1、大剂量螺内酯对心力衰竭患者心室重构的影响临床研究李海滨（河北医科大学第三医院 心内科，河北 石家庄 050051）关键词： 心力衰竭，充血性；螺内酯；心室重构中图分类号：R541.61文献标识码：B文章编号：1004-583X(2006)03-随机安体舒通评价研究（RALES）试验已经证实，在常规应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ） 、利尿剂、强心剂和 -肾上腺素能受体阻滞剂基础上，联合应用小剂量螺内酯（商品名：安体舒通） （平均 26mg/d）能够有效改善严重慢性心力衰竭的心功能，并降低病死率 1 。大剂量螺内酯（60mg/d）抢救严重心力衰竭，我们已取得了初步成功的经验，本研究通过大、
2、小剂量螺内酯分别干预，观察用药前后各项心功能指标改变，并测定血清脑钠素(BNP) 和型前胶原氨基末端肽（PNP ）浓度及各项生化指标变化，以期观察大剂量螺内酯对心室重构和心功能的影响，并对应用大剂量螺内酯的安全性提供依据。1 资料与方法1.1 病例选择 选择 2004 年 2 月至 2005 年 5 月心内科重度心力衰竭患者 69 例，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级级，左室射血分数（LVEF）55mm、血清钾0.05 ） 。1.2 研究方法 所有患者入选前均未曾使用任何醛固酮拮抗剂，常规治疗应用强心剂、利尿剂、ACEI 、和 -受体阻滞剂等，小剂量组在常规治疗基础上加用螺内酯（20mg/d
3、） ；大剂量组在常规治疗基础上加用螺内酯（60300mg/d） ；两组均可视液体潴留及血钾浓度情况加用呋噻米（商品名：速尿）及补钾治疗。凡入选患者如无严重不良反应，不应随意退出试验。血清钾5.0mmol/L 或血肌酐198.9mmol/L 时螺内酯减量，若仍高于此标准为剔除条件。治疗前及用药 3，6 个月后采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测 BNP、PNP；采用德国西门子公司生产的 SONOLINE 型超声诊断仪，探头频率 2.5MHz，于胸骨左缘长轴心室舒张末期二维取样，M 型二尖瓣腱索水平测定左室收缩末期内径（ LVESD） 、LVEDD、室间隔厚度（IVST） 、左室后壁厚度（LVPW
4、T） 。按 Devereux 公式 2 计算 LVMI(g/m2)=1.04（LVEDD+LVPWT+IVST） 3LVEDD 313.6BSA；通过描记心尖四腔心切面、二腔心切面心内膜在收缩末期及舒张末期轨迹,应用双平面面积长度法计算出左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)、 LVEF，上述测量均取 3 个不同的心动周期取其平均值。容积测值均用 BSA 校正，计算 LVEDVI、LVESVI 。试验第 3、6 个月时测丙氨酸氨基转移酶（ALT） 、血肌酐及血钾、血镁。1.3 统计学方法 计量资料用均数标准差（XS ）表示，组间比较采用 t 检验，计数资料采用 X2 检
5、验。检验水准 P0.05 为有统计学意义。2 结果2.1 两组实验室及超声指标比较 治疗 3 个月时，两组 LVEF 值均较治疗前有明显改善（P0.05） ，大剂量组 BNP、PNP 水平较治疗前降低，且有统计学差异（P 0.05） ；治疗 6个月时，两组 BNP、P NP、LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI 均较治疗前明显降低（P0.01） ，且大剂量组降低更为显著（ P0.05） ，见表 1。表 1 两组治疗前后 BNP、PIIINP 及超声指标变化（X S）LVEF LVMI (g/m2) LVEDVI(ml/m2)组别 例数 治疗前 3 个月 6 个月 治疗前 3 个月 6
6、 个月 治疗前 3 个月 6 个月小剂量组 35 0.320.05 0.340.04* 0.390.06* 162.212.6 158.816.2 137.814.5* 72.43.8 71.24.1 65.93.6* 大剂量组 31 0.310.06 0.360.05* 0.430.07* 160.218.6 154.316.1 112.814.5* 73.93.4 69.45.1 63.23.3*t 值 0.7042 2.0800 2.7964 0.5128 1.9985 3.2243 1.7441 2.1428 3.1035 P 值 0.751 0.043 0.004 0.795 0.0
7、45 0.002 0.066 0.034 0.003 LVESVI(ml/m2) BNP(pmol/L) PIIINP(g/L)组别 例数 治疗前 3 个月 6 个月 治疗前 3 个月 6 个月 治疗前 3 个月 6 个月小剂量组 35 44.63.2 43.13.5 40.32.8* 561.2199.3 542.1184.6 386.8201.2* 6.41.2 6.11.6 5.91.5* 大剂量组 31 45.42.8 43.24.8 36.74.2* 548.7210.3 484.3188.6* 266.8104.6* 6.61.7 6.21.1* 4.91.3*t 值 0.6504
