1、第三章：医药及其中间体,3.1 绪论一、分类：（化学药、生化药、中药）二、特点：（疗效显著、安全、性质稳定、给药方便）三、药物作用理论：1.理化反应抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿等是分别通过简单的化学反应及物理作用而产生的药理效应。 2.参与或干扰细胞代谢补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症的药例很多，如铁盐补血、胰岛素治糖尿病等。有些药物化学结构与正常代谢物非常相似，掺入代谢过程却往往不能引起正常代谢的生理效果，实际上导致抑制或阻断代谢的后果，称为伪品掺入，也称抗代谢药。例如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。,第三章
2、：医药及其中间体,3.影响生理物质转运很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体参与。干扰这一环节可以产生明显药理效应。例如利尿药抑制肾小管Na+-K+、Na+-H+交换而发挥排钠利尿作用。4.对酶的影响酶的品种很多，在体内分布极广，参与所有细胞生命活动，而且极易受各种因素的影响，是药物作用的一类主要对象。多数药物能抑制酶的活性，如奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）。尿激酶激活血浆溶纤酶原，苯巴比妥诱导肝微粒体酶，而有些药本身就是酶，如胃蛋白酶。5.作用于细胞膜的离子通道细胞膜上无机离子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等离子跨膜转运，药物可以直接
3、对其作用，而影响细胞功能。,第三章：医药及其中间体,6.影响核酸代谢核酸（DNA及RNA）是控制蛋白质合成及细胞分裂的生命物质。许多抗癌药是通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效的。许多抗生素（包括喹诺酮类）也是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应。7.影响免疫机制除免疫血清及疫苗外，免疫增强药（如左旋咪唑）及免疫抑制药（如环孢霉素）通过影响免疫机制发挥疗效。8.非特异性作用一些药物并无特异性作用机制，如一些麻醉催眠药（包括乙醇）对于细胞膜脂质结构的扰乱，因此对各种细胞均有抑制作用，只是中枢神经系统较敏感罢了。还有一些药物作用在于改变细胞膜兴奋性，但不影响其静息电位。膜稳定药（mem
4、brane stabilizer）阻止动作电位的产生及传导，如局部麻醉药，某些抗心律失常药等，反之，称为膜易变药（membrane labilizer），如藜芦碱等，都是作用特异性低的药物。,第三章：医药及其中间体,3.2 抗生素的种类及其中间体3.2.1 绪论3.2.2 -内酰胺类抗生素（一）抗菌作用机制 各种-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。,第三章：医
5、药及其中间体,（二）青霉素类1、青霉素G（发明者亚历山大弗莱明爵士 ）,第三章：医药及其中间体,2、青霉素G 和6-APA青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。菌种发酵：将黄青霉菌接种到固体培养基上，在25下培养710天，然后将种子培养液接种到发酵罐中，通入无菌空气，搅拌，在27下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。提取精制：将青霉素发酵液冷却，过滤。滤液在pH22.5的条件下，于萃取机内用醋酸丁酯进行萃取，得到丁酯萃取液，转入pH7.07.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，即可得青霉素G钾盐。6-APA以青霉素G钾盐为原料，经酰
6、胺酶水解、明矾和乙酸脱除蛋白质后，乙酸丁酯提杂、调酸析晶而得。,第三章：医药及其中间体,3、半合成青霉素的种类,氨苄青霉素（Ampicillin）,羟氨苄青霉素（Amoxicillin）,磺苄青霉素（Sulfocillin）,非奈西林（Pheneticillin）,丙匹西林（Propicillin）,阿度西林（Azidocillin）,第三章：医药及其中间体,4、制备方法主要有酰氯法、酸酐法和活性酯法,第三章：医药及其中间体,（三）头孢类头孢菌素类抗生素(cephalosporins )是分子中含有头孢烯的半合成抗生素,属于内酰胺类抗生素,是-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的
7、衍生物,因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对机体几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。,第三章：医药及其中间体,1、头孢类抗生素的分类和特点根据其抗菌作用的特点，一般将头孢菌素分为一、二、三,四代第一代 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢唑林特点：第一代头孢菌素的抗菌范围及作用与青霉素相同，常用于革兰氏阳性菌，尤其是球菌所致的感染，也可用于青霉素耐药的球菌。对大肠杆菌、痢疾杆菌等阴性杆菌所致的烧伤及其他部位的感染较弱。,第三章：医药及其中间体,第二代第二
