机体 组织对胰岛 素的敏感性，从而延缓或防止其向型糖尿病转变。 五 胰岛素促泌剂 1、作用机制：通过与胰岛 细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的敏感的 钾离 子通道关闭，抑制钾离子从 细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的钙离子通道， 使细胞外钙离子进入细
12、胞内，促 进储存的胰岛素分泌。低血糖较磺脲类药物少见。 2、注意事项： （1）可单独应用或与双胍类药物合用。 （2）宜进餐前 030 分钟内服用。通常 为 15 分钟，根据用餐次数服用 （3）可能出现过敏反应、低血糖、体重增加 （4）糖尿病酮症酸中毒、严重肝、肾功能损害、昏迷患者禁用 （5）妊娠期和哺乳期妇女禁用 （6）75 岁以上老年人，12 岁以下儿童禁用 （7）重度感染、外伤和重大手术 等应激状态的患者慎用 3、代表药物： （1）苯甲酸衍生物（瑞格列奈）：起效快，作用时间短，不易出现低血糖。适用范围广，近年来 得到广泛应用。最佳服用剂量 为 120 毫克，于每餐前 10 分 钟服下。口服
13、 30 分钟起效，60-90 分钟达到高峰，持续时间80 岁；进 食过少的患者。 有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。 由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。 2. 4 二甲双胍在 T2DM 治疗 中的作用 控制血糖：不增加体重，不产生低血糖，无高胰岛素血症 增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平 降低多种心血管危险因素：脂 质异常，血凝异常，直接血管作用 3. 减少碳水化合物吸收的药物：糖苷酶抑制剂 阿卡波糖：主要抑制 -淀粉 酶，作用于大分子多糖的消化过程； 伏格波糖：选择性抑制双糖水解 酶（麦芽糖酶、蔗糖 酶） 米格列醇：
14、同上 3. 1 作用机制 可逆性（竞争性）抑制小肠上皮 细胞刷状缘的 -糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为 葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。 作用部位在小肠上段，持续约 46 小时。 对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻 葡萄糖的毒性作用，改善胰岛 素抵抗而轻度降低空腹血糖。 3. 2 适应症 空腹血糖在 6.17.8 mmolL-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用 AGI 最佳适应症 空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用 治疗糖耐量异常，可延缓或减少 T2DM 的发生 3. 3 副作
15、用 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二 周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常。 单独使用 AGI 不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静 脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉 酶 、胰酶合用。 4. 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs) TZDs是 80 年代初研制，统称噻唑烷二酮类，或称格列 酮类(G1itazones) 环格列酮(Ciglitazone) 曲格列酮(Troglitazone，TRG) 罗格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 4.
