1、非霍奇金淋巴瘤诊疗规范（征求意见稿）2010年8月前 言本指南的第四章、第五章为强制性，其余为推荐性。本指南的附录A、附录B、附录C、附录D、附录E是规范性附录。本指南起草单位：北京大学人民医院、北京大学第一医院。本指南主要起草人：黄晓军、任汉云、岑溪南目 录前 言II一、范围1二、术语和定义1三、缩略语1四、非霍奇金淋巴瘤诊断规范2（一）诊断依据2（二）诊断3（三）分期3（四）鉴别诊断4五、非霍奇金淋巴瘤的治疗规范4（一）治疗原则4（二）化学治疗5（三）免疫治疗5（四）造血干细胞移植5（五）放疗6（六）手术6附录A成熟B细胞、T细胞及NK细胞肿瘤WHO分类(2008)7附录B Ann/Arb
2、or分期系统11附录C病人状况评分12附录D国际预后指数14附录E修订后的淋巴瘤疗效标准15IV一、 范围本指南规定了非霍奇金淋巴瘤的规范化诊断、诊断依据、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。本指南适用于具备相应资质的卫生机构及其医务人员对非霍奇金淋巴瘤的诊断和治疗。二、 术语和定义下列术语和定义适用于本指南非霍奇金淋巴瘤 Non-Hodgkin lymphoma非霍奇金淋巴瘤是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，WH0新分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病，不同类型淋巴瘤结合肿瘤累及原发部位、特殊病因学特点、细胞遗传学异常和特殊的临床特点等，不同类型淋巴瘤被看作是彼此独立的疾病，建议采取不同
3、的治疗策略。某些类型的病因学、细胞遗传学和分子遗传学基础已经明确。多中心国际临床随机试验结果对临床选择合适方案有很好的指导作用。三、 缩略语下列缩略语适用于本指南NHL：非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkin lymphoma) 四、 非霍奇金淋巴瘤诊断规范（一）诊断依据1.症状和体征（1）非霍奇金淋巴瘤(NHL)多有无痛性淋巴结肿大。（2）病变也常首发于结外,几乎可以侵犯任何器官和组织,常见部位有消化道、皮肤、鼻咽部、甲状腺、骨髓、神经系统等。分别表现相应的肿块、压迫、浸润或出血等症状。（3）全身症状:发热、盗汗、体重减轻。2.病理检查NHL的诊断必须依赖病理诊断，淋巴结活检是最常用的手段
4、。在出现无痛性淋巴肿大时，应尽早进行淋巴结活检。在临床上高度怀疑NHL时，如病理诊断为反应性增生，必要时可换部位多次活检。手术切除NHL结外累及病变亦是常见的手段。 完整的淋巴结活检是保证正确病理诊断的基础，在初次活检时多主张手术切除而非细针穿刺。在部位选择方面，首先考虑质韧的淋巴结，受炎症影响因素小的部位，如滑车上、腋下、锁骨上等，而颌下、腹股沟等部位易受局部炎症影响。对于深部淋巴结或肺部结节、腹膜后肿物可利用纵隔镜、胸腔镜、CT引导下穿刺这些相对创伤小的手段尽早获得病理；对结外特殊部位如胃、肠道、中枢则需通过内镜下活检及开颅病灶活检来取得病理。掌握2008年WHO对淋巴瘤的新分型，因其每一
5、种分型均是独立疾病，有其独特的发病机制，免疫表型、细胞遗传学特点、临床特点，所以临床医生需要与有经验的病理科医师充分合作，从临床表现、细胞形态、免疫表型等综合分析才能获得准确的诊断。 3.血生化 除可判断患者的重要脏器功能外，血清乳酸脱氢酶的高低与原发病的预后有关，尿酸水平的升高应警惕化疗后肿瘤溶解综合征肾损害的风险。 4.骨髓穿刺和活检 以判断是否存在淋巴瘤的骨髓累及。 5.CT或PET-CT检查 PET-CT检查不仅判断病变部位而且可区分出病变部位的活性如何，尤其有助于疗效分析，但因检查昂贵，不列为常规检查。 6.其他 消化道造影、胃镜、各种肠镜等有助于发现淋巴瘤消化道累及。头颅磁共振检查
6、和腰穿脑脊液检查等有助于发现神经系统累及。（二）诊断 无痛性进行性淋巴结肿大和(或)结外器官组织受累,伴或不伴发热、盗汗、消瘦。依据淋巴结或受累器官组织的活组织病理检查,可以确诊。 病理组织学检查是确诊本病的主要依据。NHL的病理特点为:淋巴结或受累组织的正常结构被肿瘤细胞破坏;恶性增生的淋巴细胞形态呈异形性;淋巴结包膜被侵犯。（三）分期 临床上常用的分期依然是Ann Arbor分期，但该分期与临床预后的相关性不如霍奇金淋巴瘤，而且NHL是一系统性疾病，其发病部位常呈“跳跃式，所以目前更主张以国际预后指数(IPI)和滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)来判断患者的疾病程度。这两个预后指数的优点