8、代头孢菌素的抗菌范围较第一代广，对球菌的抗菌作用与第一代相仿或略弱。对流感嗜血杆菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性菌所致的下呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染的抗菌作用比第一代强。对青霉素或第一代头孢菌素耐药的抗菌作用比第一代好。常用的品种有头孢美唑、头孢尼西、头孢孟多等。,头孢美唑,头孢尼西,头孢孟多,第三章：医药及其中间体,第三代头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢曲松钠等。抗菌范围较第一、二代更广，对所有致病菌都有抗菌作用，但对革兰阳性菌的球菌的抗菌作用不如第一、二代，其特点是对绝大多数革兰氏阴性菌有强大抗菌作。,头孢曲松钠,头孢噻肟,第三章：医药及其中间体,第四代头孢匹罗,头孢唑兰，头孢
9、泊肟酯等对革兰阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的作用，且能用于控制金黄色葡萄球菌感染，同时具有第一、二、三代头孢菌素的抗菌优良性能。,头孢匹罗,头孢唑兰,头孢泊肟酯,第三章：医药及其中间体,2、头孢类抗生素的合成方法头孢类抗生素的合成一般以7-ACA、7-ADCA为原料，采用酰氯法和活性酯法。,7-ACA,7-ADCA,第三章：医药及其中间体,第三章：医药及其中间体,（四）培南类培南类药物（碳青霉烯类）是近年异军突起的一类抗生素，它问世于20世纪80年代，是抗菌谱最广的一类非典型-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。自第一只培南类药物亚胺培南在日本上市以来，迄今为止，全球已上市的培南类
10、药物不过七八只。目前我国获准生产的有6个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南。,亚胺培南,法罗培南,第三章：医药及其中间体,1、亚胺培南的合成,第三章：医药及其中间体,2、法罗培南的合成,第三章：医药及其中间体,3.2.3 喹诺酮类抗生素一、喹诺酮类抗生素的种类,第一代是以萘啶酸、吡咯酸为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。 第二代是以吡哌酸和西诺沙星为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。,萘啶酸,吡咯酸,吡哌酸,西诺沙星,第三
11、章：医药及其中间体,第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的抗菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病，已经成为新一代的抗菌药物，主要品种有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、那氟沙星等。,诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,那氟沙星,第三章：医药及其中间体,二、喹诺酮类药物的构效关系 A、3位羧基和4位羰基是活性必须基团，如果被其他取代基取代则活性消
12、失。 B、1位取代基对活性影响大，若为脂肪烃基取代，以乙基或乙基体积相近的取代基为好；若为脂环烃基取代，以环丙基最好；若为芳烃基取代，可以是苯基或其它芳烃基。 C、5位以氨基取代最好。 D、6，8位分别或同时引入氟原子，抗菌活性增大。 E、7位引入五元或六元杂环，抗菌活性增大，以引入哌嗪环为最好。,第三章：医药及其中间体,三、喹诺酮类药物的合成方法1、诺氟沙星2、环丙沙星3、氧氟沙星（苯并口恶嗪）4、那氟沙星（苯并喹嗪 ）,第三章：医药及其中间体,氧氟沙星的合成,第三章：医药及其中间体,那氟沙星的合成,第三章：医药及其中间体,3.2.4 四环素类抗生素,四环素类抗生素是放线菌产生的一类广谱抗生
13、素，包括金霉素、土霉素、四环素及半合成四环素类抗生素。具有十二氢化并四苯基本结构。该类药物有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。,天然的四环素类抗生素中金霉素因毒性大，只作外用。土霉素和四环素现在在临床上也已少用，主要用作兽药和饲料添加剂。,第三章：医药及其中间体,一、四环素类抗生素的种类和结构四环素类抗生素均具有氢化并四苯结构，具有杀菌和抑菌的作用，应用范围较广，主要种类有金霉素、土霉素、四环素等。,第三章：医药及其中间体,二、四环素类抗生素的结构修饰四环素曾广泛用于临床，由于毒副作用比较多，细菌对这类抗生素的耐药现象比较严重，临床应用受到限制。对四环素类抗生
14、素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素（Doxycycline）、米诺环素（Minocycline）、替加环素(tigecylcine)。等。,多西环素,米诺环素,替加环素,第三章：医药及其中间体,三、四环素类抗生素的合成1、多西环素（Doxycycline）,第三章：医药及其中间体,2、替加环素(tigecylcine),第三章：医药及其中间体,3.2.5 酰胺醇类（氯霉素类）抗生素一、概述酰胺醇类（氯霉素类）抗生素主要有氯霉素及甲砜霉素。目前有些国家正在研究其含氟的化合物，以期得到透膜性能强、毒性小、对微生物更有效的药物。氯霉素由委内瑞拉链霉菌的培养液中提取而得，现用化学
