1、毕业论文 开题报告 化学工程与工艺 新型吡咯烷类有机分子催化剂的合成及其在不对称 Mannich 反应中的应用 一、选题的背景、意义 1.1 选题背景 手性指两个具有面对称关系的物体的非重叠性，它广泛存在于分子和晶体中，是自然界的本质属性之一在有机化学工业中，大部分要合成的目标产物均是具有手性的，若我们只需要其中一种构型的产品，则面临着分离上的极大困难，囚为这些物质的物理性质相同，化学性质相似，仅生物性质可能存在一定的区别而对仅含一个手性中心的产品，若只有其中一半的对映体有用即意味着最高的原子利用率为 50，是相当不合算的，用“ E-因子”评价法也能得出一致的结论获得手性化合物的途径有天然手性
2、化合物的提取与半合成、外消旋体的拆分和不对称合成等 简单地说，不对称合成就是采取某些方法，使反应生成的两个对映体中一个过量，甚至全部为单一的对映体，从而避免和减少拆分过程某单一对映体的过量情况，可以用 ee 即对映体过量率来衡量， ee 值越高，则不对称合成的效率越高从绿色化学的角度出发，高效的不对称合成有利于节约资源，提高原子利用率因此，不对称合成是手性技术发展的主流方向 不对称催化是不对称合成最有效的 方法，它是有机合成化学研究的热点和前沿通过不对称催化不但可以提供医药、农药、精细化工所需的关键中间体，而且可以提供环境友好的绿色合成方法催化不对称合成反应主要包括催化不对称氢化反应、氢硅烷化
3、反应、氢甲酰化反应、氢酯化反应、环丙烷化反应、环氧化反应、不对称酮还原反应、糖类衍生物催化反应和酶催化反应等 近些年，许多能得到高产率和立体选择性的化合物转化方法得到了极大的发展，其中大部分反应本质上为催化反应催化反应能提供最好的原子经济性，是因为它可以避免或至少减少了化学计量的诱导和手性辅助试剂的使用 有机催化剂是指纯粹的有机小分子，主要由碳、氢、氮、硫和磷等元素组成有机催化剂的催化活性是低分子量的有机小分子本身而不需要过渡金属或其他金属有机催化剂具有容易操作和一些“绿色”的优点，如： 1)不需金属引发，不必担心有毒的金属泄漏到环境； 2)有机催化剂通常价格低廉，容易修饰和制备； 3)有机催
4、化剂通常可以在溶液或空气中进行反应，不必拘泥于苛刻的无水无氧条件； 4)有机催化剂容易从产物中分离和回收由于有机催化剂的发展日新月异。以下我们仅对几类比较重要的有机官能团反应中的有机催化剂作简单介绍，以期窥一斑 而见全豹 催化过程应用于大规模生产的潜力是催化效率的重要表现有机催化在规模生产中的应用应考虑到以下几个评价标准 1)催化剂的经济性在这方面人们无疑看到了有机催化的主要优势，许多有机催化剂很容易得到，它们可能是廉价和易得的手性源或可能是其简单衍生物如生物碱及其衍生物、酒石酸、 L-脯氨酸和其他一些天然氨基酸 2)催化剂的稳定性以及操作问题有机催化剂的另一优势在于其稳定性和易操作性对于大部
5、分有机催化剂不用担心其对潮湿的敏感性，而这一问题一直困扰着许多作为路易酸催化剂的手性金属配合物，因此有机催化剂 的操作通常不需要什么特殊装备 3)催化剂的回收，有机催化剂的固载化催化剂能否回收利用是影响催化剂成本的一个重要方面与金属化合物的固载 (常通过同相束缚的配体方法 )相比，流失问题对于通过共价键与固相载体相连的有机催化剂并不是很关键的问题在下游工艺结束后回收再利用有机分子催化剂在一些工艺中已有所报道一些有机催化剂已经能够有效地回收利用 . 4)对映选择性、转化率和催化剂用量高效的有机催化剂已经广泛地应用到各种有机转换中，并能以 99 ee 合成期望的目标分子，还有许多其他的有机催化反应
6、具有高的对映选择性 (95 ee)并能够进一步提高因此对于许多有机催化反应来说，其对映选择性、转化率和催化剂用量对于放大应用来说具有相当大吸引力 二、相关研究的最新成果及动态 1.2 脯氨酸及其衍生物在不对称催化中的应用研究概述 1.2.1 脯氨酸催化剂 L-脯氨酸是最早发现的不对称有机小分子催化剂，其结构简单，其天然含量非常丰富，价格低廉，所以人们对其研究比较深入。目前脯氨酸已被发现可以催化许多反应，并且大部分反应能够得到比较理想的收率和立体选择性，具体反应如下： 1.2.1.1 直接不对称 Adol 反应 2000 年 ， List5等人首次报道了利用 L-脯氨酸催化醛酮之间的直接不对称