7、在于整合了患者整体状况，与临床预后的相关性更强。（四）鉴别诊断 NHL的鉴别诊断主要与反应性增生、结核、慢性淋巴结炎、病毒感染、转移癌等鉴别,上述各种疾病均有不同的相应临床表现,典型者易于鉴别,但实际临床工作中仍有一些病例难以诊断,仍需反复多次活检来证实。五、非霍奇金淋巴瘤的治疗规范（一）治疗原则因NHL为全身性疾病，治疗上多数患者应以联合化疗为主。联合化疗的强度应在综合患者条件、病理学特征、疾病分期等因素后决定。患者能否接受治疗一般取决于年龄、一般状况、并发症等。不同类型的NHL，其生物学行为亦不同，临床的转归也不一致，可以将其分为惰性、侵袭性和高度侵袭性三大类。目前常用的预后指标为IPI。
8、治疗的强度应根据上述三方面条件综合考虑。对于侵袭性NHL，除年龄较大、全身情况差或合并其他疾病外，治疗的目标应为根治，起初的治疗应争取获得完全缓解(CR)。起始治疗中，正规、剂量充足、足疗程的化疗方案是获得CR的关键。在某些瘤负荷较大、对化疗敏感的患者中，大剂量化疗应注意预防溶瘤综合症的发生，表现为高血钾和急性肾功能损伤等。（二）化学治疗 NHL的治疗，在各种不同类型的NHL中，所采用的方案及疗程有所不同。如弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗方案为CHOP+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗;套细胞淋巴瘤一线治疗方案采用HyperCVAD+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗或克拉曲滨+利妥昔单抗等;外
9、周T细胞淋巴瘤一线治疗方案首选临床试验或CHOP或HyperCVAD与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替应用;滤泡性淋巴瘤一线治疗方案可选择苯达莫斯汀+利妥昔单抗或CHOP+利妥昔单抗或氟达拉滨+利妥昔单抗或CVP+利妥昔单抗或FND+利妥昔单抗或利妥昔单抗或放射免疫治疗。（三）免疫治疗免疫治疗是近些年发展较迅速的治疗手段：包括干扰素、各种细胞因子、各种单克隆抗体等。其中，抗CD20单抗(利妥昔单抗)在临床上取得了明显的疗效。虽然抗CD20单抗单药应用也有一定的疗效，但在与化疗联合应用时，疗效的提高更显著。所以，目前在临床应用上，除患者一般情况差、无法耐受化疗或疾病缓解后的利妥昔单抗维持治疗外，一般
10、主张与化疗联合应用。（四）造血干细胞移植在常规治疗失败或缓解后复发的患者，应考虑行自体造血干细胞移植。目前，主张在一些高IPI(2分)的侵袭性NHL中，可一线巩固行自体造血干细胞移植，以期获得更好的无病生存和总生存时间。在小部分患者中，甚至可考虑行异基因造血干细胞移植。（五）放疗一般而言，放疗可作为化疗的补充手段，多用于大瘤块部位化疗后的辅助治疗，以及一些残留病变的辅助治疗。（六）手术手术治疗的地位更多是在为明确诊断切除病变时帮助较大，在NHL的治疗中很少采用手术治疗。附录A成熟B细胞、T细胞及NK细胞肿瘤WHO分类（2008）成熟B细胞肿瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 B-前淋巴细
11、胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，不能分类* 脾弥漫红髓小B细胞淋巴瘤* 毛细胞白血病变异型*淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症（Waldenstroms macroglobincmia）重链病 重链病 重链病 m重链病 浆细胞骨髓瘤 孤立性骨浆细胞瘤 骨外浆细胞瘤 结外粘膜相关淋巴组织边缘带淋巴瘤（MALT淋巴瘤） 结内边缘区B细胞淋巴瘤 儿童结内边缘带B细胞淋巴瘤* 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤* 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特殊类型 T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 原发人中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤 老年人EBV