15、合成法大量生产。氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，其抗菌活性主要与丙二醇有关。,氯霉素,甲砜霉素,第三章：医药及其中间体,二、氯霉素的合成,第三章：医药及其中间体,3.3 抗真菌药物3.3.1 概述真菌感染分为浅部真菌和深部真菌感染两类。 浅部真菌感染很常见，多由表皮癣菌、小孢子菌、毛癣菌、孢子真菌引起。主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，发病率高，危险性小，治疗药物多、疗效较好。 深部真菌感染是真菌侵入血液循环并在血液中生长繁殖，侵入内脏；或在宿主寄生处通过粘膜或外伤进入宿主体内引起炎症、坏死或脓疡，常由白色念珠菌和新型隐球菌等引起，发病率虽低，但诊断较难，危险性大，
16、常可危及生命。如长期使用广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制药、抗肿瘤药等，特别是艾滋病病毒感染者和机体免疫功能低下者易发生深部真菌感染，其死亡率高。目前，临床上仍缺乏高效且使用安全的抗真菌药，尤其是深部真菌感染的治疗仍较困难。,第三章：医药及其中间体,3.3.2 抗真菌药物的分类根据药物化学结构的不同，可将常用抗真菌药分为以下几类： 1.抗生素类：灰黄霉素、两性霉素B。 2.唑类 （1）咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑等。 （2）三唑类：氟康唑、伊曲康唑等。 3.嘧啶类：氟胞嘧啶。 4.烯丙胺类：特比萘芬。 5.中草药：大蒜素、土槿皮。,第三章：医药及其中间体,两性酶素,两性酶素,5-Fucitos
17、ine,特比萘酚,克霉素,益康唑,益康唑,益康唑,益康唑,益康唑,咪康唑,第三章：医药及其中间体,酮康唑,伊曲康唑,氟康唑,伏立康唑,第三章：医药及其中间体,3.3.3 唑类抗真菌药物的构效学特征唑类抗真菌药物作为羊毛甾醇14-去甲基化酶的竞争性抑制剂，分子结构中必须具有三种基团：（1）能与酶活性位点血红素辅基螯合的特定基团。例如，咪唑环的3-位N原子或者1,2,4-三唑的4-位N原子上的未成键电子对能与血红素辅基Fe原子形成配位键，竞争性抑制靶酶活性。 （2）能与酶活性位点疏水空穴结合的专一疏水基团。例如，氮唑类抗真菌药物中的苯环结构。（3）能与酶活性位点及底物进出通道残基作用的基团。例如，
18、酮康唑和伊曲康唑结构中的缩酮结构，以及氟康唑和伏立康唑中羟基。,第三章：医药及其中间体,3.3.4 唑类抗真菌药物的合成1、伏立康唑,第三章：医药及其中间体,2、氟康唑3、拉诺康唑，化学名为()-(E)-2-(1-咪唑基)-2-4-(2-氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基乙腈,第三章：医药及其中间体,拉诺康唑单分子结构椭球图,拉诺康唑晶体中分子内氢键作用图,第三章：医药及其中间体,拉诺康唑为单斜晶系，所属空间群为P21/n，精修的最后结果S= 1.068，R1= 0.0593，wR2= 0.1508，其中w=1/2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P，P=(Fo2+2Fc2)/3
19、。最终残余电子密度的最高峰为0.99e/，最低谷为-0.48e/。其中苯环和咪唑环形成的二面角是12.03(4) ,第三章：医药及其中间体,拉诺康唑异构体单分子结构椭球图,拉诺康唑异构体晶体中分子内氢键作用图,第三章：医药及其中间体,拉诺康唑异构体为单斜晶系，所属空间群为P21/c，精修的最后结果S= 1.028，R1= 0.0444，wR2= 0.1237，其中w=1/2(Fo2)+(0.1125P)2+0.0887P，P=(Fo2+2Fc2)/3。最终残余电子密度的最高峰为0.27e/，最低谷为-0.27e/。其中苯环和咪唑环形成的二面角是75.31(4) ,第三章：医药及其中间体,3.4
20、 抗病毒药3.4.1 概述病毒是病原微生物中最小的一种，其结构简单只含有一种核酸（核糖核酸RNA，或脱氧核糖核酸DNA），外壳是蛋白质，不具细胞结构。大多数病毒缺乏酶系统，不能单独进行新陈代谢，必须依赖宿主的酶系统才能生存繁殖。抗病毒药物必须具有高度选择性地作用于细胞内病毒的代谢过程，并对宿主细胞无明显损害。 按适应证的不同，抗病毒药物可分为以下几类：抗HIV药物，例如奈韦拉平、依非韦伦；抗疱疹病毒药物，包括洛韦类产品及膦甲酸钠和阿糖腺苷；抗乙（丙）肝药物，包括拉米夫定和干扰素；抗流感药物，包括金刚烷胺和金刚乙胺等。,第三章：医药及其中间体,3.4.2 抗病毒药物的作用机制（1）与病毒竞争细胞
21、表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖。（2）阻碍病毒穿入脱壳，如金刚烷胺能抑制流感病毒的脱壳而预防流感。（3）阻碍病毒生物合成，如疱疹净抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，影响DNA的合成；阿糖腺苷，阿糖胞苷干扰DNA聚合酶，阻碍DNA的合成。此外，某些药物可被由病毒基因编码的酶（如胸苷激酶）磷酸化，该磷酸化合物为病毒DNA聚合酶的底物，二者结合后就可发挥抑制酶的作用，因而可阻止病毒DNA的合成，如阿昔洛韦。（4）增强宿主抗病能力的物质，如干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的RNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。,第三章：医药及其中间体,3.4.3 抗病毒药物的种类,奈韦拉平,地昔洛韦,阿