7、Adol 反应（图1.2.1.1），获得了中等的产率和 ee 值。 O +H A rO c a t( 2 0 3 0 m o l % )D M S O , R TOA rO H6 0 % 7 0 % y i e l d ; 6 0 7 0 % e e .c a t : NHC O O H图 1.2.1.1 L-脯氨酸催化的醛酮直接不对称 Adol 反应 2002 年， Northrup6等人报道了利用 L-脯氨酸来催化醛醛的直接不对称 Adol 反应（图1.2.1.2），得到中等的产率和非常高的 ee 值。 O +HO c a t( 2 0 3 0 m o l % )D M S O , R T
8、O O Hd r : 2 0 : 1 , 6 0 % y i e l d , 9 9 % e e .c a t : NHC O O HO H O H图 1.2.1.2 L-脯氨酸催化的醛醛直接不对称 Adol 反应 1.2.1.2 不对称 Mannich 反应 2000 年， List7等人在发现 L-脯氨酸在 有机催化中有很好的效果以后，紧接着，他们研究了用该催化剂在不对称 Mannich 反应中的研究。在获得较高的产率和 ee 值的同时，他们还实现了不对称 Mannich 反应的三组分一锅法，为不对称 Mannich 反应开辟了一条新的方向（图 1.2.1.3）。 O +c a t( 3
9、5 m o l % )D M S O o r C H C l3 , R T M eO8 0 % y i e l d ; 9 3 % e . e .c a t : NHC O O HC H O+N O 2O M eN H 2H NP M PN O 2图 1.2.1.3 L-脯氨酸催化的不对称 Mannich 反应的三组分一锅法 1.2.1.3 不对称 Michael 反应 2000 年， Hanessian8等人将 L-脯氨酸应用在不对称 Michael 反应上，研究发现，当加入添加剂 2， 5-二甲基哌嗪时，硝基甲烷和 ,-不饱和环酮的不对称 Michael 加成可以顺利进行，可以的到较高的产
10、率，但是 ee 值比较低（图 1.2.1.4）。 nO+ R 1 R 2 C H N O 2c a t( 1 5 m o l % )t r a n s - 2 , 5 - D i m e t h y l p i p e r a z i n e nOR 1R 2N O 2c a t : NHC O O Hd r : 2 0 : 1 , 9 4 % y i e l d , 2 3 % e . e . 图 1.2.1.4 L-脯氨酸催化的不对称 Michael 反应 1.2.1.4 不对称 -胺氧化反应 2003 年， Brown9等人将 L-脯氨酸成功地应用在催化不对称 -胺氧化反应上，加氯仿溶剂
11、中反应 4 个小时便能得到较高的产率和 ee 值（图 1.2.1.5） . HOi - P r+ NOP hc a t( 5 m o l % )C H C l 3 , 4 , 4 h HOi - P rO N H P h8 5 % y i e l d , 9 9 % e . e .c a t : NHC O O H图 1.2.1.5 L-脯氨酸催化的不对称 -胺氧化反应 1.2.1.5 羰基的直接不对称 -胺化反应 2002 年， Bogevig10等 人将 L-脯氨酸用在羰基化合物的不对称 -胺化反应上，并高产率合成了高光学纯度的 -氨基醛、 -氨基醇和 -氨基酸（图 1.2.1.6）。 H
12、Oi - P r+NNc a t( 1 0 m o l % )C H 3 C N , 0 , 3 hN a B H 4 , E t O H H Oi - P rN NH9 9 % y i e l d , 9 6 % e . e .c a t :NHC O O HC b zC b zC b zC b z图 1.2.1.6 L-脯氨酸催化的羰基直接不对称 -胺化反应 1.2.1.6 不对称 Baylis-Hillman 反应 2002 年，施敏 11课题组研究了 L-脯氨酸的不对称不对称 Baylis-Hillman 反应，发现在咪唑碱的存在下，可以得到较高的产率和 ee 值（图 1.2.1.7）
