1、螺内酯在充血性心力衰竭中的临床应用李海滨，刘刚，刘坤申（河北医科大学第一医院 心脏中心，河北 石家庄 050031）关键词：心力衰竭，充血性；螺内酯中图分类号：R0541.61文献标标识码：A文章编码：最新研究证明，神经体液的激活是心血管疾病的一个重要危险因素。目前认为与心血管疾病相关的神经体液因素有：肾素血管紧张素醛固酮（RAS）系统、交感肾上腺素能神经系统以及内皮素、血管加压素等。其中 RAS 系统中醛固酮在心力衰竭的病理生理机制中扮演重要角色。1 醛固酮与慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭患者肾上腺素能神经系统过度激活，神经激素水平如去甲肾上腺素水平升高，并引起肾素和血管加压素水平持续
2、升高，且与疾病的严重程度密切相关。在 RAS 系统中，人们往往偏重前两者，而低估了醛固酮对心血管疾病的影响。醛固酮可以促进钠的潴留、钾镁的丢失、加剧交感系统的兴奋、副交感系统抑制。近年来研究表明，醛固酮可引起心肌及血管纤维化、内皮功能异常、直接血管损害、血栓损害、压力感受器功能障碍，阻止心肌对去甲肾上腺素的摄取，严重降低动脉的顺应性，并参与慢性充血性心力衰竭的整个病理生理过程。动物实验已经发现，阻断醛固酮受体的作用，可预防其对血管及心、脑、肾靶器官的损害 1 。随着心衰的加重，醛固酮的血液浓度成比例增高，显而易见，充分阻滞醛固酮的有害作用对逆转顽固性心衰有明显益处。2 螺内酯与慢性充血性心力衰
3、竭心力衰竭已成为 21 世纪流行病。业已证实，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和 -肾上腺素能受体阻滞剂可部分逆转心室重构，有效治疗心力衰竭 2 。ACEI 可降低 RAS 系统中激素的血浓度，但对血循环中醛固酮的抑制作用却是短暂的 3 。ACEI 不能完全抑制醛固酮的产生，因为除血管紧张素外，其他因素（如血钾），对醛固酮的产生也起重要作用，甚至超过血管紧张素。短期应用ACEI 可使醛固酮分泌减少，但持续应用则不能持续降低，称为醛固酮逃逸现象(ALDescape)。对抗心衰患者 RAS 系统过度激活的另一个手段是阻断醛固酮效应，现已证实醛固酮受体的存在。因此，只有醛固酮受体阻断剂才能完全抑制
4、该激素的作用。螺内酯(spironollactone)系醛固酮受体拮抗剂，目前 RALES 试验已经证实，重度心衰患者在 ACEI 基础上加用小剂量螺内酯（平均 26mg/d），可使全病因病死率减低 30%，心源性死亡率减低 31%，但对其改善预后的机制尚未证实 4 。1998 年 8 月在西班牙召开的欧洲心脏病会议上，多数学者认为，醛固酮受体阻断剂能够阻止心衰的进展，可能是通过避免钠潴留、抑制心肌纤维化，而预防心脏猝死是通过阻断醛固酮对胶原生成作用来阻止心肌纤维化，从而在减少心肌猝死中起作用。因为心肌纤维化可使病人产生心室肌传导时间差异，导致折返性室性心律失常 5 。2.1 螺内酯可改善充血
5、性心力衰竭患者左室重构 斯坦福大学心脏监护病房主任 Vagelos 报告，充血性心衰往往不是突然发生的，而是反映心脏大小、形状和功能状态变化的晚期阶段 6 。缺血性心力衰竭患者，心腔扩大、室壁变薄，起初是利用 Frank-Starling 机制代偿心肌功能，以后则发生乳头肌，二尖瓣叶、瓣环移位和空间变形，心室构型由椭圆型变为球形。心室重构与心肌内胶原组织大量增生有关。梗死后心肌由胶原组织和疤痕组织代替，过度增生的胶原组织则促进心肌纤维化，影响心室的收缩和舒张性能，心肌纤维化可能是心室重构、心衰恶化的重要机制 7 。因此，我们可以把心室由于心肌损伤或负荷增加所产生的心脏大小、形状和功能变化的过程
6、称为心脏重构。引起心脏重构的主要因素有高血压及其导致的左室肥厚，严重心肌缺血如大面积心梗、反复多次前壁心梗，冠心病，瓣膜病，心脏毒性作用及其临床上尚不能解释的心肌病等。目前已经证实，心肌胶原纤维测定在实验模型或临床应用中，对于监测心肌组织修复及心肌纤维化血清指标具有重要意义。日本的一项前瞻性随机研究证实，非缺血性充血性心力衰竭患者在接受 4 个月的螺内酯治疗后，左室容积和左室质量可得到明显改善 8 。作为预后和左室肥大的生化标志物，脑利钠肽(BNP)血浆水平也显著降低，说明内源性醛固酮在非缺血性充血性心力衰竭患者左室重构过程中有重要作用。该研究共纳入 37 例轻中度非缺血性心力衰竭患者，NYH
7、A 心功能分级级，左室射血分数(LVEF)45% 。随机分入螺内酯组和安慰剂组，螺内酯剂量为 25mg，每日 1 次，治疗 4 个月。治疗前后分别用型超声心动图测量左室容积和左室质量，同时监测神经体液因子如心房利钠肽(ANP)、BNP 和心肌纤维化标志物前胶原型氨基末端肽(PNP)的血浆水平。结果显示，治疗前后，安慰机组病人的所有参数均无显著改变。螺内酯治疗组病人治疗 4 个月后心功能分级显著改善（2.30.1 比1.90.1，p=0.002）；左室舒张末容积指数、左室收缩末容积指数、左室质量指数显著降低，LVEF 显著增加，PNP、ANP、BNP 血浆浓度显著下降。螺内酯组患者血浆 PNP