22、昔洛韦,更昔洛韦,喷昔洛韦,第三章：医药及其中间体,利巴韦林,Viramidine,金刚乙胺,第三章：医药及其中间体,1、奈韦拉平的合成,第三章：医药及其中间体,2、喷昔洛韦的合成,第三章：医药及其中间体,3、地昔洛韦的合成,第三章：医药及其中间体,4、Viramidine的合成,第三章：医药及其中间体,5、金刚乙胺的合成,第三章：医药及其中间体,3.5 抗过敏和抗溃疡药3.5.1 概述过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺（Histamine）有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型，H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上用作抗溃疡药。 临床
23、使用的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂，其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。,第三章：医药及其中间体,3.5.2 H1受体拮抗剂 按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。 （一）乙二胺类 乙二胺类的结构通式为ArAr-N-(CH2)2-N-(CH3)2，第一个用于临床的药物是安体根（Antergen）。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如芬苯扎胺（Phenbenzamine）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪（Cetirizine）等，作用强而持久，且无镇静
24、作用。,芬苯扎胺,西替利嗪,第三章：医药及其中间体,（二）氨基醚类 用ArAr-CHO置换乙二胺类药物结构中的ArAr-N-得氨基醚类药物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate，乘晕宁）是常用的抗晕动病药物。,苯海拉明,第三章：医药及其中间体,（三）丙胺类 用ArAr-CH置换乙二胺药物结构中的ArAr-N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。例如非尼那敏（Pheniramine）等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因
25、此抗组胺作用强，作用时间长。,非尼那敏,第三章：医药及其中间体,（四）三环类 将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物，也具有抗H1受体活性，从而得到三环类H1受体拮抗剂。例如异丙嗪（Promethazine）、氯雷他定（Loratadine）等。氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。,异丙嗪,氯雷他定,第三章：医药及其中间体,（五）H1受体拮抗剂的构效关系 1、H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构Ar1(Ar2)X-(CH2)n-N(CH3)2其中Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，XN（
26、乙二胺类）、O（氨基醚类）、或C（丙胺类），n通常为2.芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。 2、芳环与叔氮原子距离为0.50.6nm，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。 3、药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。 4、许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。,第三章：医药及其中间体,第三章：医药及其中间体,他定类药物的合成,第三章：医药及其中间体,3.5.3 抗消化性溃疡药物大体可分二大类：1.中和胃酸及抑
27、制胃酸分泌药2.黏膜保护药一.中和胃酸及抑制胃酸分泌药1、抗酸药：弱碱性物质中和胃酸如：氢氧化镁、三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸钙、碳酸氢钠2、胃壁细胞H+泵抑制药如：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等3、H2受体阻断药 如：雷尼替丁（Ranitidine）等二。黏膜保护药如：硫糖铝（sulcrafate）、枸橼酸铋钾,第三章：医药及其中间体,3.5.4 抗消化性溃疡药物的结构,雷尼替丁,法莫替丁,奥美拉唑,泮托拉唑,第三章：医药及其中间体,雷尼替丁的合成,第三章：医药及其中间体,奥美拉唑的合成,第三章：医药及其中间体,奥美拉唑中间体的合成,第三章：医药及其中间体,泮托拉唑的合成,第三章：医药及其中间体