13、。 +c a t( 3 0 m o l % )m id a z o l e ( 3 0 m o l % )D M F , 2 4 8 0 h c a t : NHC O O HHOO 2 NO O HO 2 NO9 1 % y i e l d , 9 0 % e . e . 图 1.2.1.7 L-脯氨酸催化的不对称 Baylis-Hillman 反应 1.2.1.7 醛的分子内不对称 -烷基化反应 2004 年， List12课题组报道了 L-脯氨酸直接催化醛的分子内 -烷基化反应，发现在低温下可以提高反应的立体选择性，得到了较高的产率和中等的 ee 值（图 1.2.1.8）。 c a t(
14、 1 0 m o l % )C H C l 3 , - 3 0 ,N E t 3 , 2 4 h c a t :NHC O O HIO H CE t O 2 CE t O 2 CO H CE t O 2 CE t O 2 C8 0 % y i e l d , 6 8 % e . e . 图 1.2.1.8 L-脯氨酸催化的醛分子内不对称 -烷基化反应 1.2.2 脯氨酸衍生物催化剂 随着对脯氨酸的催化性能的深入了解和认识，人们意识到脯氨酸在一些方面还存在很大的局限性，如脯氨酸催化的反应类型及其底物适用范围是有限的，溶剂的选择也受到一定的限制，通常需要用高极性的溶剂如 二甲亚砜、 N、 N-二甲
15、基甲酰胺、甲醇等；催化剂的负载量也比较大，通常需要用到 2030 mo1的量。为了克服这些局限性，人们着手对脯氨酸的结构进行修饰，希望设计出活性更高、对映选择性更优良、使用范围更广的手性有机小分子催化剂。 五元环状二级胺和羧酸是脯氨酸分子结构中的两个关键的官能团。目前，几乎所有脯氨酸催化的不对称反应，均是基于这两个官能团按相似的模式进行的，即其二级胺在羧基的协助下，脯氨酸首先与 -位带活性氢的酮或醛形成手性烯胺 , 该类烯胺通过 L-脯氨酸部分中的羟基与待加成的羧基形成氢键 , 从而形成环 状过渡态而达到催化手性传递的效果 13（图1.2.2.1）。五元环状二级胺官能团对脯氨酸催化活性起着至关
16、重要的作用，而羧基的协同作用对催化剂活性的影响也非同小可，但更重要的是羧基直接参与控制反应的立体选择性。目前，文献报道的对于脯氨酸的结构改造，包括对五元环的改造和对羧基的改造，主要集中于对羧基的改造。 NH OC O2HH2ONC O2-NC O2HR C H oN HOOHHORHNC O2-RO HNC O2-RO HO HH2OORO HNHC O2HO图 1.2.2.1 L-脯氨酸的催化机理 1.2.2.1 酰胺类催化剂 2003 年，龚流柱 14等人利用 L-脯氨酸合成了 L-脯氨酰胺并用于直接不对称 Adol 反应，研究发现在 -25 时用 20mol%催化量的催化剂可以得到很高的
17、产率和 ee 值（图 1.2.2.2）。 R HO + O c a t ( 2 0 m o l % )- 2 5 RO H ONHONHH OP hP hc a t :R = A r , u p t o 9 3 % e eR = A l k y l , u p t o 9 9 % e e 图 1.2.2.2 L-脯氨酰胺催化的直接不对称 Adol 反应 1.2.2.2 二胺类催化剂 除酰胺体系外，脯氨酸衍生的二胺质子酸体系也是一大类基于对脯氨酸的羧基进行改造所得到的催化剂。二胺中的一个胺 (多为三级胺 )被外加酸质子化后，起与脯氨酸中羧基类似的作用，一方面加速烯胺的形成，另一方面通过氢键作用来
18、稳定过渡态 (图 1.2.2.3)15。 NN HR R X-+ P h C H ONR2NP hO HX- d i a m i n e H X+ H2OP hOO HO- H2ON HH NR R X-P h HO- H2ONP h HNR R + a c e t o n eNP hOHN R2X-H- d i a m i n e H XOP hNOP hHH NR R X-INOHP hHNR R I IX-图 1.2.2.3 二胺 -质子酸催化 Adol 反应的机理 1.2.2.3 肽类脯氨酸衍生物催化剂 2004 年， Gong16课题组脯氨酸 -小肽类催化醛和羟基丙酮的不对称 Ado