8、改变和左室质量指数改变及左室容积指数改变（r=0.45，p=0.045）呈显著正相关 8 。研究者认为，该研究首次证明非缺血性充血性心力衰竭患者接受螺内酯治疗 4 个月可改善左室容积指数和左室质量指数，同时降低血浆PNP 和 BNP 水平。 BNP 是心衰诊断的最佳指标。主要在心室表达，同时也存在于脑组织，左心功能不全时，由于心肌扩张而快速合成，释放入血，可作为心室重构复原的评估指标。据伦敦一项研究证实，BNP 诊断心衰的敏感性，特异性，阴性预测值，阳性预测值分别为97%，84%，97%和 70%（8） 。上述研究结果亦证明，螺内酯治疗后血浆 BNP 水平的降低是左室充盈压降低和左室重构改善的
9、结果。PNP 是型前胶原在细胞外形成原胶原前被相关酶切下而进入血液循环的氨基酸尾肽。业已证实，心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)转换的标志物PNP 血清水平，可监测心肌纤维化程度 7 。高水平的 PNP 预示左室扩张和预后不良 9 ，并与心衰患者的死亡率和住院率呈正相关 7 。ECM 在心衰过程中经历连续变化，采用 PNP 监测 ECM 转化，无论动物实验还是临床研究均可精确监测心衰过程中的心肌纤维化 7 。而心肌纤维化是舒张功能和泵功能的主要病理基础，故用螺内酯来防止心力衰竭后心室重构有合理性。上述研究显示，螺内酯治疗后血浆 PNP改变与左室容积及左室质量指
10、数改变呈正相关，提示 PNP 是螺内酯影响左室重构的有效标志物。2.2 螺内酯可降低心衰病死率 许多内科医生认为，应用 ACEI 抑制 RAS 系统能够抑制醛固酮的产生，并因 ACEI 与醛固酮拮抗剂合用有导致高血钾症的潜在危险性而被认为是相对禁忌的，从而醛固酮拮抗剂在心力衰竭患者中应用较少。然而越来越多的证据表明 ACEI 只能暂时抑制醛固酮的产生。随机安体舒通评价研究（RALES）中，将 1663 例严重充血性心力衰（射血分数 EF35%）患者分为两组，在使用地高辛、利尿剂和 ACEI 的基础上，其中治疗组加用螺内酯 25mg/d，原观察 3 年，但两年后发现治疗组的病人总病死率与对照组相
11、比下降 30%，治疗组因恶化住院率较对照组下降35%4 ，而提前结束观察。我国武汉亚洲心脏病医院报道，曾对 85例严重心衰患者(NYHA 分级-级，EF35%)在常规抗心衰治疗基础上加用螺内酯 20mg/d，共进行 12 个月。结果示，治疗组与对照组相比死亡率下降 38%（p0.05） 10 。因此，我们认为小剂量螺内酯（25mg/d）不是起利尿作用，而是拮抗神经内分泌系统，具有抗醛固酮所致的血管纤维化作用，不会引起显著高血钾，用来治疗严重心衰疗效肯定，副作用少，较为安全，能有效降低严重心衰病人的死亡率。3 大剂量螺内酯对充血性心力衰竭治疗展望RALES 试验及国内一些报道均已证实，慢性充血性
12、心力衰竭患者在常规治疗基础上加用小剂量螺内酯（25mg/d）可减少因心衰恶化的住院次数，改善患者的生活质量 11 。然而，小剂量螺内酯是否就能够完全抑制其有害作用？大剂量螺内酯能否更有效的对抗心肌纤维化及逆转心室重构？是固守小剂量不变，还是尝试更大剂量是我们面临的一项重要课题。大剂量螺内酯对心力衰竭心室重构的影响，以及防止中重度缺血性心力衰竭心室重构进展和逆转心力衰竭，无论在理论上还是临床实践中均未得到证实。因此，在今后的科研及临床中，我们有必要探讨不同剂量螺内酯对抑制心肌纤维化和心室重构是否有统计学差别，其保护作用是否呈依赖性。参考文献：1Mizuno Y，Yoshimura M，Yasue
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14、effect of spironolactone on the morbidity and mortality in patients with severe heart failureJ. N Eng J Med 1999;341(10):709.5魏万林，螺内酯治疗充血性心力衰竭新机制探讨J. 实用老年医学，2001；15（1）：4445. 6Berry C，Mcmurray JJ. Serious adverse events experienced by patients with chronic heart failure takin spironolactoneJ. Heart,
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16、g in patients with congetive heart failureJ. J Am Coll Cardiol 2001，Apr 37(5):122833. 9Poulsen SH，Host Ns，Jensen SE，et al. Relationship between serum amino-terminal propeptide of type III procollagen and changes of left ventricular fuction after acute myocardial infarctionJ. Circulation 2000;101(9):1527.10戴阳阳，宋丹，焉华等，低剂量螺内酯治疗严重心力衰竭患者的疗效观察J. 临床内科杂志. 2001；18（6）：4474411惠元诚，束志勤，安体舒通治疗慢性充血性心力衰竭的疗效观察J 苏州医学院学报 2000；20（8）：741742.