28、,泮托拉唑中间体的合成,第三章：医药及其中间体,3.6 抗高血压药物3.6.1 抗高血压药物的种类1、钙拮抗剂通过阻滞钙通道，使进入血管平滑肌细胞内的Ca2+总量减少，从而使血管平滑肌松弛、血压下降。降压作用强大、迅速、持续时间较短。降压同时伴轻到中度的反射性心跳加快、心排出量增多、血浆肾素活性增高。例如，地平类药物。,阿折地平,尼群地平,第三章：医药及其中间体,2、血管紧张素转化酶抑制药。抑制循环中的肾素-血管紧张素-醛固酮系统。通过抑制血管紧张素转化酶，使血管紧张素形成减少，致血管扩张；同时抑制体内醛固酮和肾上腺素的释放，使血容量减少、血管紧张度降低，促进血压下降。例如，普利类药物。,马来
29、酸依那普利,左芬普利钙,第三章：医药及其中间体,3、血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素II受体阻滞剂（血管紧张素II是机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要生物活性物质，主要通过血管紧张素II受体发挥生物学效应，在心血管系统功能调节及水钠平衡等方面发挥重要作用，在高血压、肾脏病等疾病的发病中具有重要意义。所谓阻滞剂即阻止它发挥作用的药剂）。该类药物主要为沙坦类药物。,替米沙坦,奥美沙坦,第三章：医药及其中间体,阿折地平的合成,第三章：医药及其中间体,尼群地平的合成,第三章：医药及其中间体,依那普利的合成,第三章：医药及其中间体,左芬普利钙的合成,第三章：医药及其中间体,替米沙坦的合成,第三章：医药
30、及其中间体,奥美沙坦的合成,第三章：医药及其中间体,3.7 抗肿瘤药物恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗的化学治疗，但很大程度上仍然以化学治疗为主。根据作用原理和来源，抗肿瘤药可分为烷化剂、抗代谢药物、天然抗肿瘤药物以及抗肿瘤金属化合物等。,第三章：医药及其中间体,3.7.1 烷化剂烷化剂属于细胞毒类药物，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合
31、，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。但是这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也同样产生抑制，有较严重的毒副作用。烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。,第三章：医药及其中间体,一、氮芥类 氮芥类是-氯乙胺类化合物。具有以下通式： R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。 氮芥类药物作用机制 脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活
32、。 芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。,第三章：医药及其中间体,二、乙撑亚胺类 氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌（Tepa）用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。,替哌,塞替派,第三章：医药及其中间体,三、甲磺酸酯类及多元醇类 甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应
33、进行烷基化，例如白消安（Busulfan）化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴卫矛醇等。,白消安,第三章：医药及其中间体,四、亚硝基脲类 亚硝基脲类具有-氯乙基亚硝基脲结构 N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀、洛莫司汀（环己亚硝脲），司莫司
34、汀（甲环亚硝脲）等。,卡莫司汀,第三章：医药及其中间体,五、三氮烯咪唑类 三氮烯咪唑类也属烷化剂，例如达卡巴嗪（Dacarbazine）化学名为5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，为红棕色粉末。遇热、光和酸均不稳定。在体内代谢产生甲基叠氮离子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治疗。,达卡巴嗪,第三章：医药及其中间体,六、肼类 肼类也属烷化剂，例如盐酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化学名为N-异丙基-（2-甲基肼基）-对甲苯甲酰胺盐酸盐。经体内代谢生成具有烷化作用的叠氮化合物，对DNA进行烷基化从而抑制癌细胞的生长。,盐酸丙卡巴肼,