12、阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 原发性皮肤DLBCL，腿型 慢性炎症相关性DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿 原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤 原发性渗漏淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤成熟T细胞和NK细胞肿瘤 前细胞淋巴细胞白血病 T大颗粒淋巴细胞白血病 慢性NK细胞淋巴增殖性疾病* 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活
13、动性EBV感染相关） 种痘水疱病样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病 Szary综合征 原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增生性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 原发性皮肤 T细胞淋巴瘤 原发性皮肤侵袭性表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤* 原发性皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤* 外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞淋巴瘤，ALK阴性*霍奇金淋巴瘤 结节性淋巴细胞为主淋巴瘤 经典霍奇金淋巴瘤 结节硬化型 淋巴
14、丰富型 混合细胞型 淋巴细胞消减型移植后淋巴组织增殖生性疾病（PTLD） 早期病损 浆细胞增生 单核细胞增多症样PTLD 多形性PTLD 单形性PTLD（B-、T/NK细胞型）# 经典型霍奇金淋巴瘤型PTLD#附录BAnn/Arbor分期系统，（Cotswolds修订）分期 累及区域I 累及单一淋巴结区II 累及横膈同侧多个淋巴结区III 累及横膈两侧多个淋巴结区IV 多个结外病变或淋巴结病变合并结外病变X 肿块10 cmE 淋巴结外病变的直接侵犯，仅单一结外部位受累A/B B症状：体重减低10%、发热、夜间盗汗附录C病人状况评分C.1 Karnofsky评分(KPS，百分法)评分见表C.1。
15、表C.1 Karnofsky评分1009080706050403020100正常，无症状和体征，无疾病证据能正常活动，有轻微症状和体征勉强可进行正常活动，有一些症状或体征生活可自理，但不能维持正常生活或工作生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，不能从事正常工作需要一定帮助和护理，以及给与药物治疗生活不能自理，需要特别照顾和治疗生活严重不能自理，有住院指征，尚不到病重病重，完全失去自理能力，需要住院和积极的支持治疗重危，临近死亡死亡C.2 Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS，5分法)评分见表C.2。表C.2 Zubrod-ECOG-WHO012345正常活动症轻状，生活自理，能从事轻体
16、力活动能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理病重卧床不起死亡附录D国际预后指数所有患者： 国际预后指数，所有患者： 年龄60岁 低危 0或1 血浆LDH1倍正常值 低/中危 2 体力状态评分24 中高危 3 III或IV期 高危 4或5 17附录E修订后的淋巴瘤疗效标准（包括PET）a疗效定义淋巴结肿大脾、肝骨髓CR所有的病灶证据均消失a）治疗前FDG高亲和性或PET阳性；PET阴性的任何大小淋巴结b）FDG亲和性不定或PET阴性；CT测量淋巴结恢复至正常大小肝脾不能触及，结节消失重复活检结果阴性；如果形态学不能
17、确诊，需要免疫组化结果阴性PR淋巴结缩小，没有新病灶6个最大病灶SPD缩小50%，没有其他淋巴结增大。a）治疗前FDG高亲和性或PET阳性；原病灶中有1或多个PET阳性病灶b）FDG亲和性不定或PET阴性；按CT测量淋巴结恢复至正常大小所有病灶SPD 缩小50%（单病灶最大横径缩小50%）肝脾没有增大如果治疗前为阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类型应该明确SD达不到CR/PR或PD的标准a）治疗前FDG高亲和性或PET阳性；治疗后原病灶仍为PET阳性，CT或PET上没有新病灶b）FDG亲和性不定或PET阴性；CT测量淋巴结大小没有改变疾病复发或PD任何新增加的病灶；或者病灶直径增大50%出现最大径1.5 cm的新病灶；多个病灶SPD增大50%；治疗前最小径1 cm的单病灶的最大径增大50%治疗前FDG高亲和性或PET阳性者治疗后病灶PET阳性任何病灶SPD增大50% 新病灶或者复发病灶