16、 1 作用机制 降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶 体增殖物激活受体 （PPAR）后， 增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。 非降糖作用：对心血管疾病的各种危 险因子有改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血 管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加 HDL-C 和 LDL-C 浓度、 降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。 4. 2 适应症 适用于肥胖/超重的 T2DM 患者。 TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和 SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。 加用 TZD 可显著改善 SU 继发失效患者的
17、血糖。 与胰岛素联用治疗肥胖的 T2DM 患者时，TZD 在降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用 量。 虽然同为促进胰岛素作用的 药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而 TZD 则是骨骼肌， 两者合用显示良好的效果。 4. 3 副作用 水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。 体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。 TZD 导致体内脂肪含量再分布， 增加的脂肪主要积聚在皮下。 TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在 TZD 使用前后应定期检查肝功能。 罗格列酮可增加上呼吸道感染的 发生率，匹格列 酮升高肌酸激酶，机理不明。 4. 4 禁忌症 慎用或禁用于心功能不全的患者，尤
18、其和胰 岛素合用或使用大剂量时。 对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量 的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对 水潴留的敏感性。 肝功能或肾功能障碍，严重贫血。 降糖药（二） 降糖药合理的联合用药方案 2 型糖尿病治疗指南中对非肥胖和合并肥胖的患者建议分别采用磺脲类或双胍类药物作为 起始治疗,当单用某一类口服降糖药不能达到理想的血糖控制时,往往需要联合应用 2 种或以 上口服降糖药。合理的联合用 药方案不仅能使血糖达标,还 可相互抵消药物的不良反应,避免 单用药物至最大剂量带来的副作用。以下是 临床最常用的几
19、种 联合用药方案。 1. 磺脲类+双胍类 为临床常见的联合用药组合。 2 型糖尿病患者均存在不同程度的胰 岛素分泌不足和/ 或胰岛 素抵抗,非肥胖的患者联合应用双胍类药物,可增加胰岛素作用靶组织对葡萄糖的摄取和利用,抑 制肝糖原的分解及糖异生,提高胰岛素的敏感性,抵消磺脲类药物增重的作用。而肥胖者单用 双胍类药物血糖控制不佳也可联用磺脲类药物。两者 联用比 单一用药可使糖化血红蛋白平 均降低 1.7%,空腹血糖降低约 3.5mmol/L。 2. 磺脲类+-葡萄糖苷酶抑制剂 目前许多大型临床研究已经证实,餐后高血糖与大血管并发症相关,因此血糖监测不能单纯着 眼于空腹血糖。当单用磺脲类药 物不能有
20、效控制餐后血糖 时,应考虑加用 -葡萄糖苷酶抑制 剂,使餐后血糖高峰降低及延迟。由于 该药能持续抑制餐后高血糖而降低胰 岛素的需要量,故 可减少联用的磺脲类药物剂量,且该药不增加体重。两者 联 用比单一用药可使糖化血红蛋白 平均降低 1.3%,空腹血糖降低 约 2.2mmol/L。 3. 磺脲类+噻唑烷二酮类 磺脲类药物的长期应用往往会导致药物的继发失效,一般报道每年发生率约 5%10%, 这可 能是由于该药持续地刺激胰岛素分泌而加重高胰岛素血症及胰岛素抵抗,也可能是 B 细胞功 能进一步恶化及磺脲类受体下调所致,在长期单用药及剂量较大时容易发生。解决的办法是 加用作用机制不同的另一类药以减少