35、第三章：医药及其中间体,3.7.2 抗代谢抗肿瘤药 干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。临床应用的抗代谢抗肿瘤药是叶酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物，在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2.这种改变应用了电子等排原理。 抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。,第三章：医药及其中间体,一、嘧啶拮抗物 嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧
36、啶衍生物，用于临床的药物例如氟尿嘧啶（Fluorouracil）、替加氟（Tegafur）是尿嘧啶衍生物。盐酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）是胞嘧啶衍生物。,盐酸阿糖胞苷,第三章：医药及其中间体,二、嘌呤拮抗物 巯嘌呤（6-Mercaptopurine）化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。,巯嘌呤,第三章：医药及其中间体,三、叶酸拮抗物 叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床
37、的例如甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）。甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂，对酶的抑制几乎是不可逆的，通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。,甲氨喋呤,第三章：医药及其中间体,3.7.3 天然抗肿瘤药物一、喜树碱（Camptothecin）是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱，近年来发现作用于DNA拓扑异构酶I，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。,喜树碱,10-羟基喜树碱,9-氨基喜树碱,第三章：医药及其中间体,二、长春碱（Vinblastine，VLB）由夹竹桃科植物长春花分离得到，主要有长春新碱（Vincristine，VCR）
38、以及长春碱（Vinblastine，VLB）。临床主要用于治疗各种实体瘤；长春新碱（Vincristine，VCR）用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，脱去羟基得长春瑞滨（Vinorelbine，NRB）。,长春碱,长春瑞滨,第三章：医药及其中间体,三、鬼臼毒及其衍生物鬼臼毒（Podophyllotoxin）是由喜马拉雅鬼臼的根基中提取的一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物依托泊苷（Etoposide，VP-16）、替尼泊苷（Teniposide，VM-26）用于临床。,鬼臼毒,依托泊苷,第三章：医药及其中间体,（四）紫杉醇（Paclitaxel） 从红
39、豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。经10位脱乙酰和侧链以叔丁氧基取代苯基得多烯紫杉醇。,紫杉醇,多烯紫杉醇,第三章：医药及其中间体,3.7.3 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素（Anticancer Antibiotics）是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。主要有多肽类和蒽醌类。 蒽醌类 阿霉素（Adriamycin，多柔比星）与柔红霉素（Daunorubicin）是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。阿霉素的抗瘤谱广，对急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲状腺癌、肺癌、等实体瘤有效，但对心脏毒性大；柔红霉素用于
40、白血病治疗。也有心脏毒性。其衍生物表阿霉素（表柔比星）的心脏毒性低于阿霉素。,第三章：医药及其中间体,第三章：医药及其中间体,3.7.4 抗肿瘤金属配合物 顺铂（Cisplatin）是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如 卡铂（Carboplatin） 肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。,顺铂,卡铂,第三章：医药及其中间体,顺铂和卡铂的合成,第三章：医药及其中间体,地托比星（Detorubicin）的合成,第三章：医药及其中间体,表柔比星的合成,第三章：医药及其中间体,Gi
41、matecan 吉马替康的合成,第三章：医药及其中间体,Irinotecan 伊立替康的合成,第三章：医药及其中间体,第三章：医药及其中间体,甲氨喋呤衍生物MX-68的合成,第三章：医药及其中间体,3.8 水杨酸和苯胺类解热镇痛药一、水杨酸类水杨酸是最早用于临床的解热镇痛药，但对胃肠道刺激较大，1898年Hoffmann合成了乙酰水杨酸，其解热镇痛作用强于水杨酸，并具有抑制血小板的凝血作用，可作为血栓形成的预防药。1、水杨酸类药物的结构修饰（1）成盐可以和碱性氨基酸，例如赖氨酸成盐得赖氨匹林，可增加水溶性而作为注射剂。也可以和碱金属成盐，使其在胃中无吸收，而进入肠道分解，减轻对胃的刺激。例如水