19、l 反应，选择了水作为溶剂，高立体选择性的合成了 1， 4-二醇类化合物（图 1.2.2.4）。 OR H+OO H c a t ( 2 0 m o l% )T H F / H 2 O = 1 / 1 , 0 R O HO H O+ROO HO H6 8 % 8 8 % y i e l d8 4 % 9 6 % e . e . m in o rc a t :NHONHHNNHO M eOP hOP hOP h图 1.2.2.4 L-脯氨酸 -小肽催化醛和羟基丙酮的不对称 Adol 反应 2005 年， Krattiger17等人报道了三肽催化剂用于 Adol 的直接不对称催化反应， 1mol%
20、量的催化剂便能有很好的催化效果（图 1.2.2.5）。 OR H+O c a t ( 1 m o l % )4 4 8 h RO H O6 8 % 8 8 % y i e l d8 4 % 9 6 % e . e .c a t :NHNOHNN H 2OC O 2 H图 1.2.2.5 L-脯氨酸 -三肽催化 Adol 的直接不对称催化反应 1.2.3 小结 可以看到，无论是脯氨酸还是其衍生物，这些新型的手性有机小分子催化剂在不对称合成中有越来越多的用途。它们的分子结构简单，底物适用范围广，反应条件大都比较温和，不需要严格的无水无氧操作，某些催化剂甚至可以在水 相中直接进行催化反应。因此，脯氨
21、酸及其衍生物催化剂的出现无疑给不对称催化领域开辟了一条先河。 1.3 不对称 Mannich 反应概述 Mannich 反应是形成 C-C 键、 C-N 键的重要反应，它在合成 -氨基羰基化合物、 -氨基酸、 -氨基酸、 -氨基醇等一系列含氮化合物中有着广泛的应用。不对称 Mannich 反应的产物 -氨基羰基化合物，作为重要的手性砌块，可用于制备许多含氮的手性活性物质，如 -内酰胺类、 -氨基醇类化合物等，因此，进行不对称 Mannich 反应的研究有着重要的意义。本节一下的内容将对不对称 Mannich 反应的研究现状做一个概述 1.3.1 吡咯烷类催化剂 1.3.1.1 脯氨酸 如前所述
22、， 2000 年时， List7等人在发现 L-脯氨酸有着催化作用以后首次尝试了不对称Mannich 反应，并开辟了丙酮、醛和对甲氧基苯胺的三组分一锅法。 2006 年， Ibrahem18等人报道了 L-脯氨酸催化的 脂肪酮或环酮、含水甲醛和对甲氧基苯胺三组分的不对称 Mannich反应，但是 2-环己烯酮作供体时，发生的却是 aza-Diels-Alder 反应。除了 2-萘甲醛 (产率 35、96 ee)和对甲氧基苯甲醛 (产率 88、 6l ee)，其它芳香醛参与的不对称 Mannich 反应，都取得了很高的对映选择性 (86 99 ee)，且产率在 79 92，对芳环上连有吸电子取代
23、基的，产物的 ee 值 99。此外， -取代的脂肪醛参与的反应，反应收率与选择性均很差。 Barbas 小组 19和 Hayashi 等人 20分别同时 报道了两分子醛与胺的不对称 Mannich 反应，并将反应产物直接原位还原来制备手性 -氨基醇，得到了较高的产率以及优异的对映选择性和顺式非对映选择性 (图 1.3.1.1)，产物中伴有少量的 aldol反应产物或 self-Mannich反应产物。 HO+1 . c a t ( 3 5 m o l % )D M F , 4 2 . N a B H 4 , 0 7 5 % - 8 0 % y i e l d ;s y n : a n t i
24、= 3 : 1 - 2 0 : 17 4 % - 9 9 % e . e .c a t : NHC O O H+N H 2O C H 3H ROO HRH NO C H 3R = 4 - N O 2 C 6 H 4 , 4 - C l C 6 H 4 , 4 - B r C 6 H 44 - C N C 6 H 4 , 2 - B r C 6 H 4 , C 6 H 5 , M e图 1.3.1.1 脯氨酸催化两分子醛和对甲氧基苯胺的不对称 Mannich 反应 若脂肪醛与胺二组分反应，脂肪醛既作供体也作受体，则脯氨酸催化的反应是直接不对称 self-Mannich 反应 20利用此反应可制备
25、出具有高对映选择性的 self-Mannich 产物 (图1.3.1.2) 1 . c a t ( 3 0 m o l % )D M F , - 1 5 , 7 h2 . N a B H 4 , 0 8 5 % y i e l d ;s y n : a n t i = 8 0 : 2 08 2 % e . e .c a t : NHC O O H+N H 2O C H 3HO O HC H 3H NP M PC H 32C H 3图 1.3.1.2 脯氨酸催化脂肪醛和对甲氧基苯胺的不对称 self-Mannich 反应 2003 年， Cordov21等人以 N-PMP 保护的 -亚胺基乙醛酸