8、 2.4800 3.241 0.2495 1.9988 2.7582 0.5698 2.004 2.7777P 值 0.671 0.031 0.002 0.865 0.042 0.007 0.693 0.008 0.006注：与治疗前相比，*P0.05，*P0.012.2 安全性 试验过程中，小剂量螺内酯组 1 例死于急性肺栓塞；大剂量螺内酯组无死亡病例，高血钾（5.5mmol/L）1 例，血肌酐176.8 mmol/L1 例；因其他原因两组各 1 例失访。治疗 3、6 个月时，两组 ALT 均无明显改变，但血钾、血镁、血肌酐等指标，两组均有所升高，与治疗前相比有统计学意义（P0.050.01
9、 ） ；6 个月时大剂量组较小剂量组升高明显，且有统计学意义（P0.05） ，见表 2。表 2 两组治疗前后生化指标变化（XS）血钾( mmol/L) 血镁 ( mmol/L) 组别 例数 治疗前 3 个月 6 个月 治疗前 3 个月 6 个月 小剂量组 35 3.840.70 4.520.84* 4.620.64* 0.660.08 0.810.11* 0.920.09*大剂量组 31 3.860.68 4.601.03* 4.960.98* 0.670.09 0.880.11* 1.040.08*t 值 0.321 0.208 2.1882 0.511 1.522 2.0441 P 值 0
10、.79 0.87 0.03 0.78 0.06 0.047注：与治疗前相比，*P0.05，*P0.013 讨论心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是各种心脏病晚期阶段。慢性充血性心力衰竭时交感肾上腺素能神经系统、RAS 系统等内分泌的激活均会导致心肌细胞肥大、心肌间质纤维化、心肌细胞凋亡，促进心室重构。醛固酮拮抗剂可以通过避免钠潴留、阻断醛固酮对胶原生成来抑制心肌纤维化，从而阻止心衰的进展。其用来治疗心力衰竭已被纳入成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南 3 ，小剂量螺内酯在严重收缩性心力衰竭患者中的疗效已经被 RALES 试验证实。本研究观察了两种不同剂量螺内酯对严重 CHF 患者心功能影响，及其逆转
11、心室重塑和抗心肌纤维化作用。结果发现，大剂量螺内酯能够有效改善CHF 患者的左室功能，且与小剂量螺内酯相比，逆转心室重塑及抗心肌纤维化作用尤为明显。BNP 是一种含 32 个氨基酸的多肽，主要由心室分泌 4，5 ，容量负荷引起的心室压力改变以及室壁张力增加是刺激 BNP 分泌的重要因素 6。已经证实，BNP 与左室功能不良的程度呈正相关 7 ，可以间接推测心肌重塑情况；P NP 是型前胶原在细胞外形成原胶原前被相关酶切下而进入血液循环的氨基酸尾肽。国外研究已经证实，血清 PNP 水平，可监测心肌纤维化程度 8 。LVMI、LVEDVI 、LVESVI 等是可以从超声心动图上直接测得的客观评价心
12、室重塑及药物干预后逆转心室重塑的指标。本研究发现，不同剂量螺内酯治疗 3个月时，两组 LVEF 均明显升高（P0.05） ，治疗 6 个月后，大剂量组较小剂量组改善更明显（P0.05） ；3 个月时 LVMI、LVEDVI、LVESVI 等均降低不明显，原因可能与用药时间短，还没有完全拮抗醛固酮受体，阻断 RAS 系统，以及逆转心室重塑是比较复杂的病理生理过程有关。大剂量组治疗 3 个月后血清 BNP 水平、血清 PIIINP 水平明显降低（P0.05 ） ，ALT (U/L) 肌酐 (mol/L)组别 例数 治疗前 3 个月 6 个月 治疗前 3 个月 6 个月 小剂量组 35 16.11.
13、1 16.01.7 15.81.4 75.92.3 88.43.8* 90.14.6*大剂量组 31 16.21.2 16.01.5 16.61.3 76.42.6 88.64.2* 101.24.1* t 值 0.241 0.118 0.460 0.508 0.121 2.3544P 值 0.71 0.85 0.69 0.78 0.90 0.03而小剂量组与治疗前基本持平；治疗 6 个月后，两组上述指标虽然均有所改善（P0.01） ，但组间有明显差异（P0.05 ） ；说明螺内酯与其改善心功能，抗心肌纤维化及逆转心室重塑作用呈剂量依赖性，但对于其确切机制尚不明了。在常规治疗基础上加用螺内酯，
14、特别是 ACEI 与螺内酯联合应用，最大的疑虑就是高血钾的危险。本研究试验过程中，小剂量螺内酯组 1 例死于急性肺栓塞；大剂量螺内酯组无死亡病例，高血钾（5.5mmol/L）1 例，血肌酐176.8 mmol/L 1 例；无统计学意义。治疗第 3、6 个月时，两组血钾、血镁、血肌酐等指标，两组治疗后较治疗前均显著升高（P0.01） ，用药后大剂量组较小剂量组略升高，且有统计学意义（P0.05 ） 。螺内酯另一些严重的不良反应是由于其抗雄激素和抗孕激素的作用所引起 9 ，如男性乳房增生和乳腺疼痛等，本研究中尚未发现。参考文献：1Zannad F,Alla F,Dousset B,et al. L
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