42、杨酸镁和乙酰水杨酸铝等。,赖氨匹林,乙酰水杨酸铝,第三章：医药及其中间体,（2）成酰胺例如水杨酰胺，对胃无刺激，镇痛作用是阿司匹林的7.5倍；乙水杨酰胺，同样对胃无刺激，但镇痛作用强于水杨酰胺，解热效果比阿司匹林强。,水杨酰胺,乙水杨酰胺,第三章：医药及其中间体,（3）成酯采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林和乙酰氨基酚成酯，得到贝诺酯。又例如采用协同前药原理，将两分子水杨酸缩合得双水杨酯，口服后胃中不吸收，在肠道碱性体液中逐步分解成两分子水杨酸，因而对胃肠道的反应较小。,贝诺酯,双水杨酯,第三章：医药及其中间体,3.9 药物的化学结构与药效关系根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方
43、式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。3.9.1 药物的基本结构和结构改造用相似的药物结构也多相似。在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属
44、性。基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。,第三章：医药及其中间体,3.9.2 理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。一、溶解度、分配系数对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。即化合物在非水相中的平衡浓度Co和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/C
45、w ，因P值效大，常用lgP。引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶度，才能显示最好效用。,第三章：医药及其中间体,二、解离度对药效的影
46、响多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，因此其离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解离度。离子型不易通过细胞膜，其原因是（1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜，（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。酸类：pKa=pH + lgRCOOH/RCOO- 碱类：
47、pKa=pH + lgRNH3+/RNH2 弱酸性药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物则相反。,第三章：医药及其中间体,3.9.3 电子密度分布和官能团对药效的影响酶的蛋白质立体结构的电子密度分布是不均匀的，药物分子的电子如相反地适合酶蛋白分子的电荷分布，则有利于相互结合，形成复合物。药物多在体液内解离成离子而起作用。由于药物离受体尚有一定距离时首先依靠电荷间的相互吸引而靠近，再经氢键、范德华力等相互结合。机体蛋白质的等电点多在7以下，在生理情况下，多以阴离子的型式存在，与外界阳离子的引力强，与阴离子的作用较弱，因而具有强烈药理作用的药物大多是碱性物质或其盐类。微生
48、物碱即显示强的药理作用或毒性；而苯甲酸等虽剂量较大，毒性也较低。多数药物分子中，常有一个原子和多个电负性原子或基团相连，使其电子密度降低较多，带有较强部分正电荷，在分子中形成一个正电中心。能与受体的负电区域相互吸引，形成牢固的复合物，而产生药理效应。在药物的构效关系研究中，从整体分子结构分析，可以认定显效结构、潜效结构、代谢易变部分和载体部分等等。一些特定基团的转换使整体分子结构发生变异，可影响与受体或酶的结合，于是发生激动剂变为拮抗剂，代谢物变为抗代谢物等。基团的改变又可改变理化性质，影响转运代谢，使生物活性也有改变。,第三章：医药及其中间体,3.9.4 引入功能基对活性的影响一、烃基引入:
49、引入烃基可增大脂溶性和增加位阻使基团的稳定性增加。二、卤素的作用卤素的引入多增大脂溶性。但氟原子有些例外，引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性。三、羟基和巯基的影响引入羟基可增强与受体的结合力；或可形成氢键，使水溶性增加，生物活性也随之改变。取代在脂肪链上的羟基，常使活性和毒性下降；取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，则使活性和毒性均增高。当羟基酰化成酯或烃化成醚，其活性多降低。巯基形成氢键的能力较羟基低，引入巯基时，对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高，比醇易于吸收。巯基易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。巯基化合物又易与双键，主要与，,-不饱和酮加成。也易与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物，因此对代谢的影响显著。,