21、磺脲类药物用量,如加用噻唑烷二酮类是较好的选择,后 者可增加胰岛素的敏感性,减少内源性胰岛素的需要量。两者联用比单一用药可使糖化血红 蛋白平均降低 0.7%1.8%,空腹血糖降低约 2.83.3mmol/L。 4. 双胍类+噻唑烷二酮类 两者均被称作胰岛素增敏剂,以不同作用靶点及作用机制促进胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄 取及利用,单独应用时降血糖作用较弱,联合应用于重度肥胖伴明显胰岛素抵抗而血糖轻中度 升高的患者较为理想。两者联 用比单一用药可使糖化血红 蛋白平均降低 0.7%0.8%,空腹血 糖降低约 2.23.8mmol/L。 5. 非磺脲类的钾通道关闭剂+双胍类 非磺脲类钾通道关闭剂即苯甲
22、酸、苯丙氨酸衍生物 类因与受体 结合及解离迅速,服药后可快 速刺激胰岛素分泌,模拟生理性胰岛素急性时相分泌,更有利于餐后血糖控制而低血糖发生率 较低,与双胍类药物联用的益处同磺脲类,而餐后血糖控制更为理想。两者联用比单一用药可 使糖化血红蛋白平均降低 1.4%,空腹血糖降低约 2.2mmol/L。 以上联合用药对血糖降低的数值来源于国外大型临床试验结果,对于具体个人而言并非绝对 适用。另外,对于血糖明显升高而不愿 应用胰岛素治疗的患者 ,或 2 种药物联用仍不能使血糖 控制理想的患者,当然可考虑 3 种或 4 种口服药物联合应用,如磺脲类+双胍类+噻唑烷二酮 类等。但既要考虑到联用不同作用机理
23、的 药物,又要考虑到每 类药物的用药特性、 药物经济 学和患者的依从性。如磺脲类应 在餐前半小时左右服用,而阿卡波糖和双胍 类分别要求需在 进餐时和进餐后服用,这样三者联用患者的依从性明显下降。另外,临床上常见一些不合理的 配伍,如“达美康+消渴丸”, 表面上看似乎中西医结合,而实际上“消渴丸”的成分是“ 优降糖”,两 者合用实际上是增加了磺脲类药物的剂量;“磺脲类+苯甲酸或苯丙氨酸衍生物类”也不是合 理的搭配,两者虽然作用位点不一样,但结果都是促进内源性胰岛素的分泌。一般认为联合用 药情况下,排除饮食、运动、应激、感染等因素,血糖仍控制欠佳的,如空腹血糖7.8mmol/L，糖 化血红蛋白8%
24、，则需要考虑 胰岛素补充治疗。最后 ,需要强调的是 2 型糖尿病降糖治疗并非 最终目的,须同时重视其他相关的心血管病危险因素,如鼓励戒烟、降压和调脂治疗等,以达到 减少糖尿病各种并发症和合并症的目的,提高患者的生活质量和延长寿命。 磺脲类药物应用的专家共识 北京中日友好医院 杨文英 执笔 编者按 磺脲类降糖药自 50 年代问世以来，临床应用已经历了近半个世纪。在多年的 发展历程中，该类药物的临床 应用经验和试验研究都得到了不断丰富。近年来， 虽然又有许 多新的药物涌现，但根据 2003 年 对美国 2 型糖尿病口服用药情况统计，磺 脲类仍占 50以上。因此，磺脲类仍是 2 型糖尿病治疗中一类十
25、分重要的药物。 随着 2 型糖尿病发病机制研究的深入， 临床上对其治 疗中的某些问题产生了争议，特 别 是对磺脲类药物的有效性、安全性、适应证以及禁忌证等方面存在不同看法。 为了指导临床科学合理用药，2004 年 3 月 27 日，来自全国糖尿病领域的 19 位专家汇 聚上海，共同对磺脲类药物在 2 型糖尿病治疗中的地位进 行了广泛研讨，并达成了磺 脲类药 物临床应用的专家共识。会议 由著名糖尿病专家陈家伦教授主持，杨文英教授对磺脲类药物 应用以及专家意见进行了总结。这一从磺脲类药物作用机制到有效性、安全性等方面进行全 面阐述和评价的共识报告，将帮助 临床医生正确认识磺脲类药 物在 2 型糖尿
26、病治疗中的作 用，并指导临床科学合理用药 。 就目前所知，2 型糖尿病是由于 遗传缺陷和后天多种 环境因素导致的胰岛素分泌缺陷 和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖 为主要特征的一 组代谢性疾病。治 疗糖尿病的口 服降糖药物也随着对糖尿病病理生理机制认识的深入而不断推陈出新。磺脲类药物作为最 早被发现和被广泛应用的降糖药物，由于其 经济性以及中国人存在重胰 岛素抵抗者相对较 少，所以该类药物更符合中国国情。磺脲类药物不断更新，新的剂型也不断出现，比如每天 一次的控释片、缓释片的出现 ，既减小了服用 剂量，又方便了患者服用。 本文主要就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果、安全性等
27、方面做一 综述。 磺脲类药物的发展历史 历史上磺胺类抗菌药的降糖潜能曾两次被发现：1942 年法国人发现伤寒患者 在接受磺胺类药物治疗时发生严重的低血糖反应，在 药理学家的帮助下，随即进行 了基础研究：磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺，再给予磺胺类药物后，血糖却没 有下降。因此，他们意识到此类药物需要经过胰岛功能来发挥作用。但由于第二次世界大战 的原因及当时较低的糖尿病发病率，其在 2 型糖尿病治疗 上的意义被忽略。 1955 年， 和在试验一新型改良磺胺（）时，发现该类药 能导致震颤、出汗等低血糖 反应。在此后的 11 年间，第一代磺脲类降糖药经研制被用于 临床，包括甲苯磺丁脲、氯磺