26、乙酯作为亲核受体，在脯氨酸催化下与酮进行不对称 Mannich 反应 (图 1.3.1.3)，以高对映选择性和非对映选择性得到了顺式 -氨基酸酯。这是一个合成非天然 -氨基酸的新颖、有效的方法。 c a t ( 3 0 m o l% )D M S O , r . t .6 2 % - 8 5 % y i e l d ;s y n : a n t i 1 0 : 19 8 % - 9 9 % e . e .c a t :NHC O O H+H 3 CO OC O 2 R 2R 1H NP M PR 1NH C O 2 R 2P M PR 1 = H , M e , C H 2 O H , O H
27、 ,O M e , C H 2 C H = C H 2R 2 = E t , i - p r o p y l 图 1.3.1.3 脯氨酸催化酮和 -亚胺基乙醛酸乙酯的不对称 Mannich 反应 除反应原料和催化剂外，其它反应条件在一定程度上也影响着 Mannich 反应产物的收率和对映选择性。 Barbas 小组 19以脯氨酸催化的异戊醛和 N-PMP 保护的 -亚胺基乙醛酸乙酯的不对称 Mannich 反应为模型，考察了有机溶剂对反应结果的影响 (表 1)。结果表明：大多数极性非质子溶剂都适用，其中以四氢呋喃 (THF)与二氧六环 (dioxane)效果最好。 表 1 有机溶剂对脯氨酸催化
28、的异戊醛与 -亚胺基乙醛酸乙酯的不对称 Mannich 反应的影响 entry sovlvent Yield（ %） ee（ %） 1 CHCl3 62 74 2 Et2O 70 80 3 EtOAc 75 88 4 DMSO 81 87 5 THF 79 88 6 THF* 75 92 7 dioxane 81 93 8 dioxane* 82 96 * 4 1.3.2 吡咯啉衍生物 2005 年， Cobb22报道了报道了一种脯氨酸衍生的有机催化剂 5-吡咯烷基 -2-四氮唑(1)，它在一般有机溶剂中具有较强的溶解性，且具有较高的催化活性。在 CH2Cl2 溶剂中，采用 5 mo1的 1
29、催化脂肪醛 (酮 )与 N-PMP 保护的 -亚胺基乙醛酸乙酯 的不对称 Mannich反应，取得了极高的对映 选择性（ 94 99 ee）和顺式非对映选择性（ 19： 1）。 NH NHNNNH O M e1 2 此外，他们还考察了溶剂对该反应的影响。例如， 1 催化的环己酮与 -亚胺基乙醛酸乙酯的加成反应，在二氯甲烷溶剂中进行时收率最高 (表 2， entry 4)23。相同条件下，以脯氨酸作催化剂时，却无产物生成。此外，在二氯甲烷溶剂中 1 催化的反应比脯氨酸在 DMSO溶剂中催化的反应反应速率要快。如果反应体系中含有少量的水，因亚胺的水解作用会导致反应收率降低，但并不影响产物的对映选择
30、性 (表 2， entry 2、 3)。 表 2 5-吡咯烷基 -2-四氮唑催化 的环己酮和 -亚胺基乙醛酸乙酯在不同溶剂中的不对称Mannich 反应 entry catalyst （ mol%） sovlvent time （ h） yield（ %） ee （ %） 1 5 CH2Cl2 2 65 99 2 5 wet MeCN 2 49 99 3 5 wet THF 2 37 99 4 1 CH2Cl2 16 70 99 2002 年， Cordova24等报道了 (S)-2-甲氧基甲基吡咯烷 (SMP， 2)催化的未修饰脂肪醛与 -亚胺基乙醛酸乙酯的不对称 Mannich 反应 ，得到了反式 -甲酰基氨基酸衍生物，产率中等 (44 78 )， ee 值在 74 92之间。 2006 年， Barbas25小组又合成了另一种能催化不对称 Mannich 反应的脯氨酸衍生物 5-甲基 -3-吡咯烷羧酸 (3)。它能有效地催化未修饰的醛与 -亚胺基乙醛酸乙酯的反应，反应具有优异的反式非对映选择性和对映选择性 (anti： syn=94： 698： 2， 94 99 ee)，但它不能催化酮参与的 Mannich 反应。 NHM eC O O HNHC O O H3 4