28、丙 脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966 年以后，以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现 并广泛应用至今，包括格列本 脲、格列吡 嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美 脲。第 一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，前者 对磺脲类药 物受体（ ）亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量（数百至数千毫 克）才能达到与之相同的降糖效果；另一方面，第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖 反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺 脲类药物在 临床上应用越来越少。目前在国内 常用的磺脲类药物中，格列本 脲、格列美 脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特及格列齐特缓释片 为中长效制剂，降糖作用较强
29、，格列 喹酮和格列吡嗪普通剂 型属短效制剂，作用时间较短。 大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄， 仅格列喹酮 主要经胆道排出，大 约只有 5 经肾脏排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。各种磺脲药物的药理作用特点见表。 表 国内常用磺脲类药物的药理特点 药名 每日剂量 () 服药次数 (次/日) 达峰时间 (小时) 半衰期(小时) 作用时间 (小时) 代谢 /排泄 氯磺丙脲 100500 1 27 36 60 肾 甲磺丁脲 5003000 23 34 328 612 肝 格列本脲 1.2515 13 26 10 1624 肝/肾 格列吡嗪 2.530 13 13 7 1224 肝/肾
30、格列吡嗪控释片 520 1 612 7 24 肝/肾 格列喹酮 15180 13 12 8 肝/胆 格列齐特 40320 12 5 1012 1024 肝/肾 格列美脲 18 1 23 59 1624 肝/肾 磺脲类药物的降糖机制 1.胰腺内作用机制 现已清楚，促使 细胞敏感的钾离子（）通道关闭是胰岛素释放的主要机制， 磺脲类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生）均可通过此机制刺激胰腺 细胞释放胰岛素。近年来对磺 脲药物刺激胰岛 细胞分泌胰岛素的分子机制认识也在不断 深入和完善，包括以下两条途径： 依 赖通道的途径： 磺脲类药物通过与 细胞膜上的磺 脲类药物受体特异性 结合，使通道关
31、闭，细胞 内的外流受阻，因而细胞内 浓度升高 细胞膜去极化 触发型电压依赖的 2通道开放 细胞外2内流增加使胞浆内 2浓度升高 刺激胰岛素分泌颗粒向 细胞外分泌。这一过程可能由2钙调蛋白依赖的蛋白激 酶（）介导。 不依 赖通道的途径：近十年来发现，磺 脲类药 物并不仅局限于与 细胞膜上的 结合，研究中发现 3 标记的格列美脲和 3 标记 的格列本脲还可与 细胞内胰 岛素分泌颗粒膜上的一种 65蛋白结合。通 过对 细胞的电压钳研究还证实，磺 脲类药物 可不通过关闭通道而直接加强 2依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲药物具 有不依赖通道的促胰岛素分泌作用。 等最近阐述了其作用的分子模式：分泌 颗
32、粒内值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件，胰 岛素分泌颗粒膜上的型质子泵 （）负责将泵入分泌颗粒内使颗粒内 环境酸化， 这一过程需颗粒膜上的 3 氯离子通道同时将转运入颗粒内以保持电中性。磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒 膜上的 65蛋白受体（） 结合后，引起与之耦连的3 氯离子通道活性增加，后者 与分泌颗粒膜上的协同作用，分别将细胞浆中的和转运入分泌颗 粒内，使颗粒内的微环境极度酸化，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌（如 图）。 图 磺脲类药物直接加强依 赖的促胰岛素分泌作用模式 (Diabetes 2002,51:S33-S36) 2.胰腺外作用机制 近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现，磺 脲类药物除了
33、对 细胞有直接刺激作用外，还可 使外周葡萄糖利用增加 1052（平均 29），但也有研究者认为，此作用可能 继发于葡 萄糖毒性作用的改善。总体看来，不同磺脲类药物可能具有不同程度的内在 拟胰岛素作用， 但大多数磺脲类药物需在较高的血药浓度时才具有此作用，因此可能并不具有 实际临床意 义。大量研究报道格列美脲在离体培养的脂肪 细胞和肌细 胞中，具有直接的 拟胰岛素和胰岛 素增敏作用。格列美脲可激活 细胞内特异的蛋白磷酸化酶 而促进41 的转位，激活糖 原合成酶，降低糖原合成酶激 酶3 的活性，从而促 进外周 组织对葡萄糖的利用。格列美脲 的胰外作用分子模式：格列美脲以一种不能饱和的及时间依赖的方
34、式直接插入脂肪细胞肌 细胞细胞膜上的区（ ），通过对结构组成直接影响和或通过诱导 激活进而使脂质蛋白从区脂溶性释放，进而引起特异性 成分的重新分布。结果， 酰化的非受体酪氨酸激酶（），例如 59，从（一种 29的膜蛋白）分离并迁移至细胞膜的非区而被解除抑 制。这些过程伴随着酪氨酸磷酸化，可进一步使59和间的相互作用 失去稳定性或抑制它们重新结合。被活化的使蛋白在特定的酪氨酸残基磷酸 化，进而发动代谢性的拟胰岛 素信号通过3通路沿着下游的胰岛素信号级联传向 脂质和糖原合成途径及4 转位装置。 磺脲类药物的有效性 降糖作用 多项临床试验表明，磺脲类药 物刺激胰岛素释放可达原有的倍左右，各种磺脲类药
35、物降 糖作用的强度有所不同，但经剂 量调整后，每片磺 脲药物的降糖效果基本相当。磺脲类药物 降糖幅度直接与起始治疗时的空腹血糖（）水平有关。对于起始治疗时 、为 左右的型糖尿病患者，磺脲药物可使 降低 ，降低 1.52.0。磺脲类药物每日使用剂量范围较大，在一定 剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈 剂量依赖性，取决于病人尚存的胰岛功能，但超过最大 有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反 应明显增加。例如普通剂型的格列吡嗪最大允 许剂量可达 日；格列吡嗪控释片（最大剂量为 日）能使药物在小时内 以较低浓度持续释放，可维持血 药浓度 ，恰好位于格列吡嗪有效血药浓 度范围内。 、有较好的胰岛功能、新
36、 诊 断糖尿病、胰岛细胞抗体（）或 谷氨酸脱羧酶抗体（）阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。 葡萄糖依赖的降糖作用 磺脲类药物对胰岛 细胞的刺激效 应在一定程度上还受血糖 浓度的影响，即所谓的“葡萄 糖依赖作用”。试验证实磺脲类药物在较低的血药浓度时，不同的血糖水平刺激胰岛素分泌 的作用不同。现有资料显示，格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂 在药理剂量时，每日口服 次维持小时较 低的血药浓 度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普 通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少。另外，随着对胰岛素分 泌时相的深入研究发现，不论 静脉注射葡萄糖后的第一时 相胰岛素分泌， 还
37、是进餐后的早相 胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系。不幸的是，几乎所有的糖耐 量受损（）和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失，以恢复胰岛素生理分泌模式为目的的 治疗手段可有效预防型糖尿病患者餐后血糖的波动，甚至有可能预防发展到糖尿病。 现有数据显示第二代磺脲类药物中的格列吡嗪、格列 齐特以及非磺 脲类促分泌剂可以改善 负荷后早相胰岛素分泌。 其他作用 冠心病是型糖尿病患者的主要死亡原因，型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险 因素，因此人们也很想了解磺 脲类药物是否也能改善这些危 险因子。已有的大多数研究 显示， 磺脲类药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用，如甘油三脂（）水平
38、下降，这种效应 可能是继发于血糖下降的间接作用结果。格列吡 嗪和格列 齐特对凝血和纤溶系统（） 的影响研究结果不尽一致，因此它 们对微血管病变的益处 尚需进一步大规模临床研究确认。 联合用药 使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，可以合并使用双胍类、 噻唑烷二酮类、糖苷 酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药 物 磺脲类药失效 大约的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制（ 或下降 ），称为磺脲类药物原发性失效。 有些患者在初始治疗时反应良好，但 经过数月或数年后 疗效减弱或消失，称 为磺脲类药物 继发性失效，每年发生率为，大约年后绝大多数磺 脲类药物治疗患者需同时
39、合用另外一类降糖药或胰岛素。 继发性失效不仅发生于磺 脲类药物，双胍 类药物的继发性失 效每年发生率约为。继发性失效的主要原因为 细胞功能逐渐恶化和外周组织 对胰岛素抵抗不能缓解。联合用 药可以降低继发性失效的 发生率，如与双胍 类药物、噻唑烷 二酮类、胰岛素合用。 磺脲类药物的选药原则 （）可作为非肥胖型糖尿病的一线用药；（）老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短 效类，如格列吡嗪、格列喹酮；（）轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；（）病程较长， 空腹血糖较高的型糖尿病患者可 选用中长效类药物（如格列本 脲、格列美脲、格列齐特、 格列吡嗪控释片）。 磺脲类药物的安全性 低血糖反应 磺脲类药物
40、的不良反应发生率低， 约为，第二代磺 脲类药物不良反应发生率较 第一代更低。磺脲类药物最常 见的不良反应为低血糖症，增加磺脲类药物发生低血糖事件的 主要因素有：高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲为长效磺脲 类药物，格列本脲的代谢产物也具降糖活性，两者均由肾脏 排泄，因此在老年患者尤其是合 并有肾功能减退者常可引起严重而持久的低血糖反应。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长 效制剂，但由于其较低的有效血 药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，低血糖发生率较格列本脲 显著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用时间均较短，且格列喹酮只有 经肾脏排泄，因而老 年人使用较为安全，但应注意部分格列吡 嗪
41、在消化道进行肝 肠循环，肝功能不全 时其作用时 间延长。 体重增加 另一令人关注的问题是，长 期使用磺脲类药物过程中出 现体重增加。 临床研究显示，格列 吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲类药物低。 其他不良反应 磺脲类药物其他少见的不良反应包括：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞 减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹等。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而 引起低钠血症和水潴留。 禁忌证和注意事项 磺脲类药物禁忌证：型糖尿病患者不可 单独使用；有急性 严重感染、手术、创伤或糖尿病 急性并发症者；有严重的肝、脑 、心、肾、眼等并 发症者；对磺胺类药物过敏者
42、。 磺脲类药物使用注意事项：妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物 剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用。 磺脲类药物与缺血预适应 根据结构和表达部位不同可分为、三种 亚型。主要 表达在 细胞和 脑，主要表达在心脏和骨骼肌，主要表达在血管平滑肌和 大脑。基础状态下 细胞膜上的处于开放状 态，血糖、磺脲类药物可关闭 通道从而刺激胰岛素分泌；而心肌细胞膜上的和血管平滑肌和大脑的 ，在基础状态时处于关闭状态，仅在缺血、缺氧时开放。当通道开 放后，电压依赖的通道关 闭，从而减 轻心肌耗氧，这种缺血状态通道自动开放 的机制称为“缺血预适应” 。缺血预适应机制可保护心
43、肌以及舒张血管，缺血预适应的关键是 通道开放。不同磺脲类药物对不同亚型的选择 有很大差异，格列齐特、甲苯磺丁 脲、格列吡嗪控释片对高度选择， 对、作用不强。非 选择性磺脲类药 物是否会对心肌缺血预适应保护机制产生不良作用受到关注。动物实验证明，格列本 脲可抑 制大鼠和狗的心肌和冠状动脉血管的通道，阻断缺血预适应。然而大规模临 床试验结果并未显示格列本脲、氯磺丙脲能增加新诊断型糖尿病的心血管事件。 小 结 经过半个世纪的发展，磺脲类药 物已成为口服降糖药家族中成 员最多的一族，各种磺 脲类药 物的药代动力学、药效、不良反应等诸多方面均存在差异。磺脲类药物可作为非超重或肥胖 型糖尿病患者的一线用药
44、，所有型糖尿病如果磺脲类单药治疗未能达标或失效可与胰岛 素双胍类药物胰岛素增敏剂联合使用。 通用名称：格列齐特缓释片 功能主治：当单用饮食疗法，运 动治疗和减轻体重不足以控制血糖水平的成人非胰 岛素依赖 型糖尿病（2 型）。 用法用量：口服，仅用于成年人。每日 1 次，剂量为 1 至 4 片，30120mg。 建议于早餐时服 用。 如某日忘记服用药物，第二日服 药剂量不得增加。与所有降血糖药一样，应根据患者的代谢 反应(血糖，HbAlc)来调整剂量。 首次剂量 首次建议剂量为每日 30mg。 如血糖水平令人满意，可采用此 剂量用作维持治疗; 如血糖水平不佳，剂量可逐次增至每日 60，90 或
45、120mg，每次增量间隔至少 1 个月，治疗 2 周后血糖仍无下降时除外。遇到 这种情况，可提 议于治疗二周后增加 剂量。最大建议剂量必 须不得超过每日 120mg。 用格列齐特缓释片代替格列齐特 80 mg：格列齐特 80 mg 一片相当于格列齐特缓释片一片。 替代时，必须提供血糖监测。 用格列齐特缓释片代替其它口服降血糖药物：格列齐特缓释片可代替其它口服治疗糖尿病药 物治疗。在这种情况下，必须考虑先前所用降血糖药物的剂 量和半衰期。 一般换用格列齐特缓释片时无需过渡期，开始以 剂量为 30 mg 较好。然后如前述按患者的血 糖情况进行调整。 如患者从具有长半衰期的磺脲类药物改用格列齐特缓释
46、片，为了避免两种药物的药效叠加 以及随后发生的低血糖危险，需有几天的治 疗窗口期进行 调整。 在换用本药物时，建议遵照前述首次服用格列 齐特缓释片治 疗所采用的步骤，即首次治 疗剂 量每日 30 mg，然后根据代谢情况逐次增量。 与其他口服治疗糖尿病药联合应用：格列齐特缓释片可与双胍类，a 葡萄苷酶抑制剂或胰岛 素合用。 格列齐特缓释片不能充分控制的患者，在 严密的医疗监测 下，治 疗初期合并胰岛素治疗。 对轻度或中度肾功能不全患者：治疗方案与肾功能正常的患者相同，但需小心 监测。 这些资料已被临床实验所证实。 对低血糖症的高危患者： 营养不足或营养不良状态， 严重或代偿较差的内分泌疾病(垂体
47、前叶功能不足，甲状腺机能减退，促 肾上腺功能不足)， 长期和/或大剂量皮质激素治 疗撤停， 严重血管性疾病(严重冠心病，颈动脉严重受损，弥漫性血管病变)，建议以 30mg/天的最小剂 量开始治疗。 或遵医嘱。 不良反应： 低血糖：如同其它磺脲类药物，尤其是 进餐间隔时间不规则 ，或少吃了 1 餐或数餐的情况下， 用格列齐特缓释片治疗可导致低血糖发生。 低血糖可有如下症状：头痛，极度 饥饿， 恶心，呕吐，倦怠，倦睡，睡眠障碍，激 动，攻 击性行 为，集中力和注意力下降，反应迟缓，抑郁，精神 错乱，视觉及语言障碍，失语，震颤， 轻瘫， 感觉障碍，头晕，乏力感，自我控制丧失， 谵妄，惊厥，呼吸表浅，心 动徐缓，倦睡和意 识丧失 甚至昏迷至死亡。 另外，观察到肾上腺素能反调节 症状：出汗，皮肤潮湿，焦虑，心动过速，高血 压，心悸、心 绞 痛及心律失常。
